JP5421116B2 - 治療及び診断用ペプチド - Google Patents
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Description
2.薬剤は、特定の病原体や細胞タイプに特有で、それらを一般的な治療に使用するには適当でない。
3.薬剤での治療は、炎症または肝毒性のような、致命的であり得る臨床的に有害な副作用を誘発し、入院患者の処置施設を必要とすることがある。
4.処置の終了の後に、増加したシステムのウィルス負荷が続く。
5.薬剤への長期露出は、しばしば治療抵抗性の病原体を生じさせる。
6.外来患者使用のために開発される低投薬量処置は、成功率が低く、状況によっては適切でない。
7.処置は、多くの患者にとって、効果がないか、非実用的であるか、法外なコストを必要とする。
8.治療用抗体の開発は、かなりの医療基盤を必要とする。
9.ワクチンのような処置は、感染の防止には適切であるが、すでに感染している患者の処置には不適切である。
10.誘導される免疫原性反応と他の内因性免疫調節剤の効果の間に有益な相乗効果がない。
11.薬剤は、有益なサイトカイン(間接的な処置)の放出を抑える抑制サイトカインの放出、及び間接処置を禁止する。
12.薬剤は、食細胞の活性化を促進することよりむしろ免疫系の反応のバランスをとるためにベースラインサイトカインレベルを回復させるよう作用する。
Xm−P−Xn−S−Xp、
Xm−G−Xn−S−Xp、
Xm−P−Xn−T−Xp及び
Xm−G−Xn−T−Xp、
ここで、Pはプロリン、Sはセリン、Gはグリシン、Tはスレオニン、Xは天然に存在するL−アミノ酸、m、n及びpは0以上の整数である。従ってコアペプチド配列、及びそのフラグメント及び誘導体は、次のアミノ酸配列の対の少なくとも1つを含む。P及びS(P/S)、G及びS(G/S)、P及びT(P/T)又はP及びTP/T)。
[実施例1]
[ペプチドの設計及び合成]
ペプチド配列をスクリーンして、対象のワンセットの配列を同定した。対応するペプチドは、標準的なFmoc(フルオレニルーメトキシーカルボニル)側鎖保護基を使用する固相法によって合成した。枝分かれペプチドは中心のトリリジン骨組み構造に構築され、同構造中に4個の同一の配列を許容する。(グリシン)3-セリン(GGGS、配列番号9)リンカー配列が存在し、活性配列を中心の骨組み構造から遠ざけている。活性配列の間の距離は、協働する2つのリンカー(GGGSGGGS、配列番号10)の使用を含むがこれに限定されないリンカーの長さの増減により、又は長さが可変であるポリエチレングリコール(PEG)のような不活性なリンカーでも挿入することにより、調節できる。枝分かれ構造は、応答細胞の表面に受容体を集める(架橋結合)ことにより、卓越した活性を有するよう設計した。
1)抗体と相乗的に作用してHIVを無力化する能力。
2)N末端アミノ酸は通常疎水性及び/又は中性である。
3)組成物はプロリン(P)、セリン(S),スレオニン(T)及びアスパラギン(N)が豊富である。
4)配列中のこれらのアミノ酸の順序は固定でなく、変化可能である。
5)共通の配列はXPSXで、Xは任意のアミノ酸である。
6)配列の長さは、4個から8個までのアミノ酸で変わる。
7)C末端アミノ酸は可変である(例えばHPSLK:配列番号3、HPSLG:配列番号4、HPSLL:配列番号5及びHPSLA:配列番号6)。
8)内部アミノ酸配列は、可変である(例えばNPSHPLSG:配列番号7、及びNPSHPSLG:配列番号8など)。
[抗体とペプチド間の相乗性]
単独で、そして、抗体と結合して、HIVの複製を妨げるペプチドの能力を、以下の通りにテストした。凍った人間の末梢血単核細胞(PBMCs)(カリフォルニア州の血液銀行システムから得られる)の約300万の細胞を、37℃で解凍し、50mlの円錐チューブへ移され、そこで8mlの洗浄媒体がゆっくり加えられる。次いで、追加の洗浄媒体の8mlが、更に加えられて、渦巻き状に混合される。次いで細胞は、10分間330gで遠心分離され、上澄みは取り除かれ、ペレットは10mlの洗浄媒体に再懸濁されて、上記のように遠心分離される。次いで、洗浄された細胞は、10%のFBSを含むRPMI-B媒体に再懸濁され、フィトヘムアグルチニンは5μg/mlに加えられ、細胞は湿潤した5%のCO2で24時間37°Cでインキュベートされる。細胞は、洗浄されかつml当たり約600万になるよう懸濁され、50μl(約25万の生存細胞)を各ウェルに加える。次いで、テストペプチド100μlを、望ましい最終濃度を提供するのに十分な濃度で加え、更にウィルス懸濁100μl(100の中央組織培養伝染力のある服用(TCID50s))を加える。分析評価プレートは370Cで3日インキュベートされ、次いで3回洗浄して結合していないウィルスを除去し、更に細胞を250μlの媒体に再懸濁する。インキュベーションの追加の24時間後に、細胞をトリトンX-100で溶解し、各々のサンプルはウィルスの無効化を定量化するためにウイルスタンパク質p24の酵素結合免疫測定によって分析する。もう一セットのサンプルに、抗体薬を、望ましい濃度(すなわちペプチドに加えて)で加える。
[実施例3]
[サイトカイン放出の誘起]
