JP5433133B2 - リソソームポリペプチドを発現するための改善された構築物 - Google Patents
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Description
本願は、全体の内容が引用することにより本明細書に組み入れられている2003年1月22日提出の米国仮出願第60/441,789号の利益を主張する。
本発明は、リソソームポリペプチド、特にリソソーム酸性α−グルコシダーゼをコードする新規核酸構築物と、組換えリソソームポリペプチドを産生し、リソソームポリペプチド欠損症を治療するためにこれを使用する方法とに関する。
II型糖原病(GSD II:glycogen storage disease type II)は、主に筋肉および心臓におけるリソソームのグリコーゲン蓄積および組織損傷によって特徴付けられる典型的なリソソーム蓄積症である(Hirschhorn,RおよびReuser,A.J.(2001) In The Metabolic and Molecular Basis for Inherited Disease(Scriver,C.R.、Beaudet,A.L.、Sly,W.S.およびValle,D.編)、3389-3419.McGraw-Hill,New York)。基礎をなす酵素欠損は酸性α−グルコシダーゼ(GAA)である。重症小児GSD IIでは、進行性心筋症およびミオパシーにより1歳までに心肺不全を生じ、死に至る。さらに軽度の若年および成人発症型GSD IIでは、進行性虚弱および呼吸不全が身体的障害となっており、呼吸不全による死が生じる。
本発明は、一部には、GAAなどのリソソームポリペプチドを発現するための改善された核酸構築物の送達に基づいている。本発明の一態様は、分泌経路へ(すなわち、リソソームへの代わりに)のリソソームポリペプチドの標的化が増強されるように、分泌シグナル配列に作動可能に結合したリソソームポリペプチドを含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸を提供する。別の態様として、本発明は、GAAのコード配列と「短縮型」3’非翻訳領域(3’UTR)を含む単離核酸を含む。本発明の単離核酸は、インビトロにおいて(例えば、培養細胞において)またはインビボにおいて(例えば、動物もしくは植物を使用するタンパク質産生系または治療的治療方法において)組換えリソソームポリペプチドを産生するために使用することができる。また、本発明の単離核酸を用いて、リソソームポリペプチドをコードする改善された(すなわち、より高い)力価のウイルスベクターを産生することができる。
本発明は、一部には、GAAなどのリソソームポリペプチドを発現するための改善された核酸構築物の発見に基づいている。本発明の一態様は、分泌経路へ(すなわち、リソソームへではなく)のリソソームポリペプチドの標的化を増強するように、分泌シグナル配列に作動可能に結合したリソソームポリペプチドを含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸を提供する。別の態様として、本発明は、GAAのコード配列と「短縮型」3’UTRを含む単離核酸を含む。
明示的または文脈によって、特に示さない限り、以下の用語は以下に記載するように本明細書において使用する。
以下にさらに詳細に記載するように、本発明は、リソソームポリペプチド、例えば、リソソームを標的とするポリペプチドを産生するための改善された構築物を提供する。当技術分野において既知のように、多数のリソソームタンパク質はマンノース−6−ホスフェート残基の存在によって特徴づけられ、本発明の実施態様において、リソソームポリペプチドはマンノース−6−ホスフェートグリコシル化を含む。他の代表的な実施態様において、リソソームポリペプチドは、リソソーム性蓄積症(例えば、リソソームポリペプチドの欠損または欠陥による)に関連するものである。「リソソーム性蓄積症に関連する」は、リソソームポリペプチドがリソソーム性蓄積症において欠損しているまたは欠陥があるものであるか、またはリソソーム性蓄積症の原因物質であることを意味する。
リソソームタンパク質は、一般に、小胞体内腔に新生タンパク質を共翻訳的に移動させるアミノ末端シグナルペプチドを有する。リソソームポリペプチドは分泌経路から分岐して、少なくとも3つの別個の経路によってリソソームに向かうと考えられている(例えば、Wisselaarら、(1993)J.Biol.Chem.268:2223-31を参照されたい)。これらのうち最も検討されているのは、ポリペプチドのリソソームへの輸送を誘導する、ホスホマンノシル受容体によって認識されるマンノース−6−ホスフェート残基の翻訳後付加に関係する。
