JP2009080118A - ウイルス感染を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)HIV株のリゼートからHIVタンパク質を抽出すること;
(b)該抽出物でヒトでない動物を免疫すること;
(c)該免疫した哺乳類から抗血清を得ること;
(d)ヒトHIV抗血清との競合イムノアッセイにおいて該抗血清を使用し、該抗血清によって認識されるが該ヒト抗血清中の抗体によっては認識されないHIVタンパク質の領域を同定すること;および
(e)該領域が中和または不活化領域である領域を決定すること
を含む方法。
【選択図】なし
Description
好ましい態様では、目的とするウイルスはHIVである。
大多数の免疫反応は免疫優位エピトープを標的とする。HIVエピトープは、最も頻繁に同定されており、HIVに対する抗血清、HIVエピトープ標的に対する細胞毒性Tリンパ球反応性およびHIVエピトープのヘルパーリンパ球抗原提示を用いる様々な免疫学的方法によってマッピングされている。HIV配列を模倣した既知の配列の合成ペプチドを、これら観察結果を確認するために、よく知られたアッセイを用い競合的にまたは非競合的に使用することができる。免疫系の刺激は、免疫応答の増強または抑制のいずれかにつながり得ると理解されている。これを支配する因子には、
A.免疫原によって刺激されるリンパ球の副次集団(サプレッサー対ヘルパー)
B.最初に免疫源と接触するそこに存在している細胞集団を含む微視的環境
C.エフェクター細胞が免疫原と接触する時点で微視的環境に存在しているサイトカインのタイプ
D.エフェクター細胞が免疫原と接触した後に誘導されるサイトカインのタイプ
E.免疫原の構造的および生化学的構成
F.免疫原のアミノ酸配列と微視的環境におけるプロテアーゼによるプロテアーゼ分解に対するその感受性
A.以下の場合を除き、免疫原は、受動免疫治療において使用するための抗体を製造するために使用するときに、ヒトの細胞および組織において発現するエピトープ決定基を欠いていなければならない。
1.抗原の分布が抗体にとって隔離されたおよび/または利用できない位置に制限されている。
2.発生サイクルの間の特定の時点において抗体の使用が可能な発生段階の間に抗原が発現する、このとき抗原は利用できない。
3.宿主内のエピトープの位置が致命的な構造に隣接していない。
4.宿主細胞における抗原の分布が、傷害を生じるに必要な密度よりも低い密度であるが、選択的な標的化をもたらす所望の標的においては好都合である。
5.正常な割合に対する標的が十分に異なっており、所望の標的への抗体送達に好都合でなければならない。
B.抗原提示細胞に送達されるペプチド反復の数が、免疫応答の規模に直接影響を及ぼす。
C.エピトープが抗体を中和し標的化を阻止する濃度で体液中に存在していてはならない。
(a)HIV単離物のアミノ酸配列とHIV1SF2を並べて、2つの配列間の最大の相同性を得ることができ、一般に配列間で少なくとも75%が同一である;
(b)アミノ酸配列を、HIV1SF2タンパク質内の対応する位置に並べたら、模擬されたまたはホモローガスな配列に対する抗体反応性の保持によって定義される、HIV1SF2に対する免疫学的な模擬、類似性または同一性が示される。
感染性を中和し、感染したCD4リンパ球を殺傷し、およびHIVのライフサイクルの機能的に重要な事象を不活化する本発明の抗体を、医薬組成物の成分として組み込む。組成物は、治療的または予防的用量の本発明の抗体の少なくとも1つ、望ましくは抗体カクテルを薬学的に許容し得る担体とともに含む。薬学的に許容し得る担体は、いずれかの適合する、抗体の患者への送達に適当な非毒性物質である。即ち、本発明は、許容し得る担体、好ましくは水性担体中に溶解した抗体の溶液を含む非経口投与のための組成物を提供する。例えば、水、緩衝化された水、0.4%生理食塩水、0.9%生理食塩水、0.3%グリシンなど、様々な水性担体を使用することができる。これらの溶液は滅菌されており、一般に粒状物を含まない。組成物は、生理学的条件に近づけるために必要に応じ薬学的に許容し得る補助物質、例えば pH調整剤および緩衝剤、毒性調整剤などを含むことができる。例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等が使用できる。これら製剤中の抗体の濃度は、典型的には約0.1mg/mL未満〜150または200mg/mL、好ましくは約1mg/mL〜約20mg/mLの間で変えることができ、好ましくは選択された特定の投与形式に関して主として流体の体積、粘度などに基づいて選択する。特定の抗体または抗体カクテルの濃度の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、静脈注入のための典型的な医薬組成物を、滅菌リンゲル液250mLおよび抗体100〜200mgを含むよう製造することができる。筋肉内注射のための組成物は、1mLの滅菌緩衝水と約20〜約50mgの抗体を含むよう製造することができる。非経口的に投与可能な組成物の実際の製造方法は、当業者に知られているかまたは明らかであろう。また、例えば、本明細書の一部を構成する Remington's Pharmaceutical Science, 15版, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980) により詳細に記載されている。