CN115414322A - 一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种富马酸卢帕他定口服液及其制备工艺，所述富马酸卢帕他定口服液，每1000ml制剂中包含富马酸卢帕他定1.28g、增溶剂180～220g、甜味剂270～330g、矫味剂0.5～0.6g、pH调节剂9～15g、防腐剂0.8～1.2g、依地酸二钠0.05～5g、着色剂0.001～0.005g、香精2.0～3.0g。本发明提供的富马酸卢帕他定口服液通过添加依地酸二钠，很好地解决了口服液在存放过程中药液颜色变深以及氧化降解杂质C增长的问题，具有更好的稳定性，为患者提供了更加优质的制剂产品。

Description

一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺。
背景技术
过敏性疾病是一种常见多发病，随着生活方式和生态环境变化、社会工业化进展，其发病率也呈逐年增长的趋势。富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司开发的新型、强效抗过敏药，为选择性组胺H1受体反相激动剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂。本品与其他抗过敏药物如苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪相比，具有更好的疗效和更小的副作用。其分子量为532.04，分子式为C26H26CLNa·C4H4O4，结构式为：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000011
目前上市的富马酸卢帕他定制剂有片剂、口服溶液，用于治疗成人及青少年的过敏性鼻炎及荨麻疹。
口服液体制剂需在制备、流通以及患者使用、保存过程过程中均保持很好的物理化学稳定性，且富马酸卢帕他定口服液为多剂量包装的儿童用药，其在储存或使用过程中非常容易出现药液颜色明显变深等问题，这显然影响了儿童用药的安全性以及顺应性。
专利CN111110625A公开了一种富马酸卢帕他定的口服液体制剂，其处方组成为增溶剂、抗氧剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等，所述抗氧剂为亚硫酸盐、抗坏血酸、硫脲或半胱氨酸，其优势在于加速稳定性研究中显示出良好的稳定性。但是其中的亚硫酸盐对人体有一定的致癌危害，可能引起过敏反应并导致哮喘；抗坏血酸的加入也会影响药液的酸碱性环境，进而影响口感；硫脲及半胱氨酸具有异味，对于儿童给药的顺应性极为不利。本发明人在研究过程中发现以亚硫酸盐为抗氧剂制备的口服液，在高温60 ℃放置30天，与欧盟上市的Uriach制药公司生产的口服液一样存在颜色由淡黄色变为深黄色甚至橙红色的问题。
发明内容
在对欧盟上市的Uriach制药公司所产的富马酸卢帕他定口服液影响因素考察、稳定性研究过程中发现，杂质C增长迅速，杂质C的化学结构式为
Figure RE-RE-GDA0003805787940000021
通过分析其化学结构式，认为其是氧化降解杂质，且在高温条件下药液颜色容易变深。本发明人为解决药液内杂质C增长的问题，对比研究了多种抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂，发现使用螯合剂的效果最好，从而完成了本发明。因此，本发明的目的是开发一种稳定的富马酸卢帕他定口服液，其处方组成可有效地抑制药液在放置过程中氧化降解杂质 C的增长，改善药液存放过程中颜色易变深的情况。
另外通过深入研究，本发明人发现，螯合剂可选自依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五乙酸，其中使用0.05～5g/1000ml的依地酸二钠时，对于抑制杂质C的增长效果最好，而用其它螯合剂时，杂质增长有所抑制，但发现有絮状物存在。
本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml制剂中含有1.28g富马酸卢帕他定、0.05～5g 依地酸二钠。
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml制剂中含有0.1～2.5g依地酸二钠。
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其pH值为5～6。
进一步地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，每1000ml药液中还含有以下成分：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000022
优选地，其中所述增溶剂可选自丙二醇、叔丁醇、乙醇中的一种或多种，更优选为丙二醇；所述甜味剂可选自蔗糖、葡萄糖浆、木糖醇、甘露醇中的一种或多种，更优选为蔗糖；矫味剂可选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或多种，更优选为糖精钠；pH调节剂可选自盐酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种，更优选为柠檬酸和磷酸氢二钠；防腐剂可选自苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、双乙酸钠中的一种或多种混合物，更优选为对羟基苯甲酸甲酯；着色剂可选自姜黄素、叶黄素、喹啉黄、日落黄、柠檬黄中的一种或多种混合物，更优选为喹啉黄；香精可选自薄荷香精、橙味香精、香蕉香精、草莓香精中的一种或多种混合物，更优选为香蕉香精。