本発明は、一部には、3’非翻訳領域(UTR)が欠損または変更(例えば、置換)されているリポソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)を発現する構築物は、欠損のないまたは変更のない構築物と比較して、有利な特性を有しうるという発見に基づいている。例えば、3’UTR欠損またはそれ以外の「短縮型」3’UTR GAA構築物(以下にさらに詳細に記載されている)をウイルスベクター(例えば、AAVベクター)にパッケージングする効率を改善することができる。さらに、完全長の構築物(例えば、配列番号1;図8)と比較して、GAA mRNAおよび/またはポリペプチドの発現レベルを増強することができる(例えば、より高いレベルの転写および/または翻訳および/またはmRNA転写物および/またはポリペプチドのより長い半減期の結果として)。
本発明の方法は、インビトロまたはインビボにおいて分裂細胞および非分裂細胞を含む多種多様の宿主細胞にGAAなどのリソソームポリペプチドを送達して、任意選択的に発現する手段を提供する。本発明の実施態様において、核酸は、例えば、細胞のゲノムへの組み込みまたは安定した状態で維持されているエピソーム(例えば、エプスタインバーウイルス)からの持続的な発現によって標的細胞に安定して導入することができる。または、単離核酸は細胞において一過的に発現されてもよい。
上記に示すように、GAAなどの組換えリソソームポリペプチドを、種々の目的のために培養細胞または生物中で産生し、任意選択的に精製することができる。治療方法のためにリソソームポリペプチドをコードする組換え核酸を送達する方法は以下にさらに詳細に記載されている。単離核酸は、先のセクションに記載されているように送達ベクターによって搬送することができる。
リソソームポリペプチドは、非ヒト遺伝子組換え動物(すなわち、組換え核酸技法を使用してヒトの介入によって導入された核酸を含有する)において産生することができる。非ヒト遺伝子組換え動物を産生する方法は当技術分野において既知である。DNA構築物を鳥類またはほ乳類の生殖系列に導入して、遺伝子組換え動物を産生することができる。例えば、1コピーまたは数コピーの構築物を、標準的な遺伝子組換え技法によって胚のゲノムに組込むことができる。
組換えポリペプチドは、当技術分野において既知の方法を使用して遺伝子組換え鳥類、例えば、遺伝子組換えニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、ダチョウ、ホロホロチョウ、クジャク、ヤマウズラ、キジ、ハト、ウズラの卵にも産生することができる(SangらTrends Biotechnology, 12:415-20,1994)。卵黄タンパク質遺伝子およびアルブミンタンパク質遺伝子などの卵に特異的に発現されるポリペプチドをコードする遺伝子を改変して、本発明のリソソームポリペプチドの発現を誘導することができる。
組換えポリペプチドは、導入遺伝子が核または植物細胞小器官のゲノムに挿入されている遺伝子組換え植物において発現することができる。植物の形質転換は当技術分野として既知である。一般に、Methods in Enzymology 153巻(「Recombinant DNA Part D」)1987年、WuおよびGrossman編、Academic Press並びに欧州特許出願EP 693 554号を参照されたい。
本発明は、獣医学および医学的適用に用途を見出している。好適な被験体には鳥類およびほ乳類が挙げられ、ほ乳類が好ましい。本明細書において使用する「鳥類」という用語は、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、七面鳥およびキジを含むが、これらに限定されない。本明細書において使用する「ほ乳類」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない。ヒト被験体が好ましい。ヒト被験体は、新生児、幼児、若年者および成人を含む。代表的な実施態様において、被験体は、リソソームポリペプチド(例えば、GAA)欠損症であるまたは欠損症であると考えられるヒト被験体である。
[細胞培養]
10%ウシ胎仔血清、100Uペニシリン/ミリリッターおよび100μgストレプトマイシン/ミリリッターを添加したダルベッコ改良イーグル培地で37℃、5%CO2−空気雰囲気下において293細胞およびC−7細胞(AmalfitanoおよびChamberlain.(1997)Gene Ther. 4:258-263)を維持した。C−7細胞はヒグロマイシン、50μg/mlの存在下において増殖させた。HeLa細胞は、10%ウシ胎仔血清、1mM最小必須ピルビン酸ナトリウム培地、0.1mM最小必須非アミノ酸培地、100Uペニシリン/ミリリッターおよび100μgストレプトマイシン/ミリリッターを添加した最小必須イーグル培地で37℃において5%CO2−空気雰囲気下において維持した。
