JP5475929B2 - フマル酸ルパタジンの液剤 - Google Patents

Description

本願は、シクロデキストリンを含まないフマル酸ルパタジンの水溶性液剤に関する。

ルパタジン（Ｉ）は、認可された抗ヒスタミン剤であり、ＩＵＰＡＣ名が８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［（５−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンであり、遊離塩基についてＣＡＳ番号１５８８７６−８２−５を有し、以下の化学式を有する：

ルパタジンは、現在、フマル酸ルパタジン（フマル酸塩についてＣＡＳ１８２３４９−１２−８）として１０ｍｇ（ルパタジン）の錠剤で、成人とティーンエイジャーのアレルギー性鼻炎およびじん麻疹の治療用に市販されている。

ルパタジン遊離塩基は、ＥＰ0577957で初めて開示された。

スペイン国特許出願ＥＳ2087818は、ルパタジンのモノフマル酸塩（すなわち、フマル酸ルパタジン）およびフマル酸ルパタジンの水溶性液体医薬組成物を開示する。特に、当該文献は、４ｇ／Ｌのフマル酸ルパタジン、スクロース、香味剤、甘味剤および水を含むシロップ剤；ならびに２０ｇ／Ｌのフマル酸ルパタジン、ベンジルアルコール、プロピレングリコールおよび水を含む注射用溶液を開示する。

ＥＰ0577957は、いくつかの、ルパタジン遊離塩基の液体医薬組成物を開示し；ＥＰ0577957の化合物４は、ルパタジン遊離塩基である。当該文献で開示された薬剤処方は、ＥＳ2087818で開示された薬剤処方と、フマル酸ルパタジンに代えてルパタジン遊離塩基が使用されたこと以外は、同一である。

前記水溶性液体医薬組成物が、ＥＰ0577957およびＥＳ2087818に開示されているが、本発明者らは、フマル酸ルパタジンの水への溶解度が２．９ｇ／Ｌ（参考例１を参照）であり、したがって、これらの先行技術の薬剤処方が、ルパタジン遊離塩基またはフマル酸ルパタジンの過飽和のために安定性の問題を有することがあり、そして薬剤としての使用に適していないことを見出した。

ＣＮ101669901およびＣＮ101669926は、ルパタジンを溶解するためにシクロデキストリンを用いたルパタジン遊離塩基の液剤を開示する。

ＣＮ101669901は、ルパタジン、溶媒およびシクロデキストリンを含む、眼内送達用のルパタジン遊離塩基の液剤、を対象としている。

ＣＮ101669926は、ルパタジン、溶媒およびシクロデキストリンを含む、鼻腔内送達用のルパタジン遊離塩基の液剤、を対象としている。当該文献には、ルパタジンが水への低い溶解性を有し（ｐＨ３．０〜７．０で１．３９ｍｇ／ｍＬ〜０．８２ｍｇ／ｍＬ、ＣＮ101669926の表９）、液剤を得るためにその低い溶解性の問題が、シクロデキストリンを使用することにより解決される（ＣＮ101669926の表１０〜１２）ことが、記載されている。

以上より、シクロデキストリンを含まないフマル酸ルパタジンの水溶性液剤を提供することが望ましい。

本発明は、シクロデキストリンを含まないフマル酸ルパタジンの水溶性液体医薬組成物に関し、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、４と６．５の間のｐＨを有する。

本発明の他の実施形態は、請求項１に係る組成物を調製するための方法であって、当該方法は、
（ａ）１種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第１溶液を生成する工程、および
（ｂ）前記第１溶液に、水および１種以上のｐＨ調整剤を加える工程、を含む。

本発明の他の実施形態は、請求項１に係る組成物を調製するための方法であって、前記ｐＨ調整剤がバッファーである場合に、当該方法は、
（ａ）前記１種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第１溶液を生成する工程、
（ｂ）水に、前記１種以上のｐＨ調整剤を溶解させ、第２溶液を生成する工程、および
（ｃ）工程（ａ）および工程（ｂ）で得られた前記第１溶液および第２溶液を混合する工程、を含む。

本発明の他の実施形態は、請求項１に係る組成物を調製するための方法であって、前記ｐＨ調整剤が塩基または酸である場合に、当該方法は、
（ａ）前記１種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させる工程、
（ｂ）前記溶液に、水を加える工程、および
（ｃ）前記酸または塩基を加える工程、を含む。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない水溶性液体組成物であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、アレルギー性疾患の治療に使用するために、４と６．５の間のｐＨを有する。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない水溶性液体組成物の使用であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、アレルギー性疾患の治療のために、４と６．５の間のｐＨを有する。

