JP5475929B2 - フマル酸ルパタジンの液剤 - Google Patents
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Description
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、4と6.5の間のpHを有する。
(a)1種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第1溶液を生成する工程、および
(b)前記第1溶液に、水および1種以上のpH調整剤を加える工程、を含む。
(a)前記1種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第1溶液を生成する工程、
(b)水に、前記1種以上のpH調整剤を溶解させ、第2溶液を生成する工程、および
(c)工程(a)および工程(b)で得られた前記第1溶液および第2溶液を混合する工程、を含む。
(a)前記1種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させる工程、
(b)前記溶液に、水を加える工程、および
(c)前記酸または塩基を加える工程、を含む。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、アレルギー性疾患の治療に使用するために、4と6.5の間のpHを有する。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、アレルギー性疾患の治療のために、4と6.5の間のpHを有する。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、4と6.5の間のpHを有する。
本明細書では、共溶媒は、薬学的に許容され得る有機溶媒であり、水に可溶性(水2部に当該溶媒の少なくとも1部が溶解する)であり、水への溶質(本文脈ではフマル酸ルパタジン)の溶解性を向上させる(すなわち、増大させる)。共溶媒は、例えば、一価アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール、など)、多価アルコールまたはポリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、など)、エーテル(例えば、マクロゴール300またはマクロゴール400等のマクロゴール、など)、置換アミド(例えば、ジメチルアセトアミド、ピロリドン、など)等を含む。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、4と6.5の間のpHを有する。
1種以上の着色料。
1種以上の香味剤。
1種以上の保存料。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、4と6.5の間のpHを有し、前記共溶媒の総量が、前記配合組成の5〜50%である。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、5と6の間のpHを有する。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、5と6の間のpHを有し、前記共溶媒の総量が、前記配合組成の5〜50%である。
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物は、5と6の間のpHを有し、前記1種以上の共溶媒が、プロピレングリコール、マクロゴール300およびマクロゴール400からなる群より選択される。
以下の方法は、本明細書で記載される配合組成のpH、存在する化合物IIの%および透明度を決定するために用いられる。
pHは、ヨーロッパ薬局方2.2.3に従い、室温(20〜25℃)かつ大気圧で、pH7.00およびpH4.01のバッファー溶液を用いて較正された電位差pHメーター(Crison micropH 2001など)装置を用いて、測定された。
配合組成中に存在する化合物IIの%を決定するために用いたHPLC法は、以下の条件を用いて、ヨーロッパ薬局方2.2.29に基づいている:
室温かつ大気圧
カラム:C18 10μm(3.9mm×30cm)
溶離液:メタノール−リン酸エステルバッファー溶液 pH4.2(75:25)
溶離液流量:1.3mL/分
検出:265nmでの紫外−可視スペクトロメーター
ルパタジンの保持時間:約8.9分
化合物IIの相対保持時間:約0.43
溶液の透明度は、ヨーロッパ薬局方2.2.1に従い、室温かつ大気圧で以下のように測定した。
前記配合組成を、琥珀色のガラス製の薬瓶に入れ、40℃/75相対湿度%(RH)の気候室に3か月間保存した。3か月の期間の終了時に、存在する化合物IIの%および前記溶液の透明度を、それぞれ、方法2および方法3に従い測定した。
参考例1:異なるpHでの水中のフマル酸ルパタジンの溶解度
フマル酸ルパタジンの溶解度は、水に25g/Lのフマル酸ルパタジンを加え、16〜24時間撹拌することにより決定した。結果物の溶液をろ過し、前記方法2を用いてルパタジンの量を決定した。
13C-NMR(75.43MHz、CD3OD):176.35、172.20、158.73、147.00、144.65、143.31、143.26、141.15、140.03、139.69、139.47、138.65、138.62、135.85、134.06、133.72、131.91、130.33、127.01、124.08、75.81、59.36、55.47、55.42、42.30、32.75、32.03、31.81、31.77、18.38。
IR(KBr):3412、1587、1474、1437、1379、1176、1086、992、874、829、663cm−1。
元素分析:計算値(C30H30ClN3O4・NH3・H2O):C63.54;H6.22;N9.88
測定値:C63.47;H6.41;N9.61
以下の表にこの配合組成の定量的な組成を開示する。
フマル酸ルパタジンをマクロゴール400に溶解させた。これが「活性溶液」である。
無水クエン酸および無水リン酸ナトリウムを、精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。保存料を最終溶液に加えた。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。
表1に示すように、フマル酸ルパタジンの液剤を以下の調製方法を用いて調製した。
フマル酸ルパタジンを共溶媒に溶解させ、仮にあれば、保存料を前記溶液に加えた。これが「活性溶液」である。
pH調整剤(NaOH 0.1N)および仮にあれば、甘味料を精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。仮にあれば、残りの添加剤(着色料、香味剤、など)を前述の混合物に添加した。次いで、必要であればNaOH 0.1Nを加えて、pHを所望のpHに調整した。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。
以下の調製方法を用いて、表2および表3に示すように、フマル酸ルパタジンの液剤を調製した。