hGAA cDNAを、pcDNA3−hGAAのCMVプロモーター(Van Hoveら(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:65-70)を用いて、AAVベクタープラスミドのヒト成長ホルモンイントロン4およびポリアデニル化配列の上流にNruI−EcoRV断片としてサブクローニングした(Brinsterら.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:836-840)。得られた転写単位は、pAAV−ChGAAGHのAAV末端反復(TR)配列が隣接している。ヒト成長ホルモンイントロン4に及ぶ530bpの欠損は、EcoRVおよび部分PvuII消化し、T4 DNAポリメラーゼで末端を平滑化し、T4 DNAリガーゼでライゲーションしてpAAV−ChGAAG(−)を作製することによって作製した。CMVエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CB)ハイブリッドプロモーターは、独自の上流XbaIおよび下流KpnI制限部位を導入したプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応によってpTriEx1(Novagen、Madison、WI)から増幅し、CBプロモーターをKpnI−XbaI断片としてサブクローニングしてpAAV−ChGAAG(−)のCMVプロモーターと交換し、pAAV−CBhGAAG(−)を作製した。次に、パッケージングサイズをさらに低下するために、プラスミドpAAV−CBhGAAG(−)を、hGAA cDNAの3’非翻訳配列の独自のAflII部位において直線化し、NspIで部分消化して、hGAA cDNAの3’非翻訳配列に411bpの欠損を導入し、次にT4 DNAポリメラーゼで末端を平滑化し、T4 DNAリガーゼでライゲーションしてpAAV−CBGAApAを作製した。最後に、pAAV−CBGAApAのベクター配列を部分BglII消化物から4.4kbp断片として単離し、子ウシ腸アルカリ性ホスファターゼ−pShuttleの脱リン酸化BglII部位でライゲーションした(Heら.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:2509-2514)。
カナマイシン耐性シャトルプラスミドは、Ad E1領域内に、AAV2 TR配列が隣接するCBプロモーター+hGAA cDNA+ポリA導入遺伝子カセットを含むように構築した。シャトルプラスミドはPmeIで消化し、大腸菌(E.coli)のBJ5183組換え株に、pAd[E1−、ポリメラーゼ−、前終端タンパク質−]プラスミドでエレクトロポレーションした(Hodgesら(2000)J.Gene Med. 2:250-259)。組換えカナマイシン耐性クローンは制限酵素消化(BstXI)でスクリーニングして、完全長の組換えAdベクターゲノムの作製の成功を確認した。これらのクローンはPacIで消化し、以前に記載されているように、E1およびE2b発現細胞系統、C−7に形質移入した(Hodgesら(2000)J.Gene Med. 2:250-259)。ベクターを増幅して、ベクターゲノムの制限酵素マッピング並びにインビトロおよびインビボにおける機能的なアッセイによって適切な構築を有することを確認した。単離したら、それぞれのAdベクターを、数を増加させたC−7細胞において連続的に増殖させた(Amalfitanoら(1998)J.Virol. 72:926-933)。感染の48時間後、感染細胞ペレットを低速遠心分離によって回収し、10mMのTris−HCl pH8.0に再懸濁し、溶菌液の反復凍結−融解(×3)によって細胞から遊離させ、超遠心分離によって遊離させ、ベクターを含有する上清に2ラウンドのCsCl平衡密度遠心分離を実施した(Amalfitanoら(1998)J.Virol. 72:926-933)。2つのウイルスバンドが見られた。次いで、ウイルスバンドを取り、10mMのTris−HCl pH8.0(またはPBS)で十分に透析し、スクロースを1%まで添加し、アリコートを−80℃で保存した。ベクター粒子の数は、透析緩衝液に含有されるベクターのOD260に基づいて、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)破壊並びにDNase I消化、DNA抽出およびサザンブロット分析によって定量した。
3日齢のGAA−KOマウスの両側の腓腹筋にベクターを筋肉内投与した(Rabenら(1998)J.Biol.Chem. 273:19086-19092)。合計4×1010のDNase I抵抗性Ad−AAVベクター粒子を、動物あたり2つの等しい注射液に分割して投与した。または、合計1011のDNase I抵抗性AAVベクター粒子を6週齢のGAA−KO/SCIDマウスの右腓腹筋に筋肉内投与した。肝臓標的投与のためには、合計1011のDNase I抵抗性AAVベクター粒子を、示すように、3ヶ月齢のGAA−KO/SCIDマウスまたはGAA−KOマウスに眼窩後方洞または門脈静脈を介して静脈投与した。注射後それぞれの経過時点において、血漿または組織試料を以下に示すように採取し、処理した。全ての動物処理手法は、Duke University Institutional Animal Care and Use Committee承認の指針に準じて実施した。
