JP5498672B2 - 造粒粒子の製造方法および錠剤の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、グルクロノラクトンを含有し、口腔内でのママコの発生が抑制された造粒粒子および錠剤を提供することにある。
すなわち、本発明の第一の態様は、グルクロノラクトンおよびデンプンを含有する造粒粒子の製造方法であって、グルクロノラクトン粒子に、アルファー化された状態にあるデンプンを含有する水性液を噴霧しながら造粒する流動層造粒により造粒する造粒粒子の製造方法である。
本発明の第二の態様は、前記第一の態様の製造方法で造粒粒子を得る工程を備える錠剤の製造方法である。
本発明の造粒粒子は、グルクロノラクトンを含有する。前記グルクロノラクトンは、白色〜微黄白色の結晶又は結晶性の水溶性粉末であり、従来、肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されている他、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。
グルクロノラクトンは、市販品であってもよいし、適宜合成したものであってもよい。
なお、前記グルクロノラクトンを合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
該グルクロノラクトン粒子の粒度分布における粒子径150μm以上の粒子の割合は、7質量%以下がより好ましく、5質量%以下がより好ましい。該割合が低いほど、上記効果が向上する。
該グルクロノラクトン粒子の粒度分布は、第十五改正日本薬局方、一般試験法、「56.粉体粒度測定法」の第2法 ふるい分け法に準じて測定される値である。
グルクロノラクトン粒子の粉砕は、公知の粉砕方法が利用でき、たとえばピンミル、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル等の衝撃式粉砕機;ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等の粉砕機を用いることにより実施できる。
これらの中でも、短時間で効率よく目標粒度の粉砕物が得られる点から、ピンミルが最も好ましいが、目標のものを得られるのであれば、これに限定されるものではない。
該平均粒子径は、前記ふるい分け法で粒度分布を測定した際に、各ふるいの上に残った分画を、粒子径の大きい方から累計したときに、50質量%に相当する粒子径(50%粒子径)である。50%粒子径が2分画の間にある場合には、該2分画の比例計算により50%粒子径を求める。
前記デンプンとしては、結合剤としての機能を有するものが選択され、そのようなものとしては、たとえば、ジャガイモ、コムギ、トウモロコシ、サツマイモ、コメ、キャッサバ、クズ、カタクリ、緑豆等を原料とするものが挙げられる。具体的には、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、これらの中でも、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプンが好ましい。
本発明において、デンプンは、水溶性である点、また、結合剤としての作用の点から、アルファー化された状態(アルファー化デンプン)のものを用いることが好ましい。アルファー化デンプンは、市販のものを用いてもよく、上述したようなデンプンに水を加え、加熱することにより調製してもよい。一般的に60〜70℃でデンプンはアルファー化するといわれているが、90℃付近まで加熱した方が効率よくアルファー化デンプンを調製できる。例えば、デンプン水溶液を噴霧液として流動層造粒すると、流動層造粒時の加熱によりデンプンがアルファー化される。
グルクロノラクトン以外の生理活性成分としては、たとえば、アミノエチルスルホン酸(タウリン)等が挙げられる。
デンプン誘導体としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム等が挙げられる。
これらの任意成分を造粒粒子に含有させる場合、該任意成分は、前記グルクロノラクトン粒子と同様の粒度分布や平均粒子径を有する粒子として配合されることが好ましい。
該粒度分布における粒子径500μm以上の粒子の割合は、20質量%以下がより好ましく、10質量%以下がさらに好ましい。
また、本発明の造粒粒子は、粒子径150μm以下の粒子の割合が20質量%以下である粒度分布を有することが好ましい。かかる粒度分布を有することにより、本発明の効果が向上する。また、打錠した場合の重量、硬度、崩壊のバラツキが少なくなる等の効果もある。該粒度分布における粒子径150μm以下の粒子の割合は、10質量%以下がより好ましく、5質量%以下がさらに好ましい。
造粒粒子の粒度分布は、前記グルクロノラクトン粒子の粒度分布と同様の方法で測定、調整することができる。