他の実施形態は、アレルギー性疾患を治療する方法であって、当該方法は、当該治療を必要とする対象、好ましくはヒトに、シクロデキストリンを含まない水溶性液体組成物を投与する工程を含み、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、４と６．５の間のｐＨを有する。

定義
本明細書では、共溶媒は、薬学的に許容され得る有機溶媒であり、水に可溶性（水２部に当該溶媒の少なくとも１部が溶解する）であり、水への溶質（本文脈ではフマル酸ルパタジン）の溶解性を向上させる（すなわち、増大させる）。共溶媒は、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、など）、多価アルコールまたはポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、など）、エーテル（例えば、マクロゴール３００またはマクロゴール４００等のマクロゴール、など）、置換アミド（例えば、ジメチルアセトアミド、ピロリドン、など）等を含む。

本明細書では、「共溶媒」は、「１種以上の共溶媒」と同意義である。

本明細書では、「ｐＨ調整剤」は、「１種以上のｐＨ調整剤」と同意義である。

本明細書では、「バッファー」は、「１種以上のバッファー」と同意義である。

本明細書では、甘味料の用語は、水溶液または水溶性分散体に甘味を与え得る、何らかの天然または人工的な物質を指す。

本明細書では、砂糖は、式（ＣＨ_２Ｏ）_ｎの炭水化物であり、式中、ｎは、５〜１２（すなわち、単糖または二糖）である。砂糖（スクロース、フルクトース、グルコース、など）は、水溶液または水溶性分散体に甘味を与え得る。

本明細書では、ｐＨ調整剤は、溶液のｐＨを変化させる（減少させるまたは増大させる）ことができる、または溶液のｐＨを所定のｐＨに安定させることができる化学物質であり、例えば、酸、塩基またはバッファーである。したがって、ｐＨ調整剤は、フマル酸ルパタジンの溶液のｐＨを変化または安定させることができる。

薬学的に許容され得る有機溶媒は、規制当局により医薬品に使用することが認可された有機溶媒である。薬学的に許容され得る溶媒は、当業者に周知であり；例えば、「Handbook of pharmaceutical excipients」、APhA出版 第5版、2005、Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sian C. Owen著、ISBN 10：1582120587を参照。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、医学的判断に関し、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、などがない、ヒトまたは他の哺乳類の組織に接触しての使用に適したものの塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。

酸は、水素イオンを放出し、溶液のｐＨを減少させる物質である。強酸は、水に溶解したとき、水素イオンと対応するアニオンに完全にイオン化される酸である。弱酸は、水に溶解したとき、水素イオンと対応するアニオンに部分的にのみイオン化される物質である。強酸は、例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、ｐ−トルエンスルホン酸、などを含む。弱酸は、例えば、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_３ＰＯ_４、クエン酸、シュウ酸、などを含む。

塩基は、水素イオンを受容し、溶液のｐＨを増大させることができる物質である。強塩基は、水に溶解したとき、溶解した塩基の量と同量（モルで）の水素イオンを受容する塩基である。弱塩基は、水に溶解したとき、溶解した塩基のほんの一部のみ（モルで）を受容する塩基である。強塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、などである。弱塩基は、例えば、ＮＨ_３、ピリジン、メチルアミン、トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ_３、などである。

ｐＫａは、酸の強度の測定値である。ｐＫａが低いほど、酸性が強い。ｐＫａが高いほど、その酸は弱い。ｐＫｂは、関連した測定値であり、塩基の強度の測定値であり；ｐＫｂが低いほど、その塩基は強く、ｐＫｂが高いほど、その塩基は弱い。

酸の共役塩基は、酸が水素イオンを放出したときの当該酸のアニオンであり、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４の共役塩基は、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻である。塩基の共役酸は、水素イオンが受容されたときに形成されるカチオンであり、例えば、ＮＨ_３の共役酸は、ＮＨ_４ ^＋である。

本発明では、バッファーとの用語は、（ａ）弱酸およびその共役塩基の混合物、（ｂ）弱塩基およびその共役酸の混合物、（ｃ）弱塩基および異なる塩基の共役酸の混合物または（ｄ）弱酸および異なる酸の共役塩基の混合物、のいずれかを指すために用いられる。バッファー溶液との用語は、バッファーの水の溶液を指すことを意図されている。少量の酸または塩基が、バッファー溶液に加えられた場合、そのｐＨは、ほぼ一定に保たれる。同じモル量の酸およびその共役塩基のバッファー溶液は、当該酸のｐＫａと同じｐＨをもたらす。本明細書では、バッファーは、Ｘ／Ｙとして示され、これは、当該バッファーが成分Ｘおよび成分Ｙの混合物であることを意味し、例えば、バッファーＮａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸は、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびクエン酸の混合物であることを意味する。