优选地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其每1000ml药液中含有丙二醇180～220g，蔗糖270～330g，糖精钠0.5～0.6g，柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲对9～15g，对羟基苯甲酸甲酯0.8～1.2g，依地酸二钠0.05～5g，喹啉黄0.001～0.005g，香蕉香精2.0～3.0g，其pH值为5～6。
更优选地，本发明提供的富马酸卢帕他定口服液体制剂，其每1000ml药液中含有富马酸卢帕他定 1.28g，丙二醇200g，蔗糖300g，糖精钠0.54g，无水柠檬酸4.66g，无水磷酸氢二钠7.31g，对羟基苯甲酸甲酯1.00g，依地酸二钠0.5g，喹啉黄0.003g，香蕉香精2.5g，其pH值为5～6。
本发明提供的富马酸卢帕他定口服液的制备方法优选为，将蔗糖、糖精钠、柠檬酸、磷酸氢二钠溶于去离子水内，待溶解完全后煮沸灭菌，放冷得溶液1；将富马酸卢帕他定、对羟基苯甲酸甲酯在50～60℃条件下溶于丙二醇内，放冷得溶液2；将依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于去离子水内，得溶液3；合并溶液1、2、3，并以去离子水定容至处方量；将定容后药液过滤；将过滤后药液灌装至口服液聚酯瓶内即得本发明所述制剂。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例对本发明的优势进行详细的描述和说明，但该实施例并不用于限制本发明。
采集数据所用的主要仪器及方法：
检查项目 仪器名称 厂家/型号
pH pH计 Mettler Toledo S220
有关物质 高效液相色谱仪 安捷伦1260HPLC
有关物质测定方法：
色谱柱：Gemini NX-C8(4.6mm×150mm，5μm)
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲溶液
流动相B：乙腈
流速：0.9ml/min
柱温：30℃
检测波长：230nm
进样体积：15μl
检测时长：100min
稀释液：0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲溶液-乙腈(50:50)
洗针液：乙腈-水(20:80)
按下表进行梯度洗脱：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000041
空白辅料溶液：精密量取空白辅料5ml，置10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：精密量取本品适量，用稀释液定量稀释制成每1ml中约含卢帕他定0.5mg的溶液。
对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液取杂质A、杂质B、杂质C与富马酸卢帕他定对照品适量，加稀释液溶解并定量稀释制成每l ml中约含杂质A 20μg、杂质B 5μg、杂质C 5μg与卢帕他定0.5mg的混合溶液。
灵敏度溶液精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
测定法精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
实施例中所用的原料及各种辅料如无特别说明均为市售购买。
实施例1～5：
实施例1～5处方组成见下表：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000042
制备步骤如下：
(1)按处方组成设计，分别秤取/量取富马酸卢帕他定、丙二醇、蔗糖、糖精钠、无水柠檬酸、无水磷酸氢二钠、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精、去离子水。
(2)量取处方量60％的去离子水，加入蔗糖、糖精钠、无水柠檬酸、无水磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明为止；100℃加热半小时灭菌；冷却后备用；
(3)将丙二醇加热至50℃后，加入对羟基苯甲酸甲酯，搅拌使之溶解完全；再加入处方量富马酸卢帕他定，继续搅拌使之溶解完全；冷却后备用；
(4)取处方量依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于处方量10％的去离子水中，备用；
(5)合并上述所得溶液，搅拌约10分钟，使之混合均匀；后以去离子水定容至处方量，继续搅拌30分钟，使其均匀；
(6)将定容后药液过滤，并灌装至口服液聚酯瓶中即得。
对比例1～7：
对比例1～7处方组成见下表：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000051
制备步骤同实施例1。
实施例1～5、对比例1～7、参比制剂(厂家：J.Uriach&Cía.,S.A.)0天检查结果：
Figure RE-RE-GDA0003805787940000052