対照または処理マウスから組織を取り出し、ドライアイスで急速冷凍し、均一化し、蒸留水中で超音波処理し、遠心分離で不溶性の膜/タンパク質をペレット化してから組織hGAA活性を測定した。浄化した上清のタンパク質濃度をBradfordアッセイで定量した。筋肉中のhGAA活性は記載されているように求めた(Amalfitanoら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:8861-8866)。組織のグリコーゲン含量は、記載されているように(Kikuchiら(1998)J.Clin.Invest. 101:827-833)、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger)アッセイシステムを使用して測定した。等分散性の両側スチューデントt−検定を使用して、hGAAをコードするベクターを投与したGAA−KOマウスと投与しないGAA−KOマウス間のhGAAレベルおよびグリコーゲン含量の有意差を求めた。
組織中のhGAAの直接検出のためには、試料(タンパク質100μg)を6%ポリアクリルアミドゲル中で終夜電気泳動してタンパク質を分離し、ナイロン膜に移した。ブロットを5%脱脂粉乳溶液でブロックし、一次および二次抗体と共にインキュベーションし、増強化学発光(ECL)検出システム(Amersham Pharmacia、 Piscataway、 NJ)により可視化した。
組換えhGAA(5μg)を炭酸緩衝液に加えたものを96ウェルプレートの各ウェルに4℃において終夜コーティングした。または、抗Ad抗体を検出するために、ウェルあたり5×108のAdベクター粒子を4℃においてウェルに終夜コーティングした。0.05%Tween20を含有するリン酸緩衝生理食塩液(PBS)で洗浄後、血漿の連続希釈液をウェルに添加し、室温において1時間インキュベーションした。ウェルを0.05%Tween20+PBSで洗浄し、2,500倍希釈のアルカリ性ホスファターゼ結合ヒツジ抗マウスIgG(H+L)と共に室温において1時間インキュベーションし、アルカリ性ホスファターゼ基質(p−ニトロフェニルホルフェート)を添加した。プレートの吸光度値をBio-RadマイクロプレートリーダーELISAを用いて405nmで読んだ(全ての試料は、この希釈でアッセイの線形範囲内である吸光度値を生じた(Dingら(2002)Mol.Ther. 5:436-446)。抗体価は、吸光度値が0.1を超える最も高い希釈値として測定した。
Ad−AAVハイブリッドベクターによる筋肉を標的としたhGAAの発現を新生仔GAA−KOマウスにおいて評価した。これらの実験ではAd−AAVベクターは筋標的hGAAを送達したが、問題のAd−AAVハイブリッドベクターは、AAVベクターのパッケージング効率を改善するために開発した。3日齢のマウスにAd−AAVベクターを投与すると、注射した腓腹筋内のGSDIIの影響を回復させ、hGAA発現の持続は、後肢筋におけるグリコーゲン蓄積の一般的な低下によって証明される長期治療結果を提供した。
抗hGAA抗体形成は、臨床試験(Amalfitanoら(2001)Genet.In Med. 3:132-138)およびGAA−KOマウスにおけるアデノウイルスベクターの前臨床使用(Dingら(2002)Mol.Ther. 5:436-446)においてGSD IIのhGAA酵素補充中に生じた。抗hGAA抗体は、3例を除いて、新生仔Ad−AAVベクター投与(図3パネルA、新生仔筋肉内Ad−AAV)後6、12および24週目のGAA−KOマウスにおいて検出されたが、抗hGAA抗体は未処理のGAA−KOマウスには存在しなかった(図3パネルA、対照)。Ad−AAVベクターを静脈内に投与した成獣GAA−KOマウスを陽性対照として使用した(図3パネルA、Ad−AAV)。これらのマウスは、以前に報告されているように(Ding,Eら(2002)Mol.Ther. 5:436-446)、高抗体価の抗hGAA抗体を形成した。1:4,000より大きい抗体価のhGAA抗体の存在が、新生仔Ad−AAVベクター投与後の13匹のマウスのうちの10匹(図3パネルB、新生仔筋肉内Ad−AAV)および静脈内Ad−AAVベクター投与後の3匹の成獣GAA−KOマウスのうちの3匹(図3パネルB、Ad−AAV)において証明された。新生仔ベクター投与後に抗hGAA抗体を形成しなかった3匹だけのGAA−KOマウスも、6および24週齢時にウェスタンブロット分析によって心臓にかなりのhGAAを示した(図1パネルB)。GAA−KOマウスは、Ad−AAVベクターへの新生仔期の1回の接触では抗Ad抗体を形成しなかったので、抗hGAA抗体の形成は外来導入遺伝子(hGAA)の持続的な発現に関連すると思われた(図3パネルC)。
GSD IIへのhGAA導入の利点は骨格筋中のグリコーゲン定量によって示された。四頭筋のhGAAが他の経過時点ほど高くなかった24週経過時の四頭筋(図2パネルA)を除いて、骨格筋群のグリコーゲン蓄積は全ての経過時点において有意に低下した。大腿屈筋、腓腹筋および四頭筋のグリコーゲン含量は、未処理のGAA−KOマウスと比較したとき、有意に低下した(図4パネルA)。新生仔Ad−AAVベクター投与後6週間経過時のGAA−KOマウス(n=4)の心臓のグリコーゲン含量は0.77+/-0.42mmolグルコース/gmタンパク質に低下し、これと比較すると未処理のGAA−KOマウス(n=3)では2.1+/1.3mmolグルコース/gmタンパク質に低下した。4匹のGAA−KOマウスのうちの2匹だけが6週間経過時にウェスタンブロット分析によって心臓および横隔膜のhGAAが検出可能であり(図1パネルB;m1およびm4)、心臓および横隔膜のグリコーゲン含量はそれらのマウスの1匹において幾分低下した(図4パネルB;m4)。
