JP5456975B2 - キサンツレン酸誘導体医薬組成物およびそれに関連する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年12月29日に出願された米国特許出願第11/027,131号の一部継続出願であり、前記出願は参照によりその全容を本願に援用される。
利尿剤は、うっ血性心不全、高血圧症、ある種の肝臓および腎臓病、ならびに眼内圧上昇を含む様々な病状を治療するために用いられる医薬品群である。利尿剤は、腎臓のネフロンによるナトリウム(Na+)の輸送に対して、身体からのNa+(また関連するイオン)および水の腎排泄を増加させ、それにより細胞外液(ECF)量を減少させるように作用する。通常、Na+は食事によってECF内に入り、摂取量と同一の量で尿中に排泄される。健常な成人においては、(糸球体の濾過を介して)2つの腎臓のネフロンに入るナトリウムの99%以上は、尿細管流体からエネルギー依存的プロセスを経て輸送され、ECFへと戻される。摂取と排泄とのこのバランスが乱されると(排泄量が摂取量よりも低下すると)、塩類貯留が生じることになる。この異常状態を治療する主要な機構は、腎臓によるNa+および水の再吸収を減少させることにより、それらの尿中への排泄を増大させる1つ以上の薬剤の投与を伴う。これらの薬剤はまとめて、利尿剤として知られている。最適には、強力な利尿剤は、ナトリウム排泄増加性である(ナトリウムイオンの再吸収を抑制する)が、カリウムの損失は望ましくない副作用であるので、カリウム排泄増加性である(カリウムイオンの再吸収を抑制する)べきではない。「利尿剤」の範疇に含まれる主な医薬品は、ネフロンの特定部位の尿細管上皮細胞における特定の「担体」に作用することによって、尿細管流体からのNa+(および水)の輸送を抑制することにより作用する。前記担体は使用される利尿剤に応じて変わる。
ドの濃度の上昇をもたらすことがある。チアジド類も「カリウム消耗性」利尿剤と考えられる。
ハードマン(Hardman )、リンバード(Limbird )、及びギルマン(Gilman)編「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics 第10版」、マグロウヒル(MacGraw-Hill)、第772頁、2001年
X1、X2およびX3は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OS(O)y−、−S(O)y−、−O−、−NHC(O)−、−NHC(O)O−、−S(O)2NH−であるか、結合であるか、または不在であり;ここで、yは0〜3の整数であり;
R4およびR8は、独立して、H、(=O);ヒドロキシ;または任意に置換された、糖類、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;または−P(O)(ORa)(ORb)もしくは−NRaRbであり、前記式中、RaおよびRbは、独立して、H、または任意に置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである)、または、
そのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩と、
医薬として許容される担体とを含む。
本明細書において用いられる場合、別途示されていないかぎり、以下の定義が適用されるものとする。
zolyl)、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またベンゾイソキサゾリルが挙げられる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルコキシ基を指す。
)NR15R16または−NR15SO2R16のうちから選択され、前記式中、R15およびR16は、水素、任意に置換されたC1−6脂肪族、任意に置換されたフェニル(Ph)、任意に置換された−O(Ph)、任意に置換された−CH2(Ph)、任意に置換された−CH2CH2(Ph)、または未置換の5〜6員ヘテロアリールもしくは複素環のうちから独立して選択される。R15またはR16がC1−6脂肪族基またはフェニル環である場合、R15またはR16は、−NH2、−NH(C1−4脂肪族)、−N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、−(C1−4脂肪族)、−OH、−O−(C1−4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、または−ハロ(C1−4脂肪族)のうちから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記式中、各C1−4脂肪族は未置換である。
する薬剤または他の物質を意味する。
本明細書において用いられる「高血圧症」という用語は、血圧上昇によって特徴づけられる障害を指す。
「抗原」は、抗体形成を起こす化合物を指す。
「担体」は、抗体形成を促進するために抗原またはハプテンを結合またはコンジュゲートさせる高分子量(巨大分子)ポリマー材料、通常はタンパク質を指す。所望により、担体はその構造内に標識を組み込むことができる。
「ELISA」は、固相に結合させた抗体または抗原と、酵素抗原コンジュゲートまたは酵素抗体コンジュゲートとを使用して、試料中に存在する抗原または抗体の量を検知し定量化する酵素結合免疫吸着検定法を指す。ELISA法の説明は、1982年にカリフォルニア州ロスアルトスのラング・メディカル・パブリケーション(Lange Medical Publications)より発行されたディ.ピー.サイツ(D.P. Sites)らによる「Basic and Clinical Immunology 」、第4版、第22章に記載されている。上記文献は参照によって本願に援用される。