このような組成物は、例えば、HIVのある株に特異的である、またはHIV株の大部分およびより好ましくはすべてによって発現する単一のタンパク質または糖タンパク質に特異的である、単一の抗体を含有することができる。別法として、医薬組成物に1以上の抗体を含有させて「カクテル」を形成することができる。例えば、HIVの様々なタンパク質および株に対する抗体を含有するカクテルは、HIVの大多数の臨床的単離物に対する治療的または予防的活性を有する万能的な製品であろう。そのカクテルは、例えば、HIVエンベロープのタンパク質または糖タンパク質上のエピトープに結合する抗体を含むことができ、または、HIV1SF2Envタンパク質gp160、gp120およびgp41;Gagタンパク質p7、p17およびp24;逆転写酵素ヘテロダイマーp66/55およびプロテアーゼp10、またはそれらのサブグループ上にある、上で定義したエピトープ部位に対する抗体の組み合わせを含むことができ、よってHIVのライフサイクルおいてきわめて重要である一連のエピトープを中和することができる。勿論、HIVタンパク質の他の中和または不活化領域におけるエピトープ部位に対する抗体もまた使用することができる。
抗体および、それによって認識され本発明において開示されるエピトープは、HIV感染の診断および管理にも有用である。典型的には、抗体および/またはその各抗原を使用する診断的アッセイは、抗原−抗体複合体の検出を必要とする。数多くのイムノアッセイ形態が記載され、この目的のために標識されているかまたは標識されていない免疫化学物質が使用されている。標識されていない場合、抗体は、例えば凝集アッセイ、抗体依存補体介在性細胞溶解アッセイ、および中和アッセイにおいて使用される。標識されていない抗体は、他の、標識された一次抗体と反応する抗体(二次抗体)、例えば免疫グロブリンに特異的な抗体と組み合わせて使用することができる。標識されていない抗体は、サンドウィッチタイプイムノアッセイなどにおいて、同じ抗原上の非競合的エピトープと反応する標識された抗体と組み合わせて使用するか、または標識された抗原と組み合わせて使用することができる。別法として、抗原を直接標識して競合的および非競合的イムノアッセイの両方において使用することができる。これらのアッセイのタイプおよび形態は、当分野でよく知られている。様々な標識が使用できる。例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素,酵素基質,酵素コファクター,酵素阻害剤,リガンド(特にハプテン)など。数多くのタイプのイムノアッセイが可能であり、例として、米国特許第3,817,827号、同第3,850,752号、同第3,901,654号、同第3,935,074号、同第3,984,533号、同第3,996,345号、同第4,034,074号、同第4,098,876号に記載されているものが含まれる。
本発明のペプチドは、ペプチドにアミノ酸置換を導入することによって修飾することができる。置換は、1またはそれ以上のアミノ酸を変更して異なるレトロウイルス株のエピトープをより効果的に模擬するため、または免疫またはワクチン投与に使用した場合に免疫学的応答またはエピトープとのMHC相互作用を増強し模擬されたエピトープのより大きな免疫原性をもたらすために望ましいであろう。さらに、ある種のアミノ酸置換を行ってペプチドの化学的安定性を増強することが望ましいであろう。
目的のペプチドを用いて、可溶性の巨大分子(例えば、5kDal未満でない)担体に連結することができる。便利には、担体は、ヒトの血清において抗体が出会いそうにない天然のまたは合成のポリ(アミノ酸)であり得る。そのような担体の例は、ポリ−L−リシン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、チログロブリン、ウシ血清アルブミンのようなアルブミン、破傷風トキソイドなどである。担体の選択は、おもに抗原について意図される究極的な使用および便宜性および入手可能性の1つに依存する。好ましい態様では、担体は、合成するかまたはProprionibacterium acini などのある種の細菌から単離することができるグリコペプチドの多重反復を含む微粒子である。この微粒子は、マルチマー形態を生じる広く架橋したムラミルジペプチドから構成される。
これら免疫応答の定量は、他のアジュバントと比較して10〜100倍の抗体濃度の増加を示す。
HIVタンパク質およびこれらエピトープを含む精製されたタンパク質に含まれるエピトープに特異的な抗体は、これらのエピトープを含むタンパク質およびペプチドおよびそれらと反応する抗体のイムノアフィニティー精製における使用に特に有用である。一般に、抗体は108〜1012Mのオーダーのアフィニティー会合定数をを有する。そのような抗体を使用して、目的のエピトープを含むタンパク質およびペプチドを精製することができる。しばしば、遺伝的に修飾された細菌を使用してHIVタンパク質を製造することができ、発現したタンパク質が分泌される場合は目的の組換え融合タンパク質を組換え発現系の培地から、または発現したタンパク質が分泌されない場合は破壊した生物学的発現系の成分から、またはその混合物のいくつかまたは1つの成分がHIV上のエピトープを模擬しているエピトープを含んでいる、タンパク質の複合的な生物学的混合物から精製することができる。一般に、HIVエピトープと反応することができる抗体を、基質または支持体上に結合させるかまたは固定化する。次いで、エピトープを含有する溶液を、抗体とエピトープを含むタンパク質との間の免疫複合体の形成に適当な条件下で、固定化した抗体と接触させることができる。結合しなかった物質を結合した免疫複合体から分離し、結合したタンパク質を固定化した抗体から遊離させて溶出液中に回収する。