hGAA cDNAは、AAVベクタープラスミドのヒト成長ホルモンイントロン4およびポリアデニル化配列の上流にNruI−EcoRV断片として、pcDNA3−hGAAのCMVプロモーター(Van Hoveら(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:65-70)を用いてサブクローニングした(Brinsterら(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:836-840)。得られた転写単位はpAAV−ChGAAGHのAAV2 TRが隣接していた。ヒト成長ホルモンイントロン4におよぶA530bp欠損は、EcoRVおよび部分PvuII消化し、次にT4 DNAポリメラーゼで末端を平滑化し、T4 DNAでライゲーションしてpAAV−ChGAAG(−)を作製することによって作製した。ハイブリッドCMVエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CB)プロモーターは、独自の上流XbaIおよび下流KpnI制限部位を導入するプライマーを用いてpTriEx1(Novagen、Madison、WI)からポリメラーゼ連鎖反応によって増幅し、CBプロモーターはKpnI−XbaI断片としてサブクローニングしてpAAV−ChGAAG(−)のCMVプロモーターと交換してpAAV−CBhGAAG(−)を作製した。パッケージングサイズをさらに低下するために、プラスミドpAAV−CBhGAAG(−)をhGAA cDNAの3’非翻訳配列の独自のAflII部位において鎖状化し、NspIで部分消化して、hGAA cDNAの3’非翻訳配列に411bpの欠損を導入し、次にT4 DNAポリメラーゼで末端を平滑化し、T4 DNAリガーゼでライゲーションしてpAAV−CBGAApAを作製した。最後に、pAAV−CBGAApAのベクター配列を4.4kbp断片として部分BglII消化物から単離し、pShuttleのコウシ腸アルカリ性ホスファターゼ−脱リン酸化BglIIをライゲーションした(He,T.-Cら(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:2509-2514)。
カナマイシン耐性シャトルプラスミドは、Ad E1領域内に、AAV2 TR配列が隣接したCBプロモーター+hGAA cDNA+ポリA導入遺伝子カセットを含有するように構築した。シャトルプラスミドは、PmeIで消化し、pAd[E1−,ポリメラーゼ,前終端タンパク質−]プラスミドを用いて大腸菌(E.coli)のBJ5183遺伝子組換え株にエレクトロポレーションした(Hodgesら(2000)J.Gene Med. 2:250-259)。遺伝子組換えカナマイシン耐性クローンは制限酵素消化(BstXI)によってスクリーニングして完全長の組換えAdベクターゲノムの作製が成功していることを確認した。これらのクローンはPacIで消化して、以前に記載されているように、E1およびE2b発現細胞株、C−7に形質移入した(Amalfitanoら(1998)J.Virol. 72:926-933)。
AAVベクターストックは記載されているように改良して(Sun BD、Chen Y-T、Bird A、Xu F、Hou Y-X、,Amalfitano Aおよび Koeberl DD.改変型アデノウイルス−アデノ随伴ウイルスハイブリッドベクターによるII型グリコーゲン蓄積疾患の遺伝子治療のためのヒト酸性α−グルコシダーゼをコードするAAVベクターのパッケージング(Packaging of an AAV vector encoding human acid α-glucosidase for gene therapy in glycogen storage disease type II with a modified hybrid adenovirus-adeno-associated virus vector).Mol Ther 7:467-477, 2003;Halbert CL、 Allen JM、 Miller AD.アデノ随伴ウイルスタイプ6(AAV)ベクターは、AAV2ベクターと比較してマウス肺の気道上皮細胞の効率的な形質導入を媒介する(Adeno-associated virus type 6 (AAV) vectors mediate efficient transduction of airway epithelial cells in mouse lungs compared to that of AAV2 vectors)(Halbertら(2001)J Virol 75:6615-6624))本明細書に記載されているように作製した。簡単に説明すると、AAV2 RepおよびAAV2またはAAV6(AAV6ベクター用[Halbertら(2001)J.Virol. 