「蛍光免疫検定法」は、抗体を用いる検定法であって、測定しようとする分子種が、抗体−リガンド複合体中において蛍光性の分子種で標識された物質に結合するか、前記物質に置き換わるか、または結合に関して前記物質と競合する検定法を指す。この検定法の一部の実施形態において、複合体は分離され、蛍光性分子種の有無により被測定分子種の量の測定値が与えられる。他の実施形態においては、複合体を分離することなくその形成を検知することができるように、複合体は、複合体形成していない蛍光性分子種とは異なる蛍光特性を有する。蛍光免疫検定法技術の説明は、「A Review of Fluoroimmunoassay and Immunofluorometric Assay」、ディ.エス.スミス(D. S. Smith )ら(1981年)、Ann. Clin. Biochem. ( 1981年) 第18巻:253−274頁に記載されており、該文献は参照により本願に援用される。
「標識」は、分子内の検出可能な基を指す。一般的な標識の中には、ラジオイムノアッセイにおいて有用な放射性分子種、蛍光免疫検定法において有用な蛍光性分子種、並びに
ELISA法およびEMIT法などに有用な酵素分子種がある。
「標準物」は、特定の分子が既知濃度で存在する試料であって、種々の試料の、未知濃度の同じ特定分子を定量するために用いられるものを指す。
別途明示されていないかぎり、本願において記述される構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対するRおよびSの立体配置をも含むことが意図されている。従って、本化合物のエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物と同様に、単一の立体化学異性体も、本発明の範囲内にある。別途明示されていないかぎり、本願において記述される構造は、同位体で標識された1つ以上の原子が存在する点においてのみ異なる化合物も含むことが意図されている。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または13Cもしくは14C標識された炭素による炭素の置換を除き本発明の構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
治療または予防される特定の状態に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療剤を、本発明の化合物と一緒に投与してもよい。例えば、高血圧症の治療において、高血圧症を治療するために、1つ以上の追加の利尿剤化合物または心血管作動薬を本発明の化合物と組み合わせてもよい。追加の利尿薬は、ループ利尿薬、チアシド系利尿薬、カリウム保持性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬および浸透圧性利尿薬のうちから選択される。心血管作動薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール調整薬(cholesterol altering drug )、トリグリセリド低下剤、c反応性タンパク質低下剤、ホモシステイン低下剤、アスピリンおよびその誘導体、イオンチャネル型薬剤(ionotropic agent)、抗不整脈薬および血液の抗凝結薬(抗凝血剤)のうちから選択される。これらの薬剤には、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、アミロライド、トリアムテレン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、クロルサリドン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、グリセリン、マンノース、尿素、リシノプリル、モエキシプリル、エナラプリル、イルベサルタン、バルサルタン、ロサルタン、ナドロール、プロプラノロール、アテノロール、チモロールおよびビソプロロールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
得る。もちろん、任意の単位剤形を調製するのに用いられるいかなる物質も、使用される量において薬学的に許容可能かつほぼ無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放性製剤および装置に組み込まれてもよい。
書)の各文献に開示されている。
本発明の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性の比較により決定することができる。マウスおよび他の動物における有効用量をヒトへ外挿する方法は当技術分野において知られており、例えば、米国特許第4,938,949号明細書を参照されたい。
本開示は、キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドを特異的に認識することができる抗体を生産するための方法をさらに含む。そのような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、ヒト化抗体またはキメラ抗体、単鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fab発現ライブラリによって生成されるフラグメント、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、および上記のうちいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような抗体は、例えば、生物学的試料中のキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの検出に用いられてもよいし、または、別例として、異常なキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシド活性の抑制のための方法として用いられてもよい。したがって、そのような抗体は、疾病治療方法の一部として利用されてもよく、かつ/または、キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの異常なレベルについて患者を試験し得る診断法の一部として用いられてもよい。