ヒトおよびヤギの免疫反応の間のHIVエピトープの相違のマッピングに使用するためのヒト抗HIV抗体(IgG画分)プールの調製
HIV感染した患者由来のヒト血清は、患者の承諾、患者が署名したインフォームドコンセント、医師の承認および地域のIRBの承認を得、地域診療所から得た。すべての血清は、始めにAbbott Laboratoriesから商業的に入手可能な試験キットを用いて1:10の希釈率でHIV感染についてスクリーニングした。高い反応性を有する血清(1よりも大きい吸光度の試験結果によって任意に定義した)をさらにウェスタン・ブロット分析により調べ、大部分のHIVタンパク質(env、gagおよびpol)に対する抗体反応性を有する血清を同定した。所定の大部分のHIVタンパク質に対し良好な反応性を示した患者の血清をさらにミクロカルチャー中和分析によってさらに調べ、ミクロカルチャー分析においてHIV感染性を中和するであろう血清含有抗体の特異性を同定した(全組織培養感染価(TCID)中和)。gp160、gp120、p66/55、gp41、p24、およびp17およびp10に対する高い抗体力価反応性、およびマイクロカルチャーにおける中和されたHIV感染性を有する29人の患者の血清を同定しプールした(各20〜40mL)。プールした抗ヒトHIVをさらに調べ、HIVの複数の株に対する広範な中和活性および上で詳細に記載した9つのエピトープ領域に対する高い力価の抗体が示された(ウェスタン・ブロット1:100またはそれ以上で陽性)。慣用の方法を用いて、ヒトIgGをこの血清プールから精製した。精製の後、IgG全濃度を10mg/mLに調整し、その組成および純度を標準的なイムノアッセイ法により調べた。結果は、98%以上の純度とヒトIgGの組成を示した。精製された抗HIVをアリコートに分け、実験および以下に開示する方法において後に使用するために凍結した。当業者は、比較を目的とした未知の抗体または抗原に対する後の測定において使用し得る特異性を定義するために抗原および抗体プールの両方を特徴付ける方法についてよく知っているであろう。
本明細書中で使用する商業的に入手可能なHIVウイルスリゼートのキャラクタリゼーション
HIV1MN,HIVBAL,HIV2NZを、Advanced Bio-Technology,Inc.Columbia,MDから、精製されたウイルスリゼートの形態で購入した。これら精製されたウイルスリゼートの分析によって、全タンパク量が0.8mg/mL〜1.2mg/mLの範囲でロットごとに相違していることが示された。各HIVリゼートのタンパク組成を、SDS−PAGEおよびヒトIgG抗HIVによるウェスタン・ブロット解析によって調べた。HIVリゼートをプロテアーゼ阻害剤および Nonidet P-40またはIgepal CA630などの非イオン性界面活性剤(1.0%v/v)で処理し、HIVタンパク質および糖タンパク質をモノマー形態に完全に解離し、0.22ミクロンのフィルターによる濾過により透明化した。脂質を、標準的な方法を用いてSeroClearにより除去した。HIVは、発芽過程の一部として、ヒトのタンパク質をそのエンベロープ内に取りこむことが当業者によく知られている。一度同定されたそのような汚染物質をイムノアフィニティークロマトグラフィーによって除去した。最初の精製段階において、細胞増殖を促進するために加えた増殖培地に存在する血清の汚染物質およびHIVリゼート中の汚染物質を、抗正常ヒト血清セファロースCL6B(2〜3mg抗体/gセファロース)を用いるイムノアフィニティークロマトグラフィーにより除去した。HIVリゼートのクロマトグラフィーは、1:1体積/体積のマトリックス対リゼート比で、10mL/時間の流速にて行った。クロマトグラフィーおよび溶出を、分光光度計により280nmの波長で監視した。HIV関連タンパク質を含むタンパク質に富む結合しなかった画分を1mgタンパク質/mLに濃縮し、将来必要なときの使用のために−70℃で保存した。アフィニティーマトリックスに結合したタンパク質を、0.9%NaCl中の pH2.2のグリシン−HCl緩衝液で溶出した。溶出液を中和し、0.1% Igepal CA630を含む pH7.8のPBS中で透析し、濃縮して、将来の分析のために−70℃で保存した。精製されたHIV調製物のSDS−PAGE並びにウェスタン・ブロットは、ヒト抗HIVIgGを用いて、gp160、gp120、p66/55、gp41、p10、p24、p17およびp7の存在を一貫して示した。HIVタンパク質は、ウェスタン・ブロットを用いるとグリシンHCl溶出液中には検出されなかったが、タンパク質の視覚化のためにクーマシーブリリアントブルーで染色したSDS−PAGEゲル染色は、2、3本の弱く染色されたバンドを示した。