かかる造粒粒子の製造方法としては、グルクロノラクトン粒子に、デンプン水溶液(例えばデンプンを水に分散させ加熱・混合した溶液、アルファー化デンプンの場合は水に分散・溶解させた溶液)を噴霧して製造する方法が好適である。具体的には、水溶性であるグルクロノラクトンとデンプン水溶液との接触時間が短いことから、流動層造粒法が好ましく用いられる。また、流動層造粒で本発明の造粒粒子を製造すると、撹拌造粒等の他の造粒方法と比べて、グルクロノラクトン粒子表面にデンプンが配位(付着)するため、少ない量のデンプンでグルクロノラクトンをママコ状態になるのを防止する効果が得られ、かつ、口中でのざらつきがなく好ましい。
該水性液は、デンプンを水と混合し、分散させることにより調製できる。このとき、アルファー化デンプン以外のデンプンを用いる場合は、水と混合した後、加熱することが好ましい。このときの加熱温度は、特に限定されないが、80℃以上が好ましく、90℃以上がより好ましい。
デンプンを含有する水性液の添加量は、得られる造粒粒子中のデンプンの含有量が所望の値となるように適宜設定すればよい。
また、本発明の造粒粒子がグルクロノラクトンおよびデンプン以外の任意成分を含む場合、該任意成分は、粒子状のものを用い、グルクロノラクトン粒子と混合して造粒すればよい。他の生理活性成分粒子の粒度は、先にグルクロノラクトンで設定した範囲に収まるようにすることが好ましい。
本発明の造粒粒子は、そのまま粒状剤としてもよく、または他の粒状剤と混合した混合粒状剤としてもよい。
本発明の造粒粒子は、錠剤の製造用としても好適に用いられ、中でも、ママコが発生しにくいことによるメリットが大きいことから、口腔内崩壊錠またはチュアブル錠の製造用として好適である。
本発明の錠剤は、前記本発明の造粒粒子を含有する。
錠剤中、前記造粒粒子の含有量は、当該錠剤の用途、所望のグルクロノラクトン含有量等によって適宜調整すればよい。
たとえば、錠剤中の造粒粒子の割合は、当該錠剤の総質量に対し、10質量%以上の範囲内であることが好ましく、15質量%以上がより好ましく、20質量%以上がさらに好ましい。上限は100質量%としてよく、好ましくは95質量%、より好ましくは90質量%である。
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらはいずれか1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。上記の崩壊剤の中でも、特に、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびカルメロースからなる群から選択される1種以上が好ましく、クロスポビドンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムがより好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。
本発明の錠剤中の崩壊剤の含有量は、上記効果に優れることから、2〜40質量%が好ましく、5〜30質量%がより好ましく、8〜20質量%がさらに好ましい。
ここで、水難溶性または不溶性の無機粉体とは、15〜25℃の水に対する溶解度が、0.01g/100g以下の無機粉体を意味する。
該無機粉体の具体例としては、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられ、これらはいずれか1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。上記の無機粉体の中でも、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明の錠剤中の無機粉体の含有量は、上記効果に優れることから、2〜40質量%が好ましく、5〜30質量%がより好ましく、8〜20質量%がさらに好ましい。
その他の生理活性成分としては、たとえばエゾウコギ等の生薬またはその抽出物、ローヤルゼリー、タウリン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか1種単独で、または2種以上を組み合わせて使用できる。
これらの成分を本発明の錠剤に配合する場合、これらの成分のいずれか、または2種以上を含有する造粒粒子として配合することが好ましい。かかる造粒粒子は、市販のものを用いてもよく、公知の方法により造粒してもよい。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
甘味剤としては、たとえば、ショ糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、乳糖、白糖、エリスリトール、キシリトール、D−ソルビトール、マルチトール、マルトース、D−マンニトール、アスパルテーム 、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか1種単独で、または2種以上を組み合わせて使用できる。