を用いた注射によって免疫すればよい。そのような宿主動物には、ウサギ、マウス、ラット、ヤギおよびニワトリなどが含まれる。免疫学的応答を増大させるために、宿主生物種に応じて様々なアジュバントが用いられ得る。そのようなアジュバントとしては、フロイントのアジュバント(完全および不完全)、水酸化アルミニウムのような鉱物ゲル、リゾレシチンのような界面活性物質、Pluronic(R) 多価アルコール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシニアン、ジニトロフェノール、ならびにBCG(bacille Calmette-Guerin )およびコリネバクテリウム・パルブムのような潜在的に有用なヒト用アジュバントが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
であり得る。この開示のmAbを産生するハイブリドーマは、インビトロで培養してもよいし、またはインビボで培養してもよい。インビボにおいて高力価のmAbが産生されるため、これが現在の好ましい製造方法となる。
、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適切な生物活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒に継ぎ合わせることによる。キメラ抗体は、マウスmAbに由来する可変領域と、ヒト免疫グロブリンの定常領域とを有する分子のような、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。
本発明は、ヒト体液(全血、尿、CSF、血清、血漿、眼球、糞便、汗)中のキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの定量化をさらに含む。この定量化は、ナトリウムバランス異常の疾患との関連付けに用いられ得る。そのような疾患には、高血圧症(低レニン、低アンジオテンシン)、うっ血性心不全(浮腫)、ネフローゼ症候群、肝硬変、月経前浮腫、周期的浮腫および心臓性ショックが含まれ得る。キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの定量化が有用であると判明するかもしれないその他の臨床状態としては、患者が非常に多量の水分を与えられる術後環境および戦場環境、並びにフロセミド投与と組み合わせたカリウム保持が挙げられる。キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの定量化は、「エスケープ現象(Escape Syndrome )」にも有用であり得る。エスケープ現象では、腫瘍が不適当に増大して、アルドステロンに影響し、次いで、ナトリウム排泄が低下することにより心血管系において体液貯留が2リットル増加する。この段階で
は、体液およびナトリウムの喪失が引き起こされて2リットルの過剰状態が維持されることにより、「エスケープ現象」が生じる。体液過剰な状態がキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの増加をもたらし、その増加が、次に、ナトリウム排泄および付随する体液喪失を刺激することにより「エスケープ現象」をもたらすことが提案されている。
本明細書において記載する方法は、例えば、少なくとも1つの本明細書に記載する特異抗体試薬を含む、あらかじめパッケージにされた診断キットを用いることにより実施され得る。前記診断キットは、例えば、病徴を示している患者または疾病を発症するおそれがある患者を診断するために臨床環境において、便利に使用され得る。
生体試料中におけるキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドを検出するための診断法は、例えば、固相酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を含む不均一系酵素免疫検定法のような免疫検定法、および酵素増幅免疫検定法(EMIT)などの溶液相均一系酵素免疫検定法を含む。キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドは、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、キャピラリー電気泳動(CE)またはキャピラリー電気泳動質量分析法(CE−MS)によって、例えば尿試料の固相抽出による任意の前処理を伴って、測定され得る。さらに、表面プラズモン共鳴(SPR)技術を展開してもよい。前記技術においては、標的膜分子に結合するキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの機能的性質を調査するために、チップを用いた光学的バイオセンサシステムが用いられる。前記技術において、キサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドの供給源は、血清、尿および細胞培養培地のような不純混合物に由来する。SPR技術は、異なる種類の細胞においてキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドに対する細胞膜受容体を発見し、特徴付けるのに有用であろう。
は棒の外面のように円筒状であってもよい。別例として、表面が、シート、試験片などのように平坦であってもよい。好ましい支持体としては、ポリスチレンビーズが挙げられる。当業者であれば、抗体または抗原を結合させるのに適した他の多くの担体を知っているか、または通常の実験により、そのような担体を確認することができるであろう。