ヤギ(n=2)は、上で得られた精製したHIVタンパク質で免疫し、HIV上の免疫優性エピトープと反応する抗体により免疫学的に応答した。この抗血清をさらに調べると、HIV感染したおよび感染していないCD4+リンパ球の両方と反応する細胞毒性抗体の存在が示され、赤血球細胞(RBC)凝集素が検出された。これらの凝集素をすべてのヒトRBC血液型およびウサギおよびモルモット由来のRBC血液型と反応させた。これらの不用な抗体特異性について2つの可能性が考慮された。1つの可能性は、培養細胞由来のタンパク質を含むHIVリゼートからの汚染であり、第2の可能性は、HIVタンパク質/糖タンパク質とヒトおよび他の動物種においてみられる糖タンパク質との間の模倣性である。宿主の膜タンパク質が、HIVのエンベロープにおいてしばしば同定されていることはよく知られている。HIVのエンベロープ内への宿主膜成分の取りこみは、非特異的であり、成熟ビリオンの発芽に関連していると考えられている。成熟ビリオンエンベロープにおいて以前に同定された2つのこのようなタンパク質は、ヒトHLAクラスIとクラスII抗原である。HLAクラスIおよびクラスII抗原の両方を、酵素結合イムノアッセイを用いて定量し、結果は、これらHIV調製物において、感染していない培養細胞に由来する細胞膜調製物において測定される濃度に対し不均衡な濃度でのHLAクラスIおよびクラスII両方の存在が示された。更なる実験により、HLAクラスIおよびクラスII抗原の存在が、HIVウイルスリゼートの種々の調製物(n=17)において確認された。これら調製物において測定された濃度は、変化し得るが、感染していない対照の細胞に由来する膜抽出物において測定される濃度よりも一貫して10〜100倍高かった。ヤギ抗HIV抗体を、既知のHLAクラスIおよびクラスII単離物に対するウェスタン・ブロット解析により試験し、HLAクラスI、HLAクラスII(αおよびβ鎖)およびβ2ミクログロブリンに対する抗体特異性を含んでいることを確認した。この抗体を、HLAアロタイプ特異性について調べた。既知のアロタイプのリンパ球を含む市販のトレイを標的として用いた。分析条件下で、この抗体は、すべてのリンパ球に対して細胞毒性であり、この細胞毒性は、特に、可溶性のHLAクラスIおよびHLAクラスIIによって用量依存的に阻害された(表2.1)。
HIVリゼートから単離されたHIVタンパク質の精製、クラスIおよびクラスII抗原除去および炭水化物除去
HIV1MN、HIV1BALおよびHIV2MZのHIVリゼートを Advanced Biotechnologies,Columbia,MDから購入した。それらは、タンパク質を0.8〜1.2mgタンパク質/mLの範囲で含有していた。プロテアーゼ阻害剤を加えてタンパク質を分解から保護し、非イオン性洗浄剤(Igepal Ca-630、またはNonidet P-40)を加えて、HIVタンパク質を解離させた。混合物を栓をした脱脂剤を有する抽出チューブ中に入れ、脂質を除去し、混合物を透明化した。遠心後、脂質を有機層中で特異的に溶解し、水相を除去した。
表3.1は、精製により得られたデータを示す。
精製されたHIVによる誘導アジュバント効果のための、MDP微粒子の生化学的およびコンフォーメション的な必要物質の調製およびキャラクタリゼーション
Proopionibacteriumu acini から単離したムラミルジペプチド(MDP)の多重反復は、この実施例のMDPミクロ担体複合体のコア構造を形成した。モノマーサブユニットの化学的要素は、
MDP免疫原コンジュゲートの調製および予備評価
上記実施例のMDP微粒子(0.2μ)の抗体産生に対するアジュバント効果を、スルフヒドリル架橋の約22アミノ酸を欠いている免疫原性の弱いモノクローナルヒトラムダ軽鎖断片(Mr約180,000)を免疫原(I)として用いて評価した。2つのコンジュゲートを作成した。1つが免疫原がカルボキシル末端基を介してMDPに共有結合しており、もう1つがアミノ末端基を介して結合しているものであった。MDP免疫原コンジュゲートを段階的に構築した。試薬交換は、遠心、上清の除去および必要な試薬による置換による各段階の後に行い、MDP:免疫原構築を介して結合を連続的に続けた。各反応について示したモル比および各段階の後に行った試薬交換は、予備実験によれば、免疫抗体応答を有意に減少させる免疫原の複数点結合を阻止した。
EDCを用いるHIVタンパク質とムラミルジペプチドの有効な2段階カップリングのためのプロトコル
Grabarek, Z.および Gergely, J., Anal, Biochem. 185:1331(1990)に記載されている方法から適合させた以下の方法は、HIVタンパク質を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)にさらしてHIVのカルボキシルに影響を与えることなく、HIVタンパク質およびペプチドのMDPへの逐次的カップリングを可能にする。この方法は、チオール化合物で最初の反応をクエンチすることを要する。反応は、2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸(MES)(pH4.5〜5.0)中で行う。
遠心、洗浄工程、および選択した緩衝液中での再懸濁により、分離した。
MDP:NH2CH2CH2NH2:CO2H:免疫原:NH2の合成
EDCを用いるタンパク質とムラミルジペプチドの有効な3段階カップリングのためのプロトコル