75:6615-6624])を含有するAAVパッケージングプラスミドを形質移入する15〜30分前に、AAVベクター配列を含有するAd−AAVハイブリッドベクター(サザンブロット分析で定量したとき2000DNase I耐性ベクター粒子/細胞)を293細胞に感染させた。Cap遺伝子は、典型的には、検出可能な複製能力のあるAAV(rcAAV)を形成しない異種プロモーターによって誘導したAllenら(2000)Mol.Ther. 1:88-95;Allenら(1997)J.Virol. 71:6816-6822)。感染の48時間後に細胞溶菌液を回収し、3回凍結−融解し、イオジキサノール段階的濃度勾配遠心分離によって単離してから、ヘパリン親和性カラム精製し(Zolotukhinら(1999)Gene Ther. 6:973-995;Halbert CL、Allen JM、Miller AD. アデノ随伴ウイルスタイプ6(AAV)ベクターは、AAV2ベクターと比較してマウス肺の気道上皮細胞の効率的な形質導入を媒介する(Adeno-associated virus type 6 (AAV) vectors mediate efficient transduction of airway epithelial cells in mouse lungs compared to that of AAV2 vectors) J Virol 2001;75:6615-6624.)、分量を−80℃において保存した。ベクターDNAを含有する粒子の数は、DNase I消化、DNA抽出およびサザンブロット分析によって求めた。抽出後のベクターDNAのサザンブロット分析およびrepおよびcap遺伝子の接合部に及ぶプライマーを使用する感度の高いPCRアッセイによって夾雑するwt AAV粒子が組換えAAVベクター調製物中に検出された。rcAAVのレベルは、105AAVベクター粒子中1粒子未満であった。全てのウイルスベクターストックはNIH公布のバイオハザード安全対策レベル(Biohazard Safety Level) 2ガイドラインに準じて取り扱った。
AAVベクターを、6週齢のGAA−KOマウス(Rabenら(1998)J.Biol.Chem. 273:19086-19092)/SCIDマウスの腓腹筋に筋肉内投与した。腓腹筋あたり1×1011DNase I耐性AAVベクター粒子を含有する100μlを注射した。門脈静脈注射は、AAVベクターを門脈静脈注射によって投与した。注射後それぞれの経過時点において、血漿または組織試料を採取し、以下に記載するように処理した。静脈内投与は、AAVベクターを眼窩後方洞を介して投与した。全ての動物手技は、Duke大学の動物管理使用委員会(Duke University Institutional Animal Care and Use Committee)承認のガイドラインに準じて実施した。
組織hGAA活性は、対照または処理マウスから組織を切除し、ドライアイスで急速冷凍し、ホモジネーションし、蒸留水中で超音波処理し、遠心分離によって不溶性の膜/タンパク質をペレット化してから測定した。未処理の罹患対照は、特に記載しない限り、分析時に12週齢のGAA−KOマウスであった。浄化した懸濁液のタンパク質濃度をBradfordアッセイによって定量した。筋肉中のhGAA活性は記載されているように測定した(Kikuchi,Tら(1998)J.Clin.Invest. 101:827-833)。組織のグリコーゲン含量は、記載されているように(Amalfitanoら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:8861-8866)、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger)アッセイシステムを使用して測定した。等分散性の両側スチューデントt−検定を使用して、hGAAをコードするベクターを投与したGAA−KOマウスと投与しないGAA−KOマウス間のhGAAレベルおよびグリコーゲン含量の有意差を求めた。
組織中のhGAAを直接検出するためには、試料(100μgのタンパク質)を6%ポリアクリルアミドゲルで終夜電気泳動してタンパク質を分離し、ナイロン膜に移した。ブロットを5%脱脂乳溶液でブロックし、一次および二次抗体と共にインキュベーションし、増強化学発光(ECL)検出システム(Amersham Pharmacia、 Piscataway、 NJ)によって可視化した。
筋肉におけるhGAAの高レベル産生は短縮型hGAA cDNAを含有するAAV2/6(AAV6)で示された(図6)。AAV6ベクターによる骨格筋のhGAAレベルは、正常マウスにおけるGAAレベルより約10倍高かった。hGAAおよびグリコーゲン含量は、成獣におけるhGAAの送達を反映しているので、6週齢時に処理したGAAノックアウト(GAA−KO)/SCIDマウスにおいて分析した。分析は筋肉内AAV6注射の6週間後に実施し、長期発現傾向を証明した。また、また、グリコーゲン含量は有意に低下しており(p<0.002)、その経過時点における筋肉におけるこのhGAA産生レベルからの治療的に関連のある影響を示している。さらに、AAV6ベクター投与後12週間経過時の注射した腓腹筋において長期hGAA発現およびグリコーゲン含量の正常値への完全な低下が観察された(示していない)。