打錠には、錠剤の成型に一般に用いられている打錠装置を用いることができる。打錠装置としては、例えば、単発錠剤機や、ロータリー式錠剤機などを用いることができる。
本発明の錠剤の錠剤硬度は、特に限定されず、当該錠剤の用途、流通性等を考慮して適宜設定すればよい。たとえば流通上、直径が大きい錠剤ほど高い錠剤硬度が必要とされ、具体的には、直径約9.5mmであれば5kgf以上であることが好ましく、直径約13mmであれば7kgf以上であることが好ましく、直径約15mmであれば8kgf以上であることが好ましい。
錠剤の硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を使用し、常法に従って測定することができる。
錠剤の硬度は、錠剤の組成(造粒粒子やその他の成分の配合量)や打錠圧力を調節することにより調節でき、たとえば打錠圧力が高いほど、また、本発明の造粒粒子の配合量が多いほど、錠剤硬度が高くなる。
また、口腔内崩壊性として、良好な口触りを有することも好ましい。口触りは、錠剤を口腔内(舌上)に入れて崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきの有無などから評価され、非常に滑らかに崩壊することが最も好ましい。
錠剤の口腔内崩壊性は、たとえば、上述した崩壊剤や、水難溶性または不溶性無機粉体の配合量を調整する方法により調整できる。
投与量は、目的、対象等によっても異なるが、通常、グルクロノラクトンとして、1日あたり200〜2000mgの範囲内である。
以下の例においては、特に断りのない限り、「部」および「%」は、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量%を示す。
・グルクロノラクトン:住友化学(株)製。
・アミノエチルスルホン酸:岩城製薬(株)製。
・トウモロコシデンプン:松谷化学工業(株)製。
・アルファー化デンプン:松谷化学工業(株)製、トウモロコシデンプン由来。
・ヒドロキシプロピルセルロース(表3):日本曹達(株)製、「HPC−L」。
・クロスポビドン:アイエスピージャパン(株)製、「ポリプラスドンXL」。
・クロスカルメロースナトリウム:ニチリン化学工業(株)製、「キッコレートND−2HS」。
・炭酸マグネシウム:協和化学工業(株)製。
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム:富士化学(株)製、「ノイシリンUS2」。
・ベンフォチアミン:金剛化学(株)製。
・チアミン硝化物:DSMニュートリションジャパン(株)製。
・リボフラビン:DSMニュートリションジャパン(株)製。
・ピリドキシン塩酸塩:DSMニュートリションジャパン(株)製。
・ヒドロキシプロピルセルロース(表2):日本曹達(株)製、「HPC−SSL」。
・アスパルテーム:味の素(株)製。
・アセスルファムカリウム:ニュートリノヴァ社製。
・結晶セルロース:旭化成ケミカルズ(株)製、「セオラスPH−302」。
・ステアリン酸マグネシウム:太平化学産業(株)製、「植物性」。
また、平均粒子径は、前記ふるい分け法で粒度を測定した際に、各ふるいの上に残った分画を、粒子径の大きい方から累計した時の50%に相当する粒子径(50%粒子径)として求めた。50%粒子径が2分画の間にある場合には、該2分画の比例計算により50%粒子径を求めた。
表1、表2に示す組成のグルクロノラクトン造粒粒子を以下の手順で製造した。
[工程1]
市販のグルクロノラクトン(平均粒子径約400μm)、およびアミノエチルスルホン酸を、それぞれ、粉砕機(ピンミル(コロプレックス 160Z型、ALPINE社製))により、下記の粉砕条件で粉砕した。
(粉砕条件)
・ピンディスクの大きさ:160mm。
・粉砕時間(供給スピード):30〜80kg/hr。
・回転数:9000〜14000rpm。
得られた粉砕物(グルクロノラクトン粒子)の粒度分布および平均粒子径を上記手順で測定した。粒度分布の測定結果から、各グルクロノラクトン粒子の粒度分布における粒子径150μm以上の割合を求めた。それらの結果を表1、表2に示す。
次に、実施例1〜10、13〜16については、アルファー化デンプンと精製水とを混合し、撹拌し、分散させて濃度5質量%の水性液を調製した。
また、実施例11〜12については、トウモロコシデンプンと精製水とを混合し、撹拌しながら90℃以上で60分間加熱し、分散させて濃度5質量%の水性液を調製した。
工程1で得たグルクロノラクトン粒子(造粒用粒子)に対し、流動層造粒装置(製品名:スパイラルフローSFC−5型、フロイント産業(株)製)を用いて、工程2で得た水性液を噴霧しながら、下記造粒条件で流動層造粒を行うことによりグルクロノラクトン造粒粒子を製造した。