遺伝子ペプチド特異抗体が検出可能に標識され得る方法のうちの1つは、遺伝子ペプチド特異抗体を酵素に連結して、それを酵素免疫検定法(EIA)において用いることによる(フェラー(Voller)、Ric Clin Lab、第8巻:289−98(1978年)[「The Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) 」、Diagnostic Horizons 第2巻:1−7頁、1978年、Microbiological Associates Quarterly Publication、ウォーカーズヴィル、メリーランド州];フェラー(Voller)ら、J. Clin. Pathol.、第31巻:507−20頁(1978年);バトラー(Butler)、Meth. Enzymol、第73巻:482−523頁(1981年);マッジオ(Maggio)編、「Enzyme Immunoassay」、シーアールシー プレス(CRC Press )、フロリダ州ボカラトン、(1980年);イシカワら編、「酵素免疫測定法」、医学書院、東京(1981年))。抗体に結合される酵素は、適切な基質、好ましくは色素形成基質と、例えば、分光測光法、蛍光測定、あるいは視覚手段によって検出可能な化学部分を生成するように、反応するであろう。検出可能に抗体を標識するために用いることができる酵素としては、リンゴ酸脱水素酵素、ブドウ球菌性ヌクレアーゼ、δ−5−ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコール脱水素酵素、α−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β‐ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼが挙げられるが、これらに限定されるものではない。検出は、その酵素に対する色素形成基質を使用する比色法によって行うことができる。また、基質の酵素反応の程度を、同様に準備した標準物と比較する目視比較によって、検出を行なってもよい。
RIA)を使用してキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドを検出することが可能である(例えば、ワイントラウブ、ビー(Weintraub, B. )、「Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques」、The Endocrine Society 、1986年3月、を参照されたい)。放射性同位体は、ガンマカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用、またはオートラジオグラフィーのような手段によって検出することができる。
ell )およびリッチ(Rich)らの技術を用いてもよい(マクドネル、ジェイ.エム.(McDonnell, J.M. )、「Surface plasmon resonance: towards an understanding of the mechanisms of biological molecular recognition.」、Current Opinion in Chemical Biology 、2001年、第5巻(5):572〜577頁;リッチ、アール.エル.(Rich, R.L.)ら、「High-resolution and high-throughput protocols for measuring drug/human serum albumin interactions using BIACORE 」、Analytical Biochemistry 、2001年、第296巻(2):197〜207頁)。様々なフロースルーセルを構成して、それらのフロースルーセルをBiacoreという商標を有する機器のような市販のSPRバイオセンシング機器とインラインに配置してもよい。一般に、SPR活性金被覆スライドガラス上に特異抗体を固定して該スライドガラスがフローセルの1つの壁を形成し、水性緩衝液中のキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシド分析対象を、フローセルを横断して流れるように注入する。光(可視または近赤外)が、いわゆる「表面プラズモン共鳴」条件に近い角度および波長でスライドガラスを通って金表面上に照射されると、金の光学的反射率は、金の表面上、または金上の薄いコーティング中における生体分子の存在に対して非常に敏感に変化する。溶液相の反応体と固定された抗体との間における結合の程度は、この反射率変化を観測することによって容易に観察かつ定量される。
本発明について、以下の非限定的な実施例に言及することにより、より詳細に説明する。
コシドの合成。(例えば、リアル(Real)ら、J. Biol. Chem.、1990年、第265巻(13)、7407〜7412頁参照)
キサンツレン酸は、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー所在のアルドリッチ(Aldrich )から商業的に入手した。1MのNaOH水溶液(10mL)中のキサンツレン酸(930mg、4.53mmol)を10℃に冷却した。アセトン(16mL)中の2,3,4,6−テトラ−O−アセチル8−α−D−グルコピラノシルブロミド(2.03g、4.94mmol)を10分間にわたって滴下して添加した。その溶液を4時間かけて室温に温めた。追加の1MのNaOH(3mL)水溶液を30分にわたってゆっくりと添加し、その溶液を30分間攪拌した。その混合物を水およびジエチルエーテルで抽出した。水性部分をpH3.5まで酸性化し、1:1のテトラヒドロフラン/酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水した。濾過に続いて、粗製キサンツレン酸テトラ−O−アセチル8−β−D−グルコシド中間物を真空内で濃縮して、約1グラムの粗製残留物を得た。