この方法は、タンパク質をEDCにさらしてタンパク質のアミノ基に影響を及ぼすことなく、タンパク質またはペプチドをMDPに連続的にカップリングさせることを可能にする。この方法は、連続的に行う2つの中間工程を用いる。最初の反応は、MES(pH4.5〜5.0)中で行う。pH4.5のMES0.5mL中で再懸濁した水から凍結乾燥したMDP(10mg)と、MESに溶解した0.5mLのEDC(0.5mg〜2mM)を混合して、室温で15分間反応させた。2−メルカプトエタノール(終濃度20mM)の添加により過剰のEDCをクエンチし、活性化したMDPを遠心より分離し、MESで2回洗浄し、0.5mLMES(pH4.5)中に再懸濁した。MES(pH4.5)に溶解したジアミノエタン(NH2CH2CH2NH2)を、活性化したMDPに約10:1のモル比で加えた。MES(0.5M、pH8.5)を加えることにより、pHを15分間かけてゆっくりと上げ、室温で1時間反応させた。MDP:NH2CH2CH2NH2を遠心によって分離し、MESで2回洗浄し、pH4.5のMES0.5mLに再懸濁した。 pH4.5のMES0.5mL中に懸濁したλ軽鎖断片およびMESに溶解した0.5mLのEDC(0.5mg〜2mM)を加え、室温で15分間反応させた。過剰のEDCを2−メルカプトエタノール(終濃度20mM)を加えることにより過剰のEDCをクエンチし、活性化したタンパク質を適当なサイズゲル濾過カラムを用いるサイズクロマトグラフィーにより過剰な還元剤および不活化した架橋剤から分離した。活性化されたタンパク質を、約5:1のモル比で活性化されたMDP:NH2CH2CH2NH2に加え、室温で約2時間反応させた。MDPに加えたタンパク質の濃度をMDP末端CO2H基の定量分析から計算し、MDP1mgあたりのCO2Hのモル数で表した。ヒドロキシルアミンを終濃度10mMになるまで添加することにより、反応をクエンチした。このクエンチの方法は、いずれの未反応MDP活性化部位をも加水分解し、もとのカルボキシルの再生をもたらした。HIV合成ペプチドを免疫原として使用し、そのペプチドの疎水性を変化させるまたは生物活性化合物を結合させるなどの修飾が望ましい場合は、修飾を上記のように行うことができる。遠心、洗浄工程、および選択した緩衝液中での再懸濁により、分離した。
生物活性化合物は、CO2H基を介する結合が望ましい場合、上記の中間の工程を必要し得ることに注意する。
フロイント完全アジュバント、RIBI(商標登録)、Titer Max(商標登録)およびミョウバンを含む市販のアジュバントに対するMDP免疫原コンジュゲートの比較試験
このMDP微粒子(0.1μ)の抗体産生に対するアジュバント効果を、上記実施例に記載された弱免疫原性モノクローナルヒトラムダ軽鎖断片(Mr−18,000)を免疫原(I)として用いて調べた。2つのコンジュゲートを作成した。1つは免疫原がカルボキシル末端基を介してMDPに共有結合しているものであり、もう1つはアミノ末端基を介して結合している。
ウサギ(各群n=5)を、500μgのMDPに結合させスクアレン中に乳化させたラムダ軽鎖約100μgで皮下免疫した。動物は、1ヶ月ごとに免疫し、期間中免疫前および2週間ごとに試験血液を得た。MDP:NH2−I−CO2HおよびMDP:NH2CH2CH2NH2:HO2C−I−NH2に対する抗体応答は、活性において比較可能であった。しかし、MDP:NH2−I−CO2H刺激されたウサギは、競合EIAによって測定される少なくとも1つの更なる抗体特異性を産生した。得られた抗体応答を、フロイント完全アジュバント、Ribi(商標登録)、Titer Max(商標登録)およびミョウバン(水酸化アルミニウム)を含む慣用のアジュバントを抗体応答に使用した場合に得られた応答と比較した。MDP:HO2C−I−NH2およびMDP:NH2−I−CO2Hは、抗体の誘導において、免疫原を用いる慣用のアジュバントによりも有意に優れていた。免疫原濃度(100μg/免疫)および免疫計画は、すべてに群において同一にした。表6.1は、2週間おきに測定した抗体力価を示し、力価は、上記の陽性反応を生じる希釈率の逆数で示した。MDPコンジュゲートは両方とも慣用のよく知られたアジュバントよりも優れていた。
MDP:I ムラミルジペプチド:免疫原微粒子(<0.2m)
* ペプチドを、カルボキシ末端が曝露しているイソグルタミンと、アミノ末端基において結合させた。(MDP:I:CO2H)
+ ペプチドを、ジアミノエチレンを用いてMDPのカルボキシ末端を修飾する中間の工程を経て、カルボキシ末端において結合させた。(MDP:I:NH2)
MDP:NH2:I:CO2HおよびMDP:NH2CH2CH2NH2:O2HC−I−NH2免疫原によって誘導された末梢血単核球細胞のサイトカイン応答
MDP微粒子免疫原複合体に対する抗体応答の増加に関連する機構をさらに調べるために、サイトカイン産生たは末梢血単核球細胞を測定する in vitro 法を使用し、既知のサイトカイン誘導物質と比較した。リポ多糖(LPS)およびLPSおよびフィトヘマグルチニン(PHA)を、既知のサイトカイン誘導物質として使用した。サイトカインをよく確立されたアッセイを用いて定量し、単位/mLとして表した。末梢血単核球細胞をFicol Hypagueグラジェント遠心によって単離し、組織培地中2×106/mLの濃度に調整した。細胞(100μL)をマイクロカルチャーウェルに入れた。MDP:I:CO2H、MDP:I:NH2、PHA+LPS、LPSおよび培地単独を、希釈することなくまたは1:10および1:25(10μL)に希釈して加えた。培地を、5%CO2雰囲気下、37℃で48時間インキュベーションし、上清を除き、標準のバイオアッセイおよび/またはEIA法により分析した。