ペプチドによるHIV複製の抑制が、サイトカインの放出の誘導の結果であるかを決定するために、培養された末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の一態様のペプチドで処理し、4時間のインキュベーションの後、媒体を集め、40の異なるサイトカインの量の変化を分析した。図2Bに示されたHPSLKL(配列番号3)ペプチド構成体を、分析評価の各々で、100nMの濃度で加えた。PBMC培養物は、実施例1に記載したように、セリュラー・テクノロジ社(オハイオ州シェーカーハイツ))からの細胞で形成した。約300万の凍った人間の細胞であるPBMCsを37℃で解凍しかつ50mlの円錐チューブへ移され、ここで8mlの洗浄媒体が徐々に加えられる。更に追加の8mlが渦巻状に加えられ混合する。次いで細胞は10分の間330gで遠心分離され、上澄みが除去される。そして、ペレットは10mlの洗浄媒体に再懸濁され、前述と同様に遠心分離されます。次いで洗浄された細胞は、1ml当たり約600万の細胞になるように、10%FBSを含むRPMI媒体に再懸濁され、次いで該懸濁物100μlを、96の窪みを有するマイクロタイタープレートのそれぞれの窪みに入れ、5%の湿潤CO2中、37℃で一晩インキュベートした。24時間後に、媒体は10%FBSを含む200μlの新鮮なRPMI 1640媒体と入れ替えられ、2日の間、5%の湿潤CO2中、37℃でインキュベートされた。表1で示されるデータのために、一定量のペプチド構成体を、最終濃度が100nMになるように、サンプルに加え、5%の湿潤CO2中、37℃で4時間インキュベートした。他の実験(データは示さず)のために、インキュベーションを24時間継続した。次いで媒体が除去され、−80℃で貯蔵された。サンプルは、サイトカインの生産のために分析された。第1のセットのコントロール細胞は、実験用薬品では処理されなかった。コントロール細胞の第2セットを、種々の炎症性のサイトカインの生産を誘起するために一般に使用される試薬であるLPSで処理した。炎症の積極的なコントロールは、ペプチドが制御されない炎症反応を行わないことを確保するために欠かせないことである。
2 コアペプチド配列
3 スペーサ
4 骨組
10 ペプチド構成体
Claims (22)
- VGGGS(配列番号1)、PSSNA(配列番号2)、HPSLK(配列番号3)及びNPSHPLSG(配列番号7)からなる群から選択される少なくとも1つのコア配列を含んでなる治療用ペプチド。
- 請求項1記載のペプチド少なくとも1個を含んでなる、免疫賦活組成物。
- 少なくとも1個のペプチドを含んでなる構成体少なくとも1個を含んでなる、請求項2記載の組成物。
- 構成体がペプチド1〜4個を含んでなるものである、請求項3記載の組成物。
- 構成体が、可変の長さ及び/又は組成を有するリンカー少なくとも1個を含んでなるものである、請求項3記載の組成物。
- 構成体が枝分かれしている、請求項3記載の組成物。
- 免疫賦活組成物が、少なくとも1の医学的状態を処置するためのものであって、対象に効果的な量で投与される、請求項2記載の組成物。
- 処置を有害な副反応を生じさせずに行うようにした、請求項7記載の組成物。
- 対象における特定のパターンのサイトカイン分子の放出を制御するものであるか、又は対象の免疫システムを刺激するものであるか、又はその両方である、請求項7記載の組成物。
- 注射、局所的及び経口からなる群から選択される少なくとも1種の方法により、対象に投与される、請求項7記載の組成物。
- 微生物感染症、細胞増殖による疾病、及び免疫抑制性障害のうちの少なくとも1つの医学的状態を処置するものである、請求項7記載の組成物。
- 医学的状態が、ヒト免疫不全ウィルスを含む微生物感染症、及び少なくとも1つの癌を含む細胞増殖による疾病の少なくとも1つである、請求項11記載の組成物。
- 微生物感染症が、細菌感染症、ウィルス感染症、原虫感染症及び真菌感染症の少なくとも1つである、請求項11記載の組成物。
- 医学的状態が微生物感染症であり、組成物が殺菌剤である、請求項11記載の組成物。
- 投与により、少なくとも1つの治療上有益なサイトカインの生成、及び少なくとも1つの病原体に誘導された抗体の活性を刺激するものである、請求項7記載の組成物。
- 成分が、少なくとも1つの病原体に誘導された抗体の活性を刺激するものであり、該少なくとも1つの抗体が、少なくとも1つのタイプの食細胞と相乗的に作用すること又は少なくとも1つのタイプの食細胞を活性化することによって刺激される、請求項15記載の組成物。
- 少なくとも1つの病原体に誘導された抗体が、抗ウィルス抗体、抗癌抗体、抗バクテリア抗体、抗原虫抗体、又は抗真菌抗体、又はこれらの組み合わせである、請求項15記載の組成物。
- 免疫賦活組成物が、感染症の診断のためのものであって、感染の診断に当たり、前記免疫賦活組成物を、少なくとも1つのテストサンプルの少なくとも一部の存在下でインキュベートするとともに、任意に、少なくとも1つのテストサンプルの少なくとも一部を存在させずにインキュベートし、これによって、コントロールを提供する、請求項2記載の組成物。
- 感染症の診断に当たり、少なくとも1つの病原体に誘導された抗体に応答する免疫系の能力を評価する、請求項18記載の組成物。
- 感染症の診断に当たり、少なくとも1つのウィルスの複製を無力化する免疫系の1つ以上の構成要素の能力を評価する、請求項18記載の組成物。
- 少なくとも1つのウィルスがヒト免疫不全ウィルスである、請求項18記載の組成物。
- 感染症の診断に当たり、少なくとも1つの食細胞の活性を刺激する免疫系の能力を評価する、請求項18記載の組成物。
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