残留物を4:1のジメチルスルホキシド/水(28mL)と共に粉砕し、濾過して乾燥させると、オフホワイトの固体中間物として215mgのキサンツレン酸テトラ−O−アセチル8−β−D−グルコシドが生じた。母液を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってさらに精製して、さらに60mgの中間物を回収し(C18、0.2%のトリフルオロ酢酸を含む水/アセトニトリル;段階的溶離)、合わせて11.5%の収率となった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.97(s、3H)、1.99(s、3H)、2.00(s、3H)、2.06(s、3H)、4.05−4.30(m、3H)、5.07(d、J=9.6Hz、1H)、5.23(dd、J=9.6、7.8Hz、1H)、5.44(t、J=9.60Hz、1H)、5.67(d、J=7.8Hz、1H)、6.65(s、1H)、7.37(t、J=8.1Hz、1H)、7.48(dd、J=7.5、1.2Hz、1H)、7.81(dd、J=8.1、1.2Hz、1H)、9.44(bs、1H)。ESI−MS m/z 536.44(M+H+)。
工程1からのキサンツレン酸2,3,4,6−テトラ−O−アセチル8−O−β−D−グルコシド(190mg、0.35mmol)を、メタノール(5mL)中95%ナトリウムメトキシド(40mg、0.7mmol)溶液に添加した。その混合物を1時間撹拌した。前記混合物を1MのHCl水溶液でpH3.5に調節した。そのスラリーを20mLのジエチルエーテルで希釈して濾過した。濾過ケーキを1:1メタノール/ジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、収率82%で118mgのキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを得た。FTIR(neat)3000−3700(br s)、3365、2934、1626、1602cm−1。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.10−3.70(m、6HおよびH2O)、4.87(d、J=7.5Hz、1H)、4.95(m、1H)、5.16(m、1H)、5.33(m、1H)、5.81(m、1H)、6.47(s、1H)、7.21(t、J=8.0Hz、1H)、8.07(d、J=7.2Hz、1H)、8.24(dd、J=8.4、1.0Hz、1H)、8.47(s、<1H、部分的交換)、10.47(br、s、1H)。13C−NMR(75.4MHz、DMSO−d6)δ60.74、69.62、73.49、76.56、77.66、103.73、107.73、119.65、122.72、126.79、132.00、146.24、147. 05、162.85、166.88、178.33。エレクトロスプレイイオン化質量スペクトル(ESI−MS)m/z 368.31(M+H+)。
尿毒症のヒト患者からの尿試料を24時間の期間にわたって収集した。典型的な収集量は患者1人当たり2〜3リットルであった。個々の試料を乾燥状態に凍結乾燥し、100mLの脱イオン水で還元した。還元した試料(装荷量25mL)を、ゲル濾過SephadexG−25カラムクロマトグラフィを用いて10mMの酢酸アンモニウム(pH6.8)によって10℃で溶離することによりサイズ分画し、285nmのUVおよび導電率によって監視した。UV活性を有し、かつオスモル濃度<100mOsmである後期溶出(塩ピークの後)画分10mLを、生物学的活性について、ブリッカー(Bricker)らのカエル皮膚検定法によってスクリーニングした。(Kidney International 第44巻(1993年)11月;44(5):937〜47頁)。活性を有する画分(各10mL)を凍結乾燥によって濃縮し、1mLの脱イオン水で還元した。
℃) 準分取HPLCカラムにおける高性能液体クロマトグラフィー(HPLC;装荷量1mL)において、0.1Mのピリジウムアセテート(pyridium acetate):メタノールを0〜40%メタノール/11分の勾配で4mL/分として、各2mLの画分を収集することによってさらに分画した。溶離は、蛍光(励起332nm、発光430nm)およびU
V(338nm)によって監視した。12.4分の保持時間(RT)を有する画分を、複数回の実施分について合わせ、ほぼ10倍に濃縮した。前記画分を上記のHPLC系に再度供し、1mLの注入量で、92%0.1M/8%メタノールを4mL/分とするアイソクラティック方式で実施した。蛍光は、励起332nm、発光430nmで監視した。UVは338nmで監視した。これらの最大値はキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドに対するものである。10〜13分の溶出液を、12秒(0.8mL)の画分として収集した。11.2〜11.6分のRTの間に溶出する画分は、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを含み、12.0〜12.5分のRTの間に溶出する画分は、キサンツレン酸8−O−サルフェートを含んでいた。キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドまたはキサンツレン酸8−O−サルフェートのいずれかを含む画分を別々に貯留して、サバント(Savant)のSpeed−Vac(R)Plus(SC210A)にて中温で濃縮した。貯留物を、C−18逆相HPLCカラム(フェノメネクスP/NO 00G−4375−E0、SYNERGI(TM)4u Hydro−RP 80A 250×4.6mm、4ミクロン)を用いた分析規模のアイソクラティックHPLCに再び供した。HPLC精製は、35℃で、8%のメタノールおよび0.1%の0.1Mピリジウムアセテートを1mL/分で用いるアイソクラティック方式で実施した。