本明細書では、界面活性剤は、液体の表面張力、２つの液体間の界面張力または液体と固体の間の界面張力を低下させる両親媒性化合物である。

酸性溶液は、酸のｐＨ、すなわち、７よりも低いｐＨを有する溶液である。塩基性溶液は、塩基のｐＨ、すなわち、７よりも高いｐＨを有する溶液である。

本発明の文脈では、ルパタジンに言及する場合は、遊離塩基として考慮していることを意図しており、フマル酸ルパタジンに言及する場合は、前記塩を意味する。本発明では、フマル酸ルパタジン溶液の濃度は、対応するルパタジン遊離塩基の量（ｇ（ルパタジン）／Ｌとして示される）を基準に表される。したがって、ｇ（ルパタジン）／Ｌとして表されたフマル酸ルパタジンの濃度を、ｇ（フマル酸ルパタジン）／Ｌとして表される濃度に変換するためには、その値に、１．２８という因数を乗じる必要がある。

本明細書では、医薬組成物、組成物および配合組成との用語は、相互変換可能に使用される。

特に指定のない限り、本明細書に記載の全ての実験データおよび手順は、室温および大気圧で得られ、または実行される。

特に指定のない限り、％として示される全ての濃度は、ｗ／ｖ％に対応する。したがって、１％の溶質を含有する溶液は、１ｇ（溶質）／１００ｍＬを含有する溶液を意味する。

本明細書では、範囲が用いられる場合、その終値と同様にその間の全て値を含むことを意図する。したがって、例えば、「ｐＨが、４．５〜５．５の間である」と記載されたときは、当該ｐＨは、終値の４．５と５．５を含む４．５と５．５の間の任意の値をとり得る。

本発明者らは、酸性溶液中のフマル酸ルパタジンがルパタジンとフマル酸との付加物（化合物ＩＩ）を形成することを見出した。

このことを考慮すると、化合物ＩＩが保存中に過剰なレベルで不純物として発達するため、フマル酸ルパタジンの水溶性酸性医薬組成物は、フマル酸ルパタジンの投与用の薬剤を処方する場合に適していない。一方、フマル酸ルパタジンの溶解性は、ｐＨに依存し、当該溶解性は、酸性のｐＨでは高く、ｐＨが上昇すると減少する（参考例１を参照）；したがって、フマル酸ルパタジンが十分に溶解しないため、塩基性のｐＨでフマル酸ルパタジンを高レベルで含む水溶性医薬組成物も、不可能である。

当技術分野で開示されたルパタジンおよびフマル酸ルパタジンの液体医薬組成物について、これらの問題は、当業者に明らかではなかった。

本発明者らは、上記問題が以下の、シクロデキストリンを含まないフマル酸ルパタジンの水溶性液体医薬組成物を処方することにより解決され得ることを見出した。当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、４と６．５の間のｐＨを有する。

一の実施形態では、本発明の水溶性液体医薬組成物は、溶液である。

一の実施形態では、共溶媒の総量は、前記配合組成の５〜５０％である。他の実施形態では、共溶媒の総量は、前記配合組成の５〜２５％である。

一の実施形態では、前記組成物は、一価アルコール、多価アルコールまたはポリオール、エーテルおよび置換アミドからなる群より選択される１種以上の共溶媒を含む。

他の実施形態では、前記１種以上の共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール３００、マクロゴール４００、ジメチルアセトアミドおよびピロリドンからなる群より選択される。

一の実施形態では、前記１種以上の共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール３００およびマクロゴール４００からなる群より選択される。他の実施形態では、前記１種以上の共溶媒は、プロピレングリコール、マクロゴール３００およびマクロゴール４００からなる群より選択される。

他の実施形態では、前記組成物は、唯一の共溶媒を含む。他の実施形態では、前記組成物は、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール３００およびマクロゴール４００からなる群より選択される唯一の共溶媒を含む。他の実施形態では、前記組成物は、プロピレングリコールおよびマクロゴール４００からなる群より選択される唯一の共溶媒を含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一の共溶媒であるプロピレングリコールを含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一の共溶媒であるマクロゴールを含み、当該マクロゴールは、好ましくはマクロゴール３００またはマクロゴール４００である。他の実施形態では、前記組成物は、唯一の共溶媒であるマクロゴール３００を含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一の共溶媒であるマクロゴール４００を含む。

また、前記共溶媒が界面活性剤でない場合、特に、当該共溶媒がポリソルベートでない場合に、本発明の組成物が特に安定（保存時の化合物ＩＩの形成の観点から）であることが、見出された。