AAV1(AAV2/1)としてパッケージングしたAAV2ベクターは、筋肉内注射したときグリコーゲン蓄積を矯正した;しかし、その影響は注射した筋肉においてだけ観察された(Fraitesら(2002)Mol.Ther. 5:571-578)。一方、本発明者らが門脈静脈注射によって免疫不全GAA−KOマウス(GAA−KO/SCIDマウス)にAAVベクターを投与すると、GAAは肝臓および他の組織に送達された(Sunら(2003)Mol.Ther. 2003 7:467-477)。従って、本発明者らは、AAVベクターの筋肉内注射と門脈内注射の利益の差を検討した。その理由は、後者の方法は、骨格筋、横隔膜および心臓を含む多数の標的組織にGAAを送達したからである。
AAV2/2ベクターの門脈静脈注射後、分泌されたGAAは2週間経過時から血漿のウェスタンブロット分析によって検出可能であり、12週間持続した(データは示していない)。GAA活性は、未処理のGAA−KO/SCIDマウスのベースラインレベルと比較して多数の組織において高く上昇しており、ベクター投与後12週経過時の肝臓では野生型レベルの約10倍高かった(図10)。ヒトGAAは、心臓および横隔膜の標的組織を含む多数の組織のウェスタンブロット分析によって検出された(図11)。酵素分析は、GAA活性もこれらの組織において上昇していることを明らかにした(図10)。これらの結果は、Adベクターで確立されているように、GAA欠損状態におけるGAA産生の貯蔵器官としての肝臓モデルと矛盾することなく、AAVベクターの門脈静脈注射によるGAAの分泌および取り込みを証明した。
hGAAのペプチドリーダー配列(配列番号4、アミノ酸1〜27に相当、配列番号2)を、合成ペプチドリーダー配列SP38(Barashら(2002)Biochem.Biophys.Res.Comm. 294:835-42)並びにエリスロポエチン、アルブミン、α−1−アンチトリプシンおよび第IX因子のペプチドリーダー配列と交換した。これらのリーダーペプチドのアミノ酸配列を表2に示す
AVCBhGAAG−δの0.37kb PCR産物は、プライマー5'-GCT GCA AAGCTT ggg cac atc cta ctc cat-3'(配列番号10)および5'-cct gca gcc cct gct ttg cag gga tgt agc-3'(配列番号11)を使用して増幅した。得られたPCR産物は、未処理のhGAAシグナルペプチドのすぐ下流のhGAAタンパク質領域をコードし(ヌクレオチド523〜796、配列番号1)、シグナルペプチド切断部位にHindIII制限部位を付加するヌクレオチド配列を含む。PCR産物をHindIIIおよびSacIIで消化し、ゲル精製してDNA断片Iを作製する。
プラスミドAVCBSP−hEpoGAAG−δは、AVCBSP38GAAG−δと同じ方法で作製し、断片IIを、配列5'-AGC TGC TGA GGTACC TCA GCC ACC atgggggtg cacgaatgtc ctgcctggct gtggcttctc ctgtccctgc tgtcgctccc tctgggcctc ccagtcctgg gc AAGCTT CGA TGC TAC GTC-3'(配列番号14)を有する2本鎖DNA断片のKpnI−HindIII消化産物と交換した。得られた構築物は、hGAAリーダー配列(配列番号4)がhEPOリーダー配列(配列番号6)と交換されているGAAペプチドをコードする。
プラスミドAVCBSPアンチトリプシンGAAG−δは、断片IIの代わりに配列5'-C TGA GGTACC T GCC ACC-at gccgtcttct gtctcgtggg gcatcctcct gctggcaggc ctgtgctgcc tggtccctgt ctccctggct-AAGCTT CGA T-3'(配列番号15)を有する2本鎖DNA断片のKpnI−HindIII消化産物を使用して、AVCBSP38GAAG−δと同じ方法で作製した。得られた構築物は、hGAAリーダー配列(配列番号4)がヒトα−1−アンチトリプシンリーダー配列(配列番号7)と交換されているGAAペプチドをコードする。
AVCBSPALBGAAG−δは、断片IIの変わりに配列5'-C TGA GGTACC T GCC ACC-a tgaagtgggt aacctttatt tcccttcttt ttctctttag ctcggcttat tcc-AAGCTT CGA T-3'(配列番号16)を有する2本鎖DNA断片のKpnI−HindIII消化産物を使用して、AVCBSP38GAAG−δと同じ方法で作製した。得られた構築物は、hGAAリーダー配列(配列番号4)がヒトアルブミンリーダー配列(配列番号8)と交換されているGAAペプチドをコードする。