溶出物を、338nmのUV吸光度と、励起332nm、発光430nmによる蛍光検出によって監視した。キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを含む画分は、RT=10.2〜10.6分であった。別個のキサンツレン酸8−O−サルフェートの実施分からの各画分は、RT=11〜11.5分であった。画分を合わせ、pHを上げるために時々ピリジンを添加しながら、Speed−Vacで濃縮した。精製されたキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを、同じ分析カラムに再度供して、ピリジウムアセテートを除去するために20%メタノール水溶液で溶離した。キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドはこの手法による濃縮の際に結晶を形成した。単離キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシド(C16H17NO9)について:ESI−MS(m/z)367.09、368.094(M+H)および229(M−グルコース+Na+);1H−NMR(500MHz、D2O)δ3.58(dd、J=9、9.5Hz、1H)、3.65(dd、J=9、9.5Hz、1H)、3.67(m、1H)、3.80(dd、1H)、3.81(dd、J=8、9.5Hz)、3.95(dd、1H)、5.24(d、J=8Hz、1H)、6.93(s、1H)、7.47(t、J=8Hz、1H)、7.59(dd、J=8、2Hz、1H)、7.90(dd、J=8、2Hz)ppm;13C−NMR(126MHzおよびD2O/CD3OD)δ60.8、69.7、72.9、75.7、76.7、101.2、108.1、117.9、118.2、124.5、125.2、130.6、143.9、145.5、165.9、180.3ppm。
雌のスプラーグ・ドーリーラット(SDラット)(250g)をエーテルで軽く麻酔し、PE10チューブを用いて、尾静脈カテーテルを配置した。加えて、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。尿を1.5mLの微小遠心管内に収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。生理食塩水の輸液を時間ゼロにおいて開始し、検定法の継続期間中、0.02mL/分とした。同じ静脈内カテーテルを用いて試験化合物を注入した。2μgの合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを、表示した時間において、生理食塩水中1mLの量で、10分間にわたって注入した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中のNa+およびK+の濃度を各イオン選択性電
極によって測定した。Na+およびK+の排泄速度は、(尿の量/収集時間)×(尿中イオン濃度)によって計算した。結果を図1〜図4に示す。静脈内投与による2μgの合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドは、正常なラットにおいて持続的なナトリウム利尿反応をもたらした。Na+の排泄は、図3および図4に示されるように、尿量の増加よりも、尿中Na+濃度の増加によるものであった。250gのラットで細胞外容量を50mLとすると、試験化合物の濃度は、10−6M、可能最小投与量となった。同様の実験において、非誘導体の合成キサンツレン酸は、2μgの静脈内投与でNa+排泄を増加させなかった。しかしながら、その後合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを投与するとナトリウム利尿をもたらした。
雌のSDラット(250g)をエーテルで軽く麻酔し、PE10チューブを用いて尾静脈カテーテルを配置した。加えて、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。1.5mL微小遠心管に尿を収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。時間ゼロにおいて生理食塩水の輸液を開始し、検定法の期間中、0.02mL/分とした。同じ静脈内カテーテルを用いて試験化合物を注入した。10μgの合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを、表示した時間において、静脈内に、生理食塩水中1mLの量で、10分間わたって注入した。表示した時間において、生理食塩水の輸液を、10分間にわたって10倍の0.2mL/分まで増加し、検定法の継続期間中は0.02mL/分に戻した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中のNa+およびK+の濃度を各イオン選択性電極によって測定した。Na+およびK+の排泄速度は、(尿の量/収集時間)×(尿中イオン濃度)によって計算した。結果を図5〜図8に示す。10μgの静脈内投与による合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドは、正常なラットにおいて持続的なナトリウム利尿反応をもたらした。K+排泄は、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドに応じて増加することはなかった。図6における初期のナトリウム利尿反応(10〜20分)は、図8に示される尿量の増加によるものであり、図7に示される尿中Na+濃度の増加によるものではなかった。しかしながら、投与60〜90分後までは、ナトリウム利尿は、図7に示されるような尿中Na+濃度の増加によるものであった。