未処理および処理により炭水化物部分を除去したHIVタンパク質に対するヤギにおける抗体応答のキャラクタリゼーションおよびMDP微粒子のアジュバント特性と慣用のアジュバントの比較
実施例8.1
HIV1MN、HIV1BALおよびHIV2NZウイルスリゼートを、Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, MD.より購入し、各調製物の1/2を酵素的に処理して炭水化物を除去し、すべての調製物(炭水化物有りおよび無し)を上記のように精製した。それぞれのアリコートを、実施例5に記載した方法にしたがってアミノ末端残基を介してMDPに結合し、個々にスクアレン中に懸濁した。比較のため、これらのHIVタンパク質をさらに、MDPに結合させることなくフロイント完全アジュバント中で乳化した。
群1−HIV1MN、HIV1BAL1:1、炭水化物除去なし;
群2−HIV1MN、HIV1BAL1:1、炭水化物除去あり;
群3−HIV2NZ、炭水化物除去なし;
群4−HIV2NZ、炭水化物除去あり;
群5−HIV1MN:HIV1BAL:HIV2NZ、1:1:1、炭水化物除去なし;
群6−HIV1MN:HIV1BAL:HIV2NZ、1:1:1、炭水化物除去あり;
群7−HIV1MN:HIV1BAL:HIV2NZ、1:1:1、炭水化物除去なし、およびMDPに結合せずにフロイント完全アジュバント中で乳化した;
群8−HIV1MN:HIV1BAL:HIV2NZ、1:1:1、炭水化物除去あり、MDPに結合させてフロイント完全アジュバント中で乳化させた。
実施例8.1に記載したように得られた抗血清を赤血球凝集抗体について調べた。表8.2から分かるように、HIVタンパク質からの炭水化物除去は赤血球凝集応答を喪失させた。
処理により炭水化物基を除去したHIV調製物は、赤血球細胞を凝集することができる抗体反応性を生じなかった(表8.2A)。炭水化物減少なしのMDP−HIVコンジュゲートで免疫したヤギ、およびフロイント完全アジュバント中で乳化させた炭水化物減少なしの精製HIVで免疫したヤギは、赤血球凝集素を産生した。MDP−HIVコンジュゲートまたはフロイント完全アジュバント中で乳化させたHIVで免疫したヤギ由来の抗血清中の赤血球凝集素の、力価における検出可能な違いはなかった。ここに記載の赤血球凝集素は、実施例2の予備実験において記載したものと本質的に同一である。これらの凝集素は、細胞毒性である(表8.2A)。しかし、HLAクラスIまたはクラスIIに対する検出可能な抗体反応性はなく、赤血球細胞による吸収は赤血球凝集および細胞毒性抗体反応性の両方を完全に除去した。
ウエスタン・ブロット解析は、gp160、gp120、gp41、p66/55、p10、p24、p17およびp7を含むHIVタンパク質の大部分に対して強力な反応性を示した。本明細書に開示されたHIVエピトープに対するこれら抗体の反応性または特異性において明らかな違いはなかった。これらの抗体は、逆転写酵素およびプロテアーゼの阻害剤に対する耐性を有することが示されているものを含めて、試験したすべてのHIV単離物と反応した。
炭水化物を減少させたHIVに対して産生した抗体によるHIV感染性の中和
この実施例は、上で開示した炭水化物を減少させたHIVに対して産生した抗体を使用するHIV感染性の中和を記載し、特徴付ける。結果は、これらの抗体が高いレベルの中和活性を含み、CEM細胞を感染から用量依存的に保護することを示している。
中和アッセイ:
高感度の中和アッセイを用いて、HIV感染性に対するヤギ抗HIVの効果を定量した。HIV感染に対して感受性の高いCEM CD4+細胞系を標的細胞として選択し、HIV感染性に対するこの抗体の効果を測定した。抗体および希釈は、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI培地中で必要なように行った。HIV1SF2の懸濁液を、対数増殖期のCEMの約4日間カルチャーから回収し、0.2または0.45ミクロンのフィルターで濾過し、アリコートに分け、−70℃で保存した。1つのアリコートを解凍し、滴定してTCID50を測定し、後のアッセイは、新たに解凍し、培地中1:500に希釈して濃度をCEM細胞の50%の感染に必要な量の約10倍(10TCID50)にすることにより行った。ウイルスの懸濁液を、1:5〜1:9,765,625の抗体の5倍希釈系列の同体積(250μL)と混合した。ウイルス/抗体混合物を37℃で60分間インキュベーションし、200μLの試料2つ一組を使用して、ウェルあたり約2×105個のCEM細胞1.0mLを含むウェルに接種した。カルチャーを、37℃の加湿5%CO2雰囲気下で14日間インキュベーションした。細胞を回収し、ペレット化し、PBS中の1%Triton X−100で約10分間溶解した。溶解した細胞中に存在するウイルス(ウイルス抗原)の量を、商業的に入手可能なp24アッセイを用いて定量した。中和活性の力価は、抗体なしまたは同様の方法で調製したヤギ免疫前IgGとインキュベーションした、ウイルス対照カルチャーのp24抗原産生を50%以上阻害する抗体の希釈率の逆数として決定した。溶解した細胞懸濁液200μLを分析した。
当業者は、HLAを減少させた、炭水化物を減少させたHIVタンパク質に対して産生した中和活性は、ヒト抗HIV血清において概して観察される中和活性よりもかなり高いことを認識するであろう。