一の実施形態では、前記共溶媒は、界面活性剤を含まない。

他の実施形態では、前記共溶媒は、界面活性剤を含まず、かつ、共溶媒の総量は、前記配合組成の５〜５０％である。他の実施形態では、前記共溶媒は、界面活性剤を含まず、かつ、共溶媒の総量は、前記配合組成の５〜２５％である。

本発明の医薬組成物中のｐＨ調整剤は、バッファー、酸、塩基、またはそれらの混合物であってもよい。

一の実施形態では、前記１種以上のｐＨ調整剤が、バッファーおよび塩基からなる群より選択される。

他の実施形態では、前記１種以上のｐＨ調整剤が、バッファーからなる群より選択される。前記バッファーは、前記組成物のｐＨを４〜６．５の範囲に調整するために用いられ、この効果のために、当該バッファーは、４〜６．５の範囲のｐＫａを有することが好ましい。他の実施形態では、前記バッファーは、４〜６の範囲のｐＫａを示す。他の実施形態では、前記バッファーは、５〜６．５の範囲のｐＫａを示す。さらなる実施形態では、前記バッファーは、５〜６の範囲のｐＫａを示す。さらなる実施形態では、前記バッファーは、４．５〜５．５の範囲のｐＫａを示す。他の実施形態では、前記バッファーは、４．５〜６の範囲のｐＫａを示す。好ましいバッファーの例は、リン酸エステルバッファー（Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４、など）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸、クエン酸エステルバッファー、酢酸エステルバッファー（酢酸／酢酸ナトリウム、酢酸／酢酸アンモニウム、など）、および酢酸アンモニウム／エデト酸ナトリウム、である。これらのバッファーおよびさらなるバッファーを、ヨーロッパ薬局方（４．１．３）のバッファー溶液部に見出すことができ、これは本願に援用される。一の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーを含む。一の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーである、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４またはＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４を含む。一の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーである、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸またはＮａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４を含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーであるＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４を含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーであるＮａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸を含む。他の実施形態では、前記組成物は、唯一のバッファーであるＮａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４を含む。

リン酸エステルバッファーは、ＨＰＯ_４ ^２−およびＨ_２ＰＯ_４ ⁻の薬学的に許容され得る塩が形成されているバッファーである。例えば、Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４、などを含む。当該バッファーは、リン酸塩または任意のリン酸エステル種（リン酸を含む）の特定の組み合わせを用い、酸または塩基によりそのｐＨを調整することにより、得られ得る。

クエン酸エステルバッファーは、クエン酸および／またはクエン酸の薬学的に許容され得る塩を用いて形成されるバッファーである。当該バッファーは、特定のクエン酸エステル種を加え、またはクエン酸もしくはクエン酸塩を加え、酸もしくは塩基によりそのｐＨを調整することにより、得られ得る。

酢酸エステルバッファーは、酢酸、および／または、酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム等の酢酸の薬学的に許容され得る塩、を用いて形成されるバッファーである。当該バッファーは、特定の酢酸エステル種を加え、または酢酸もしくは酢酸塩を加え、酸もしくは塩基によりそのｐＨを調整することにより、得られ得る。

一の実施形態では、前記１種以上のｐＨ調整剤は、塩基からなる群より選択される。好ましい塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、などである。一の実施形態では、前記組成物は、唯一の塩基を含む。一の実施形態では、前記組成物は、唯一の塩基であるＮａＯＨを含む。

他の実施形態では、前記１種以上のｐＨ調整剤は、リン酸エステルバッファー、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸、クエン酸エステルバッファー、酢酸エステルバッファー、酢酸アンモニウム／エデト酸ナトリウムおよびＮａＯＨからなる群より選択される。

他の実施形態では、前記ｐＨ調整剤は、酸である。好ましい酸は、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４、などである。

一の実施形態では、前記ｐＨ調整剤の総量は、１％〜１０％である。一の実施形態では、前記ｐＨ調整剤の総量は、１％〜５％である。さらなる実施形態では、前記ｐＨ調整剤の総量は、１％〜３％である。

一の実施形態では、前記配合組成のｐＨは、４と６の間である。他の実施形態では、前記配合組成のｐＨは、４．５と６の間である。他の実施形態では、前記配合組成のｐＨは、５と６．５の間である。他の実施形態では、前記配合組成のｐＨは、５と６の間である。他の実施形態では、前記配合組成のｐＨは、４．５と５．５の間である。