雌のSDラット(250g)をエーテルで軽く麻酔し、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。尿を1.5mLの微小遠心管中に収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。生理食塩水の輸液は投与しなかった。合成キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを、表示した時間において、1mLの量の水に入れて、1分間の間に、経口ゾンデにより注入した。60分後に、100μgのフロセミドを、経口ゾンデによって同様に投与した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中の
Na+およびK+の濃度を各イオン選択性電極によって測定した。
体重225gの雌のSDラットについて、一方の腎臓と、もう一方の腎臓の30〜50%とを結紮することにより尿毒症にした。2週間後、前記ラットは、ナトリウム利尿活性に関して試験する準備ができた。ラットをエーテルで軽く麻酔し、PE10チューブを用いて尾静脈カテーテルを配置した。加えて、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。尿を1.5mLの微小遠心管中に収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。検定期間中、生理食塩水の輸液を時間ゼロにおいて開始し、0.02mL/分とした。同じ静脈内カテーテルを用いて、表示した時間において、単離キサンツレン酸8−O−β−グルコシドを生理食塩水中1mLの量で、10分間にわたって注入した。2時間後、20μgのフロセミドを同じ手法で注入した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中のNa+およびK+の濃度を各イオン選択性電極によって測定した。Na+およびK+の排泄速度は、(尿の量/収集時間)×(尿中イオン濃度)によって計算した。
体重225gの雌のSDラットを、一方の腎臓ともう一方の腎臓の30〜50%とを結紮することにより尿毒症にした。2週間後、前記ラットは、ナトリウム利尿活性に関して試験する準備ができた。ラットをエーテルで軽く麻酔し、PE10チューブを用いて尾静
脈カテーテルを配置した。加えて、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。尿を1.5mLの微小遠心管中に収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。検定期間中、生理食塩水の輸液を時間ゼロにおいて開始し、0.02mL/分とした。同じ静脈内カテーテルを用いて試験化合物を注入した。単離キサンツレン酸8−O−サルフェート(2μg)を、表示した時間において、生理食塩水中1mLの量で、10分間にわたって注入した。その後、生理食塩水の輸液を、検定法の継続期間中、0.02mL/分に戻した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中のNa+およびK+の濃度を各イオン選択性電極によって測定した。Na+およびK+の排泄速度は、(尿の量/収集時間)×(尿中イオン濃度)によって計算した。
雌のSDラット(250g)をエーテルで軽く麻酔し、潤滑剤としてKYゼリーおよび2%リドカインを用いて尿道カテーテルを挿入した。尿を1.5mLの微小遠心管中に収集できるように、ラットを改造したPlexiglas(R)チューブ内に拘束した。生理食塩水の輸液は投与しなかった。キサンツレン酸8−O−サルフェートを、表示した時間において水中1mLの量で1分間にわたって経口ゾンデによって注入した。管を14,000rpmで遠心分離機にかけて、尿からあらゆるRBCを分離した。尿中のNa+およびK+の濃度を各イオン選択性電極によって測定した。Na+およびK+の排泄速度は、(尿の量/収集時間)×(尿中イオン濃度)によって計算した。結果を図21〜図24に示す。キサンツレン酸8−Oサルフェート(20μg)は、正常なラットにおいてナトリウム利尿反応を引き起こすことに関して、経口では活性を有さなかった。特に、図21において尿中Na+濃度は50mM未満のままであったが、静脈内投与したキサンツレン酸8−O−サルフェートでは、図19において尿中Na+濃度が60mMから160mMまで増加した。さらに、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドは、図11において、尿中Na+濃度を160mMに増加させ、正常なラットにおいて経口で活性を有していた。
以下のプロトコールは、尿中および血漿中のキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを検出し測定するためのELISA検定法の開発における、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドに対するポリクローナル抗体の作製について説明する。キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを巨大タンパク質KLHに共有結合で連結させ、ウサギにおいて免疫反応を誘発する。さらに、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドとKLHとの間において、スペーサーアーム(12Å)としてASBAを用いる。スペーサーアームにより、免疫反応におけるキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドのより良好な提示が可能となる。抗体の反応性のスクリーニングでは、キサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドを同様にBSAに連結させ、次いでELISAウェル上にコーティングする。その後、ウサギ血清を、前記BSAとコンジュゲートしたキサンツレン酸8−O−β−D