Figure RE-RE-GDA0003805787940000061
研究结果表明，是否添加螯合剂、螯合剂种类、螯合剂用量，对药液的初始有关物质水平无影响。
实施例1～5、对比例1～7、参比制剂(厂家：J.Uriach&Cía.,S.A.)稳定性考察：
取相关样品，分别于高温60℃条件下放置，分别于0天、10天、30天取样检查；于室温25℃条件下放置，分别于0月、6月、12月取样检查。
Figure RE-RE-GDA0003805787940000062
Figure RE-RE-GDA0003805787940000071
研究结果表明，在高温条件下，如果药液内使用依地酸二钠，则杂质C增长缓慢，且随着依地酸二钠用量的增加，杂质C增长速率越慢甚至无增长。另外，通过对比研究发现，使用抗氧剂能对杂质C有一定的抑制作用，但效果差于使用依地酸二钠，且药液在放置过程中颜色会变深；调节药液pH不但不能控制杂质C的增长，反而会促进杂质A的增长，且高温30天时，药液颜色变得更黄；对比例2～3中，则发现有絮状物。
Figure RE-RE-GDA0003805787940000072
Figure RE-RE-GDA0003805787940000081
研究结果表明，室温条件下，药液内有无螯合剂对有关物质尤其是杂质C的影响极小；但在高温条件下，如无螯合剂，杂质C则增长迅速；且对比不同螯合剂依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五乙酸发现，依地酸二钠对于杂质C增长的抑制作用最强，尤其用量在0.1～2.5g/1000ml时。
取相关样品，分别放入加速条件40℃/75％RH条件下，分别于0月、3月、6月取样检查。
Figure RE-RE-GDA0003805787940000082
研究结果表明，加速条件下，药液质量显示出与高温条件下相同的结果，即当依地酸二钠用量在 0.1～2.5g/1000ml时，药液内杂质C不增长，均未检出；药液的颜色也均未明显变深。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种富马酸卢帕他定口服液体制剂，其特征在于，每1000ml制剂中含有1.28g富马酸卢帕他定、0.05～5g依地酸二钠。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于每1000ml制剂中含依地酸二钠0.1～2.5g。
3.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于每1000ml制剂中含有增溶剂180～220g、甜味剂270～330g、矫味剂0.5～0.6g、pH调节剂9～15g、防腐剂0.8～1.2g、着色剂0.001～0.005g、香精2.0～3.0g、去离子水。
4.如权利要求1所述的口服液体制剂，其pH值为5～6。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其中所述增溶剂选自丙二醇、叔丁醇、乙醇中的一种或多种，优选自丙二醇；所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖浆、木糖醇、甘露醇中的一种或多种，优选自蔗糖；所述矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或多种，更优选自糖精钠；所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种，优选自柠檬酸和磷酸氢二钠；所述防腐剂选自苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、双乙酸钠中的一种或多种，优选自对羟基苯甲酸甲酯；所述着色剂选自姜黄素、叶黄素、喹啉黄、日落黄、柠檬黄中的一种或多种，优选自喹啉黄；所述香精选自薄荷香精、橙味香精、香蕉香精、草莓香精中的一种或多种，优选自香蕉香精。
6.如权利要求5所述的口服液体制剂，其每1000ml制剂中含有富马酸卢帕他定1.28g，丙二醇180～220g，蔗糖270～330g，糖精钠0.5～0.6g，柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲对9～15g，对羟基苯甲酸甲酯0.8～1.2g，依地酸二钠0.05～5g，喹啉黄0.001～0.005g，香蕉香精2.0～3.0g。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其每1000ml制剂中含有富马酸卢帕他定1.28g，丙二醇200g，蔗糖300g，糖精钠0.54g，无水柠檬酸4.66g，无水磷酸氢二钠7.31g，对羟基苯甲酸甲酯1.00g，依地酸二钠0.5g，喹啉黄0.003g，香蕉香精2.5g。
8.一种制备如权利要求6或7所述的口服液体制剂的方法，其包括以下步骤：
1)将蔗糖、糖精钠、柠檬酸、磷酸氢二钠溶于去离子水内，待溶解完全后煮沸灭菌；
2)将富马酸卢帕他定、对羟基苯甲酸甲酯在50～60℃条件下溶于丙二醇内；
3)将依地酸二钠、喹啉黄、香蕉香精溶于去离子水内；
4)合并步骤1)、2)和3)所得溶液，并以去离子水定容至处方量；
5)过滤步骤4)所得的药液；
6)将步骤5)所得的溶液灌装于口服液聚酯瓶内。
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