フマル酸ルパタジンを共溶媒に溶解させ、仮にあれば、保存料を前記溶液に加えた。これが「活性溶液」である。
pH調整剤(前記バッファー)および仮にあれば、甘味料を精製水に溶解させ、完全に溶解するまで撹拌した。これが「分散媒溶液」である。
前記「活性溶液」および「分散媒溶液」を混合し、均質にした。仮にあれば、残りの添加剤(着色料、香味剤、など)を前述の混合物に添加した。最後に、精製水を、所望の体積まで、結果物の混合物に加えた。
前述の表に示したように、実施例1〜実施例9および実施例12〜実施例19の配合組成は、方法4で述べた加速安定性の検討において、良好な安定性を示した。
Claims (34)
- シクロデキストリンを含まない水溶性液体医薬組成物であって、
フマル酸ルパタジン、
1種以上の共溶媒および
バッファーおよび塩基からなる群より選択される1種以上のpH調整剤、を含み、
前記組成物が、4と6.5の間のpHを有し、かつ
前記組成物が溶液である、水溶性液体医薬組成物。 - 前記共溶媒の総量が、前記配合組成の5〜50%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記共溶媒が、界面活性剤を含まない、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール300、マクロゴール400、ジメチルアセトアミドおよびピロリドンからなる群より選択される1種以上の共溶媒を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール300およびマクロゴール400からなる群より選択される1種以上の共溶媒を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、唯一の共溶媒を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記共溶媒が、プロピレングリコールおよびマクロゴール400からなる群より選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上のpH調整剤が、バッファーからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記1種以上のpH調整剤が、リン酸エステルバッファー、Na2HPO4/クエン酸、クエン酸エステルバッファー、酢酸エステルバッファー、および酢酸アンモニウム/エデト酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、Na2HPO4/クエン酸およびNa2HPO4/KH2PO4からなる群より選択される唯一のバッファーを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上のpH調整剤が、塩基からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、唯一のpH調整剤であるNaOHを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記pHが、4.5と6の間である、請求項1〜12に記載の医薬組成物。
- 前記pHが、5と6の間である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記pHが、4.5と5.5の間である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 砂糖、人工甘味料、およびこれらの混合物から選択される甘味料を含む、請求項1〜15に記載の医薬組成物。
- 前記甘味料が、スクロース、サッカリンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびこれらの混合物から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 甘味料を含まない、請求項1〜15に記載の医薬組成物。
- フマル酸ルパタジンを、0.5〜1.5g(ルパタジン)/Lの濃度で含む、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
- フマル酸ルパタジンを、1g(ルパタジン)/Lの濃度で含む、請求項1〜19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 以下の添加剤の1種以上をさらに含む、請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物:
1種以上の着色料、
1種以上の香味剤、
1種以上の保存料。 - (a)前記1種以上の共溶媒に、フマル酸ルパタジンを溶解させ、第1溶液を生成する工程、
(b)前記第1溶液に、水ならびにバッファーおよび塩基からなる群より選択される前記1種以上のpH調整剤を加える工程、
を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法。 - 前記工程(b)が、
(b1)水に、前記1種以上のpH調整剤を溶解させ、第2溶液を生成する工程、および
(b2)工程(a)および工程(b1)で得られた前記第1溶液および第2溶液を混合する工程、
を含み、
前記pH調整剤が、バッファーである、請求項22に記載の方法。 - 前記工程(b)が、
(b1)前記第1溶液に、水を加える工程、および
(b2)前記酸または塩基を加える工程、
を含み、
前記pH調整剤が、塩基である、請求項22に記載の方法。 - アレルギー性疾患の治療に使用するための、請求項1〜21に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎またはじん麻疹である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、じん麻疹である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 小児集団の治療に使用するための、請求項25〜28に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の共溶媒が、プロピレングリコールおよびマクロゴール400の少なくとも1つを含み;
前記1種以上のpH調整剤が、Na 2 HPO 4 /クエン酸を含み;
前記組成物が、4.5と5.5の間のpHを有し;かつ
前記組成物が、砂糖、人工甘味料、およびこれらの混合物から選択される甘味料を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - フマル酸ルパタジンが、0.5〜1.5g(ルパタジン)/Lの濃度で存在する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の共溶媒の総量が、前記組成物の5〜50%である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 1種以上の香味剤および1種以上の保存料をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 1種以上の着色料をさらに含む、請求項33に記載の医薬組成物。
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