−グルコシドとともにインキュベートすることにより、ウサギ血清をキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシド抗体についてスクリーニングする。これらのウサギ抗体は、レポーター酵素であるホースラディシュ・ペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体によって検出する。基質、すなわちテトラメチルベンジジン(TMB)をHRPとともにインキュベートし、生成物を400nmで測定する。
Claims (17)
- 哺乳動物における高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇、ネフローゼ症候群、または水分/ナトリウムバランスの異常に関連するその他の疾病状態の治療または予防のための医薬組成物であって、
治療上有効な量の式Iの化合物
X1−R4は(=O)であり、X2は、−OS(O)y−、−S(O)y−、−O−、であり;ここで、yは0〜3の整数であり、
R8は、H、アルドヘキソピラノース、アルドペントピラノース、アルドペントフラノース、またはケトース、またはD−グルコースである)、または、
その医薬として許容される塩と、
医薬として許容される担体と
を含む医薬組成物。 - 式Iの化合物はキサンツレン酸8−O−β−D−グルコシドである、請求項1に記載の
医薬組成物。 - 式Iの化合物はキサンツレン酸8−O−サルフェートである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇、ネフローゼ症候群、または水分/ナトリウムバランスの異常に関連するその他の疾病状態の治療または予防のための医薬組成物であって、
(1)治療上有効な量の式Iの化合物
X1−R4は(=O)であり、X2は、−OS(O)y−、−S(O)y−、−O−、であり;ここで、yは0〜3の整数であり、
R8は、H、アルドヘキソピラノース、アルドペントピラノース、アルドペントフラノース、またはケトース、またはD−グルコースである)、または、
その医薬として許容される塩と、
(2)1つ以上の追加の利尿剤化合物または心血管作動薬と、
医薬として許容される担体と
を含む医薬組成物。 - 追加の利尿剤化合物は、ループ利尿薬、チアジド系利尿薬、カリウム保持性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬および浸透圧性利尿薬のうちから選択される、請求項4の医薬組成物。
- 追加の利尿剤化合物は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、アミロライド、トリアムテレン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、クロルサリドン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、グリセリン、マンノースおよび尿素のうちから選択される、請求項5の医薬組成物。
- 追加の利尿剤化合物はフロセミドである、請求項5の医薬組成物。
- 追加の心血管作動薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストおよびβ−アドレナリン遮断薬のうちから選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 追加の心血管作動薬は、リシノプリル、モエキシプリル、エナラプリル、イルベサルタ
ン、バルサルタン、ロサルタン、ナドロール、プロプラノロール、アテノロール、チモロールまたはビソプロロールである、請求項8に記載の医薬組成物。 - 哺乳動物における高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇、ネフローゼ症候群、または水分/ナトリウムバランスの異常に関連するその他の疾病状態を治療または予防するための薬の製造のための請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 哺乳動物における高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇、ネフローゼ症候群、または水分/ナトリウムバランスの異常に関連するその他の疾病状態を治療または予防するための薬の製造のための請求項4に記載の医薬組成物の使用。
- 利尿の必要がある患者に利尿をもたらすための薬の製造のための請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 前記患者は、高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇またはネフローゼ症候群のうちの1つ以上の状態を有する、請求項12に記載の使用。
- 利尿の必要がある患者に利尿をもたらすための薬の製造のための請求項4に記載の医薬組成物の使用。
- 前記患者は、高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇またはネフローゼ症候群のうちの1つ以上の状態を有する、請求項14に記載の使用。
- 異常なレベルのキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドに関連する疾病を治療するための薬の製造のための請求項1に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾病は、高血圧症、浮腫、急性腎不全、うっ血性心不全、慢性腎不全、腹水、眼内圧上昇、ネフローゼ症候群または水分/ナトリウムバランスの異常を伴うその他の疾病状態のうちから選択される使用。
- ナトリウム再吸収の低下に関連する疾病または状態の治療薬の製造のためのキサンツレン酸−8−O−β−D−グルコシドアンタゴニストの使用。
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