本発明の医薬組成物は、経口投与に用いることができる。

本発明の医薬組成物は、経鼻投与に用いることができる。

本発明の医薬組成物が経鼻投与を意図している場合、鼻粘膜と等張またはわずかに高張であることが必要とされる。

本発明の医薬組成物は、さらに、１種以上の通常の薬学的に許容され得る添加剤を含むことができる。当該添加剤は、当技術分野では周知であり、甘味料、保存料、着色料、香味剤、増粘剤、などである。

好ましい添加剤およびその役割は、「Handbook of pharmaceutical excipients」、APhA出版 第5版、2005、Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sian C. Owen著、ISBN 10：1582120587に見出すことができる。本発明の組成物に用いるのに特に好ましい添加剤を、以下に詳述する。

フマル酸ルパタジンは、苦味を有し、本発明に係る液体医薬組成物が口腔に使用することを意図されているのならば、前記配合組成が、この苦味をマスクするための甘味料をさらに含むことが望ましい。

好ましい甘味料は、好適には、砂糖（スクロース、フルクトース、グルコース、など）、人口甘味料（サッカリンもしくはその薬学的に許容され得る塩（サッカリンナトリウム、など）、チクロもしくはその薬学的に許容され得る塩（チクロナトリウム、など）、アスパルテーム、アセサルフェームもしくはその薬学的に許容され得る塩（アセサルフェームカリウム、など）、スクラロース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、など）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。

一の実施形態では、前記甘味料は、砂糖、人工甘味料またはこれらの混合物である。一の実施形態では、前記甘味料は、スクロース、サッカリンもしくはその薬学的に許容され得る塩（サッカリンナトリウム、など）、またはこれらの混合物である。

また、本発明の組成物が、甘味料を含み、当該甘味料が砂糖または人工甘味料である場合に、特に、当該甘味料がスクロース、サッカリンもしくはその薬学的に許容され得る塩（サッカリンナトリウム、など）またはこれらの混合物である場合に、本発明の組成物が、特に安定（保存時の化合物ＩＩの形成の観点から）であることが見出された。一の実施形態では、前記組成物は、砂糖、人工甘味料およびこれらの混合物、から選択される甘味料を含む。他の実施形態では、前記組成物は、スクロース、サッカリンまたはその薬学的に許容され得る塩およびこれらの混合物、から選択される甘味料を含む。

他の実施形態では、本発明の組成物は、甘味料を含まない。

他の実施形態では、本発明は、以下の添加剤の１種以上をさらに含む組成物に関する：
１種以上の着色料。
１種以上の香味剤。
１種以上の保存料。

好ましい保存料は、メチルパラヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、プロピルパラヒドロキシベンゾエート、２，４−ジクロロベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、などである。

好ましい着色料は、赤色染料Ｅ−１２３、カラメル色Ｅ−１５０、キノリンイエローＥ−１０４、などである。

好ましい香味剤は、イチゴ味、サクランボ味、バナナ味、ミント味、オレンジ、レモン、バニリン、ペパーミント、グレープ、などである。

好ましい増粘剤は、キサンタンゴム、カルメロースナトリウム、ヒプロメロース、などである。

一の実施形態では、本発明のフマル酸ルパタジンの医薬組成物は、フマル酸ルパタジンを、０．５〜１．５ｇ（ルパタジン）／Ｌの濃度で含む。他の実施形態では、フマル酸ルパタジンの医薬組成物は、フマル酸ルパタジンを、１ｇ（ルパタジン）／Ｌの濃度で含む。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない安定な水溶性液体医薬組成物であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、４と６．５の間のｐＨを有し、前記共溶媒の総量が、前記配合組成の５〜５０％である。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない安定な水溶性液体医薬組成物であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、５と６の間のｐＨを有する。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない安定な水溶性液体医薬組成物であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、５と６の間のｐＨを有し、前記共溶媒の総量が、前記配合組成の５〜５０％である。

本発明の他の実施形態は、シクロデキストリンを含まない安定な水溶性液体医薬組成物であって、当該組成物は、
フマル酸ルパタジン、
１種以上の共溶媒および
１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
前記組成物は、５と６の間のｐＨを有し、前記１種以上の共溶媒が、プロピレングリコール、マクロゴール３００およびマクロゴール４００からなる群より選択される。

本発明の他の実施形態は、本発明の、シクロデキストリンを含まない水溶性液剤の、アレルギー性疾患の治療のための使用である。一の実施形態では、当該アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎またはじん麻疹である。他の実施形態では、本発明の組成物は、小児集団のアレルギー性疾患の治療のために用いられる。他の実施形態では、小児集団において治療されるアレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎またはじん麻疹である。