抗体依存補体介在細胞毒性におけるHIV感染したCD4リンパ球に対する抗HIVの効果
炭水化物を減少させたおよび炭水化物が自然のままのHIVコンジュゲートに対する抗体を、HIVに感染したおよび感染していないCD4リンパ球に富む正常な末梢血単核球細胞に対する補体介在細胞毒反応性について調べた。正常な末梢血単核球細胞を単離し、Ficol Hypagueグラジェント遠心に付し、CD4+リンパ球を濃縮した。CD4+リンパ球をPHAで刺激し、HIVMNによりミクロカルチャー中7日間感染させた。上清を除き、糖基を除去した、正常な細胞に対する細胞毒性を持たないことが分かっているHIV調製物に対して産生した抗HIVで置換した。表8.4に示されるように、抗HIVは、感染したCD4リンパ球を用量依存的に溶解した。
HIVタンパク質のアミノ酸配列に対応するペプチドの合成
合成ペプチドを、HIV1SF2のアミノ酸配列を模擬する12マーのペプチドとして構築した。gp120、g41、Vif、gag p17、gag p24、nef、Rev、インテグラーゼ、プロテアーゼ、Tat:HxB2および逆転写酵素および6つのアミノ酸残基が重複している逆転写酵素のアミノ酸配列は、Purification Systems, Inc.によって固相技術を用いて合成され、そこから購入した。
触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリシンによりジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてポリスチレンにカップリングしたブチルオキシカルボニル−S−4−メチルベンジル−L−シスチンを、合成のための固相担体として使用した。tert-ブチルオキシカルボニル(t−BOC)でアミノ基を保護し、側鎖を保護基は以下の通りであった:セリンの水酸基に対してはベンジルエーテル、チロシンのフェノール性カルボキシル基に対してジクロロベンジルエーテル、およびグルタミン酸およびアスパラギン酸のそれぞれのカルボキシル基に対してβベンジルエステルを使用した。トリフルオロ酢酸(CH2Cl2中40%)を使用してt−BOCを脱離し、生成した塩をN−ジイソプロピルエチルアミン(CH2Cl2中10%)で中和した。ジイソプロピルカルボジイミドを使用してt−BOCアミノ酸をカップリングさせた。保護基を除去し、10%アニソールおよび1%エタンジオールをスカベンジャーとして含む無水フッ化水素により、0℃にてペプチドを樹脂から開裂させた。フッ化水素試薬を真空下で0℃にて除去した後、ペプチドを沈殿させ無水エーテルで洗浄した。トリフルオロ酢酸によりペプチドを樹脂から抽出し、溶媒を15℃で蒸発させ、ペプチドを再びエーテルで沈殿させた。エーテルを遠心後に傾斜し、ペレットを5%酢酸および6MグアンジジンHCl中に溶解した。この溶液を5%酢酸中で平衡化した BioGel F2カラムで脱塩し、ペプチドを含む画分をプールし凍結乾燥した。必要に応じシステイン残基をペプチドのカルボキシル末端に付加し、ペプチドと担体タンパク質またはEIA法のための固相支持体またはMDPとの結合のために機能性SH基を与えた(実施例5)。ペプチドの多重反復が望まい場合、最初にシステイン残基を樹脂支持体に結合することにより合成を行った。様々な長さの炭素スペーサーを付加した;変化させるスペーサーの長さの選択は適用法、ペプチドの電荷、長さおよび支持体へのペプチドの結合から得られた予備データから予想される立体的影響に依存する。6−アミノヘキサン酸などの6炭そのスペーサーを、ジアミノエタンについて実施例5で上記したように、最初にリシン−(リシン)2−(リシン)4付加物と結合したが、保護基ブロッキングの順序は変更した。アミノ基を保護した後、脱保護し、2つのリシン残基が脱保護した末端に結合するのを可能にした。脱保護した後リシン付加を行い、ペプチド合成のための分岐鎖構造を構築した。特異的な生物学的機能または酵素的分解を受けやすい配列を有するペプチドを、D−アミノ酸の付加により修飾した。1つの特に有用な付加は、D−イソグルタミンのNH2末端から合成した目的のペプチドへのL−アラニン−D−イソグルタミンの付加である。別の形態では、ペプチドをL−リシン−L−リシン−ペプチド−D−イソグルタミンにより合成した。カルボキシ末端のリシン基は、微小環境において多くの酵素による酵素分解を受けやすく、一方D−イソグルタミンはペプチドの半減期の増加と、レセプター結合およびMHC関連事象による免疫誘導などの機能を誘導する両親媒特性を必要とするペプチドを構築する疎水性部位の両方を与える。ペプチドから担体タンパク質への結合効率を測定し、精製の間ペプチドを同定するための125Iヨウ素による放射性標識のために、チロシン残基をアミノ末端に付加した。ペプチド機能がチロシン付加によって影響を受けない場合、125Iはさらに、生物学的系においてペプチドの半減期を追跡し、レセプター結合を評価するトレーサーも提供した。
ウイルスエピトープの同定のための、HIVおよび他のレトロウイルスのペプチド配列を模擬する合成ペプチドの使用