最後に、AVCBSPFIXGAAG−δは、断片IIの代わりに配列5'-C TGA GGTACC T GCC ACC atgcagcgcg tgaacatgat catggca-3'(配列番号17)を有する2本鎖DNA断片のKpnI−HindIII消化産物を使用して、AVCBSP38GAAG−δと同じ方法で作製した。得られた構築物は、hGAAリーダー配列(配列番号4)がヒト第IX因子リーダー配列(配列番号9)と交換されているGAAペプチドをコードする。
293細胞は実施例13に記載するAAVベクタープラスミドを形質移入し、形質移入の40時間後に回収した。細胞および培地において総hGAA活性をアッセイした。これらの結果は図14に図示し、相対的なhGAA分泌は表3に要約する。
肝臓特異的プロモーターによって誘導されるhGAAをコードするAAV2/8ベクター(Wang Lら(1999)Proc Nat Acad Sci USA 96:3906-10)をGAA−KOマウスに静脈内投与した。hGAAが免疫適格GAA−KOマウスの抗−GAA抗体によって血漿から排除された以前の実験とは異なり、ウェスタンブロット分析で検出したときhGAAは血漿中に存続した(図18)。従って、GAA発現を肝臓に限定することにより抗体応答がなくなり、持続的なGAA分泌を可能にし、ポンペ病における遺伝子治療を意味している。
Claims (12)
- リソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換する単離核酸を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
- リソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換する単離核酸を含み、前記GAAポリペプチドがヒトGAAポリペプチドであり、前記単離核酸が肝細胞内で作動可能な転写制御要素に作動可能に結合している単離核酸であるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
- 薬学的に許容されうる担体中に請求項1に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む製剤。
- 請求項1に記載のベクターに含まれる前記単離核酸を含む細胞。
- リソソームGAAポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドであって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換するキメラポリペプチド。
- リソソームGAAポリペプチドをコードする核酸を細胞に送達するインビトロの方法であって、単離核酸が細胞に導入され、発現されて、リソソームGAAポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドを産生し、リソソームGAAポリペプチドが細胞から分泌されるのに十分な条件下において、リソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換する単離核酸を細胞にインビトロで接触させるステップであって、前記単離核酸を含むベクターを細胞に接触させるステップを含む方法。
- 前記細胞が培養細胞である、請求項6に記載の方法。
- リソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドを培養細胞中で産生する方法であって、
単離核酸が培養細胞に導入され、発現されて、GAAポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドを産生し、GAAポリペプチドが培養細胞から分泌されるのに十分な条件下において、リソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換する単離核酸を培養細胞に接触させるステップであって、前記単離核酸を含むベクターを細胞に接触させるステップと、
細胞培養培地中に分泌されたGAAポリペプチドを回収するステップと
を含む方法。 - 前記細胞がほ乳類細胞である、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞が、CHO細胞、293細胞、HT1080細胞、HeLa細胞またはC10細胞である、請求項9に記載の方法。
- 薬学的に許容されうる担体中に含まれる治療的に有効な量の請求項4に記載の細胞を含む、被験体のリソソームポリペプチド欠損症を治療するための医薬品。
- 被験体のリソソームポリペプチド欠損症を治療するための、治療的に有効な量の製剤であって、前記製剤が、薬学的に許容されうる担体中にリソソーム酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドに作動可能に結合したα1−アンチトリプシンの分泌シグナル配列を含むキメラポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記分泌シグナル配列が、未処理の前記リソソームGAAポリペプチドのリーダー配列の全てを置換する単離核酸を含むアデノ随伴(AVV)ウイルスベクターを含む製剤。
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