他の実施形態は、アレルギー性疾患を治療する方法であって、当該方法は、当該治療を必要とする対象に、本発明の上述した、シクロデキストリンを含まない水溶性液剤を投与する工程を含む。他の実施形態では、当該アレルギー性疾患は、じん麻疹である。他の実施形態では、当該アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎である。

本発明の他の実施形態は、フマル酸ルパタジン組成物の純度マーカーとしての化合物ＩＩの使用である。

フマル酸ルパタジン組成物中の化合物ＩＩの量は、後述する「方法２」等のＨＰＬＣ法を用いて決定され得る。

本発明の他の実施形態は、フマル酸ルパタジンを含む組成物の純度の評価方法であって、ここで、当該組成物中の化合物ＩＩの濃度は、後述する「方法２」等のＨＰＬＣ法において化合物ＩＩを標準物質として用いて決定される。

方法
以下の方法は、本明細書で記載される配合組成のｐＨ、存在する化合物ＩＩの％および透明度を決定するために用いられる。

方法１：ｐＨ測定方法
ｐＨは、ヨーロッパ薬局方２．２．３に従い、室温（２０〜２５℃）かつ大気圧で、ｐＨ7.00およびｐＨ4.01のバッファー溶液を用いて較正された電位差ｐＨメーター（Crison micropH 2001など）装置を用いて、測定された。

方法２：化合物ＩＩの％測定方法
配合組成中に存在する化合物ＩＩの％を決定するために用いたＨＰＬＣ法は、以下の条件を用いて、ヨーロッパ薬局方２．２．２９に基づいている：
室温かつ大気圧
カラム：Ｃ１８ １０μｍ（３．９ｍｍ×３０ｃｍ）
溶離液：メタノール−リン酸エステルバッファー溶液 ｐＨ４．２（７５：２５）
溶離液流量：１．３ｍＬ／分
検出：２６５ｎｍでの紫外−可視スペクトロメーター
ルパタジンの保持時間：約８．９分
化合物ＩＩの相対保持時間：約０．４３

前記成分の同定にルパタジンおよび化合物ＩＩ（参考例３に記載のように調製され得る）の比較標準液を用いた。前記配合組成中の他の添加剤とのピークの重なりを確認するために、テストサンプルを、同量の偽薬（フマル酸ルパタジンを含まないこと以外は同じ配合組成）と比較した。

化合物ＩＩの％を、１００×（化合物ＩＩのピーク面積）／（ルパタジンのピーク面積）として計算した。

方法３：溶液の透明度の測定方法
溶液の透明度は、ヨーロッパ薬局方２．２．１に従い、室温かつ大気圧で以下のように測定した。

参照懸濁液Ｉ〜ＩＶ（懸濁液Ｉが最も透明であり、懸濁液ＩＶが最も透明度が低い）を、ヨーロッパ薬局方２．２．１に従い調製した。テストするフマル酸ルパタジン溶液のサンプルを、目視で参照懸濁液と比較し、当該サンプルの透明度を参照懸濁液Ｉ〜ＩＶとの関連で目視で格付けした、すなわち、サンプルの透明度＜Ｉは、当該サンプルが、最も透明な参照懸濁液よりも透明であることを意味する。

方法４：加速安定性
前記配合組成を、琥珀色のガラス製の薬瓶に入れ、４０℃／７５相対湿度％（ＲＨ）の気候室に３か月間保存した。３か月の期間の終了時に、存在する化合物ＩＩの％および前記溶液の透明度を、それぞれ、方法２および方法３に従い測定した。

加速安定性の検討により、短期間で化合物の安定性を予測することができる。通常は、上述した条件で１か月後に、方法２を用いて決定される組成物中の化合物ＩＩが、０．４５％以下であれば、当該組成物は所望の安定性を有し、上述した条件で１か月後に、方法２を用いて決定される組成物中の化合物ＩＩが、０．３０％以下であることが好ましい、と考えられる。安定な組成物は、通常、上述した条件で３か月後に、方法２を用いて決定される組成物中の化合物ＩＩが、０．８５％以下である。

また、前記溶液を方法３で評価してその透明度を求め、当該透明度は、沈殿した物質の存在の目安である。好ましい安定な溶液は、方法３を用いて評価した場合に、最も透明な参照懸濁液よりも透明である。

参考例
参考例１：異なるｐＨでの水中のフマル酸ルパタジンの溶解度
フマル酸ルパタジンの溶解度は、水に２５ｇ／Ｌのフマル酸ルパタジンを加え、１６〜２４時間撹拌することにより決定した。結果物の溶液をろ過し、前記方法２を用いてルパタジンの量を決定した。