(造粒条件)
・風量:3〜3.5m3/分。
・液速度:40〜50g/分。
・給気温度:80℃。
・排気温度:45〜55℃。
また、各グルクロノラクトン造粒粒子の口触りについて以下の手順で評価した。その結果を表1、表2に示す。
[口触り]
各グルクロノラクトン造粒粒子をそれぞれ口腔内で崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきがないものを○、あるものを×として評価した。
実施例1の工程1と同様にしてグルクロノラクトンの粉砕品を調製した。該粉砕品(以下、(A’−1)という。)について、実施例1と同様の評価を行った。その結果を表1に示す。
市販のグルクロノラクトンを粉砕せずそのまま使用し、該グルクロノラクトン(以下、(A’−2)という。)について、実施例1と同様の評価を行った。その結果を表1に示す。
実施例1の工程1と同様にしてグルクロノラクトンの粉砕品を調製し、粉末のままのアルファー化デンプンを混合した。該粉砕品(アルファー化デンプン混合物)(以下、(A’−3)という。)について、実施例1と同様の評価を行った。その結果を表1に示す。
実施例4の工程2において、ヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを混合し、撹拌し、溶解させて濃度5質量%の水性液を調製し、この水性液を工程3に用いた以外は実施例4と同様にして、表2に示す組成のグルクロノラクトン造粒粒子を製造した。
得られたグルクロノラクトン造粒粒子(以下、(A’−1)という。)について、実施例1と同様の評価を行った。その結果を表2に示す。
ヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを混合し、撹拌し、溶解させて濃度10質量%の水性液を調製した。
別途、表3に示す各成分を混合し、該混合物に対し、流動層造粒装置(製品名:スパイラルフローSFC−5型、フロイント産業(株)製)を用いて、上記水性液を噴霧しながら、下記造粒条件で流動層造粒を行うことによりビタミン造粒粒子を製造した。
(造粒条件)
・風量:3〜3.5m3/分。
・液速度:50〜60g/分。
・給気温度:80℃。
・排気温度:40〜50℃。
製造例1〜5で得られた各ビタミン造粒粒子(以下、それぞれ(B−1)〜(B−5)という。)の粒度分布を、上記手順で測定した。粒度分布の測定結果から、各造粒品の粒度分布における粒子径500μm以上の割合、150μm以下の割合を求めた。それらの結果を表3に示す。
表4、表5に示す各成分のうち、ステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合機(製品名:V型混合機、(株)特寿工作所製)に投入(仕込み量:約2.5〜3.3kg)し、インテンシファイヤーを使用して15分間混合した。
上記混合の終了後、さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、インテンシファイヤーを停止してさらに5分間混合した。
得られた混合物を、打錠機(製品名:LIBRA、ピッチ径410mm、36本立て、(株)菊水製作所製、打錠圧750〜1800kgf)を用いて打錠することにより錠剤を得た。該錠剤の1錠あたりの質量、錠剤直径を表4、表5に示す。
[錠剤硬度]
モンサント型の錠剤強度試験機(錠剤破壊硬度測定器(富山産業社製))を用いて、常法に従って測定し、10個の平均値を求めた。
下記基準で硬度受入れ性および製造性を評価した。
硬度受け入れ性、製造性
○:使用、製造時に割れがないこと。
×:使用、製造時に割れが発生。
錠剤を口腔内(舌上)に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を崩壊時間として測定した。その結果から、下記基準で評価した。
○:崩壊時間が60秒以内。
×:崩壊時間が60秒超。
錠剤を口腔内(舌上)に入れて崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきの有無などから、以下の4段階で評価した。
◎:非常によい(非常に滑らかに崩壊)。
○:よい(滑らかに崩壊)。
△:やや悪い(やや口溶けが遅い)。
×:悪い(ママコになって崩壊が悪い)。
Claims (2)
- グルクロノラクトンおよびデンプンを含有する造粒粒子の製造方法であって、グルクロノラクトン粒子に、アルファー化された状態にあるデンプンを含有する水性液を噴霧しながら造粒する流動層造粒により造粒する造粒粒子の製造方法。
- 請求項1の製造方法で造粒粒子を得る工程を備える錠剤の製造方法。
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