上述した手法を用いた水中でのフマル酸ルパタジンの溶解度は、２．９ｇ／Ｌである。

水に代えて既知のｐＨのバッファー溶液を用いたこと以外は、同じ手法を用いて、異なるｐＨでのフマル酸ルパタジンの溶解度を決定した（溶液のｐＨは、フマル酸ルパタジンを加える前に測定した）。

参考例２：フマル酸ルパタジンの水溶液中の化合物ＩＩの形成速度
酸性条件でルパタジンがフマル酸と反応して付加物（化合物ＩＩ）を生成することが見出された。

必要量の塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を、水およびフマル酸ルパタジンのみを含む溶液に加えて得られた、異なるｐＨ（３．４１、４．３８および５．００）で１ｇ（フマル酸ルパタジン）／Ｌの濃度のフマル酸ルパタジンを含む異なる水溶液を、２か月間異なる温度条件（室温および４０℃／７５％ＨＲ）で保存し、方法２を用いて、開始時、１か月および期間終了時に分析した。以下の表を参照。

これらの結果は、化合物ＩＩの形成速度が、ｐＨに依存することを示している。ｐＨが低いほど、化合物ＩＩの形成速度が大きい。

参考例３：化合物ＩＩの調製

１０００ｍＬのフラスコ中で、３５ｇ（0.084モル）のルパタジン（Ｉ）を２６０ｍＬのエタノールに溶解させた。その溶液に、１６．１ｇ（0.087モル）のブロモコハク酸を加えて、その混合物を室温で終夜反応させた。その混合物を半分の体積まで濃縮し、５日間室温で反応させた。

溶媒を真空で除去し、その固体をエタノールと、エタノール：水：アンモニアの混合物とで洗浄した。次いで、それを、エタノール：アンモニア：水の９：１：１混合物を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。

最終的に、４．５１ｇ（0.0085モル、収率9.7％）の所望の生成物（化合物ＩＩ）を得た。

¹H-NMR（300MHz、CD₃OD）：8.71（広いピーク、2H）、8.31（m、2H）、7.63（d、J=7.31Hz、1H）、7.18（m、4H）、5.48（dd、J=3.29Hz、J=11.70Hz、1H）、3.69（s、2H）、3.41（m、3H）、3.11（dd、J=11.7Hz、J=17.2Hz、1H）、2.8（m、4H）、2.54（s、3H）、2.45（m、2H）、2.26（m、4H）。
¹³C-NMR（75.43MHz、CD₃OD）：176.35、172.20、158.73、147.00、144.65、143.31、143.26、141.15、140.03、139.69、139.47、138.65、138.62、135.85、134.06、133.72、131.91、130.33、127.01、124.08、75.81、59.36、55.47、55.42、42.30、32.75、32.03、31.81、31.77、18.38。
IR（KBr）：3412、1587、1474、1437、1379、1176、1086、992、874、829、663ｃｍ^−１。
元素分析：計算値（C₃₀H₃₀ClN₃O₄・NH₃・H₂O）：C63.54;H6.22;N9.88
測定値：C63.47;H6.41;N9.61

以下の実施例は、本発明の範囲を示し、本発明の範囲を何ら制限することを意図したものではない。

実施例１：フマル酸ルパタジンの鼻腔液剤（１．００ｇ（ルパタジン）／Ｌ）の調製
以下の表にこの配合組成の定量的な組成を開示する。
フマル酸ルパタジンをマクロゴール４００に溶解させた。これが「活性溶液」である。
無水クエン酸および無水リン酸ナトリウムを、精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。保存料を最終溶液に加えた。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。

実施例２〜実施例７：ｐＨ調整剤としてＮａＯＨを用いたフマル酸ルパタジンの口腔液剤（１．００ｇ（ルパタジン）／Ｌ）の調製
表１に示すように、フマル酸ルパタジンの液剤を以下の調製方法を用いて調製した。
フマル酸ルパタジンを共溶媒に溶解させ、仮にあれば、保存料を前記溶液に加えた。これが「活性溶液」である。
ｐＨ調整剤（ＮａＯＨ ０．１Ｎ）および仮にあれば、甘味料を精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。仮にあれば、残りの添加剤（着色料、香味剤、など）を前述の混合物に添加した。次いで、必要であればＮａＯＨ ０．１Ｎを加えて、ｐＨを所望のｐＨに調整した。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。

実施例８〜実施例１９：ｐＨ調整剤としてバッファーを用いたフマル酸ルパタジンの口腔液剤（１．００ｇ（ルパタジン）／Ｌ）の調製
以下の調製方法を用いて、表２および表３に示すように、フマル酸ルパタジンの液剤を調製した。
フマル酸ルパタジンを共溶媒に溶解させ、仮にあれば、保存料を前記溶液に加えた。これが「活性溶液」である。
ｐＨ調整剤（前記バッファー）および仮にあれば、甘味料を精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。仮にあれば、残りの添加剤（着色料、香味剤、など）を前述の混合物に添加した。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。

実施例２０：配合組成の安定性
前述の表に示したように、実施例１〜実施例９および実施例１２〜実施例１９の配合組成は、方法４で述べた加速安定性の検討において、良好な安定性を示した。

Claims (34)

1. シクロデキストリンを含まない水溶性液体医薬組成物であって、
   フマル酸ルパタジン、
   １種以上の共溶媒および
   バッファーおよび塩基からなる群より選択される１種以上のｐＨ調整剤、を含み、
   前記組成物が、４と６．５の間のｐＨを有し、かつ
   前記組成物が溶液である、水溶性液体医薬組成物。
2. 前記共溶媒の総量が、前記配合組成の５〜５０％である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記共溶媒が、界面活性剤を含まない、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記組成物が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール３００、マクロゴール４００、ジメチルアセトアミドおよびピロリドンからなる群より選択される１種以上の共溶媒を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 前記組成物が、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール３００およびマクロゴール４００からなる群より選択される１種以上の共溶媒を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記組成物が、唯一の共溶媒を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記共溶媒が、プロピレングリコールおよびマクロゴール４００からなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記１種以上のｐＨ調整剤が、バッファーからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 前記１種以上のｐＨ調整剤が、リン酸エステルバッファー、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸、クエン酸エステルバッファー、酢酸エステルバッファー、および酢酸アンモニウム／エデト酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記組成物が、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／クエン酸およびＮａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４からなる群より選択される唯一のバッファーを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記１種以上のｐＨ調整剤が、塩基からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
12. 前記組成物が、唯一のｐＨ調整剤であるＮａＯＨを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記ｐＨが、４．５と６の間である、請求項１〜１２に記載の医薬組成物。
14. 前記ｐＨが、５と６の間である、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記ｐＨが、４．５と５．５の間である、請求項１３に記載の医薬組成物。
16. 砂糖、人工甘味料、およびこれらの混合物から選択される甘味料を含む、請求項１〜１５に記載の医薬組成物。
17. 前記甘味料が、スクロース、サッカリンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびこれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 甘味料を含まない、請求項１〜１５に記載の医薬組成物。
19. フマル酸ルパタジンを、０．５〜１．５ｇ（ルパタジン）／Ｌの濃度で含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
20. フマル酸ルパタジンを、１ｇ（ルパタジン）／Ｌの濃度で含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
21. 以下の添加剤の１種以上をさらに含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物：
    １種以上の着色料、
    １種以上の香味剤、
    １種以上の保存料。
22. （ａ）前記１種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第１溶液を生成する工程、
    （ｂ）前記第１溶液に、水ならびにバッファーおよび塩基からなる群より選択される前記１種以上のｐＨ調整剤を加える工程、
    を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法。
23. 前記工程（ｂ）が、
    （ｂ１）水に、前記１種以上のｐＨ調整剤を溶解させ、第２溶液を生成する工程、および
    （ｂ２）工程（ａ）および工程（ｂ１）で得られた前記第１溶液および第２溶液を混合する工程、
    を含み、
    前記ｐＨ調整剤が、バッファーである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記工程（ｂ）が、
    （ｂ１）前記第１溶液に、水を加える工程、および
    （ｂ２）前記酸または塩基を加える工程、
    を含み、
    前記ｐＨ調整剤が、塩基である、請求項２２に記載の方法。
25. アレルギー性疾患の治療に使用するための、請求項１〜２１に記載の医薬組成物。
26. 前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎またはじん麻疹である、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎である、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 前記アレルギー性疾患が、じん麻疹である、請求項２６に記載の医薬組成物。
29. 小児集団の治療に使用するための、請求項２５〜２８に記載の医薬組成物。
30. 前記１種以上の共溶媒が、プロピレングリコールおよびマクロゴール４００の少なくとも１つを含み；
    前記１種以上のｐＨ調整剤が、Ｎａ _２ ＨＰＯ _４ ／クエン酸を含み；
    前記組成物が、４．５と５．５の間のｐＨを有し；かつ
    前記組成物が、砂糖、人工甘味料、およびこれらの混合物から選択される甘味料を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
31. フマル酸ルパタジンが、０．５〜１．５ｇ（ルパタジン）／Ｌの濃度で存在する、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記１種以上の共溶媒の総量が、前記組成物の５〜５０％である、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. １種以上の香味剤および１種以上の保存料をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. １種以上の着色料をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。