本発明の範囲内で、HIVおよび他のレトロウイルスにみられる高度に保存された配列を模擬する合成ペプチド配列を開示し、ウイルス感染の処置における免疫学的標的としてのその機能的な有意性を同定する。これらのペプチドは、免疫反応の非特異的な下方調節、自己免疫の誘導、HIV関連末梢神経障害へと導く毒性作用によってHIVの病原の一因となる配列を有するHIVミクロ変異体から生じるHIV感染の診断および管理において更なる応用性を有する。患者において存在するときにこれら事象のそれぞれはHIVの病原の一因となり、生活の質を低下させる。そのような事象を開始するHIVペプチド領域を同定し定量するために使用される合成ペプチドは、自己免疫および末梢神経障害の危険因子を同定することにおいて有用である。合成ペプチドは、疾患の進行および処置の結果としての進行の変化を監視するための新規の分析方法において更なる有用性を与える。
本発明の1つの工程において、酵素イムノアッセイ(EIA)を、ヒト抗HIVによって認識されないHIVに対するヤギ抗体特異性の同定のために構築した。HIV1gp120およびgp41タンパク質の精製された調製物を、37℃で20時間インキュベーションすることにより、リン酸緩衝生理食塩水(PBS< pH7.8)中5μg/mLでポリビニルマイクロタイタ−プレートのウェルに被覆した。ウェルを0.1%Tween20を含むPBS(PBS/Tween)で洗浄し、それぞれのウェルの結合しなかった部位を、5%ウシ血清アルブミンで37℃で1時間インキュベーションすることにより飽和した。プレートは直ちに使用するか、または4℃で保存した。ヒトIgG抗HIV(100μL)(実施例1)をそれぞれのウェルに加え、4℃で25時間インキュベーションし、ウェルをPBS/Tweenで洗浄した。標準的な方法によりあらかじめ製造しHRPで標識されたヤギ抗HIVを、アッセイの条件(1:10000力価)において1.0の吸光度が得られるに必要な希釈率でウェルに加え、4℃で24時間インキュベーションした。ウェルを洗浄し、基質を加えてヤギIgGの結合量を測定した。ヒト抗HIVによるHIVのブロッキングにより誘導される結合の百分率阻害を式を用いて計算した。
治療剤としての抗体の効力
免疫化学的に設計した抗体の群について試験を行い、HIV/AIDSの処置のための治療剤としての抗体の効力を測定した。具体的には、HIV単離物HIV1MN、HIV1BALおよびHIV2MZのリゼートの混合物を、実施例3のように処理して低分子量の汚染物質およびHLAクラスIとクラスII抗原を除去し、HIVタンパク質を脱グリコシル化した。タンパク質混合物を分析し、HIV1SF2タンパク質の以下の領域を模擬するペプチドを見い出だした:
gp120:アミノ酸残基4〜27のエピトープ領域およびアミノ酸残基54〜76の第2のエピトープ領域;
gp41:アミノ酸残基502〜531のエピトープ領域;
逆転写酵素ヘテロダイマーp66/55:アミノ酸残基254〜295のエピトープ領域;
プロテアーゼp10:アミノ酸領域69〜94のエピトープ領域;
Gag遺伝子タンパク質p24:アミノ酸領域166〜181のエピトープ領域;
Gag遺伝子タンパク質p17:アミノ酸領域2〜23のエピトープ領域およびアミノ酸領域89〜122の第2のエピトープ領域;
Gag遺伝子タンパク質p7:アミノ酸領域390〜41および438〜443のエピトープ領域。
これらのアミノ酸配列は、感染を経由してまたは周囲の環境を自然に経由して接触したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないが、他の哺乳類の種において免疫応答を誘導する。
精製され処理されたタンパク質を濃縮し、調製用SDS−PAGE電気泳動、および所望により、当分野に知られた方法を用いてそれぞれ個々にセファロースCL4Bに結合させたgp120、gp41、pp66/55、p24、p17およびp10に対する商業的に入手可能な(ICN Costa Mesa, CA and Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)モノクローナル抗体を用いるイムノアフィニティークロマトグラフィーによってさらに精製した。精製の後、それぞれの精製した目的のHIVタンパク質ペプチドを、実施例4に記載のとおりにMDP微粒子に個々に結合させた。HIV−MDP微粒子コンジュゲートを、生理学的生理食塩水中に約1mgタンパク質/mLの最終濃度で等モル濃度の各HIVタンパク質/ペプチドを含むカクテルとして製剤化した。HIV−MDPカクテル(0.5mL)をスクアレン(0.05%Tween80を含む1.5mL)中に乳化し、60頭のヤギに1頭につき4〜6箇所腹腔内注射した。ブースター免疫を1ヶ月ごとに投与し、所望の抗体応答を達成した。1ヶ月ごとの血清試料を、毎月のブースター前にそれぞれのヤギから得、ウエスタン・ブロット解析、HIV中和および実施例8.6に開示した酵素イムノアッセイによって試験した。所望の抗体応答が達成されたら、Baxter A 201-A401 Autophresis 装置を用いて、ヤギを頚静脈からプラズマフェレーシスした。ヤギの赤血球細胞を生理学的生理食塩水中に戻した。それぞれのプラズマフェレーシスで各動物から集めた血漿の体積は、350mL±5.0mLであった。
1.20mMリン酸緩衝液を用いるセファデックスG25
2.リン酸緩衝液中で平衡化した Whatman DE53によるイオン交換
3.0.9%生理食塩水中で平衡化したセファデックスG25。
最終のカラム濾液を滅菌濾過し、次いで濃縮または希釈して、所望の生物学的活性が10mgIgG/mLの最終濃度にした。SDS−PAGEおよびウェスタン・ブロット解析は、gp120、gp41、p51/66、p24、p17、p7およびp10の7つの別個のウイルスタンパク質について、1:100希釈でヤギIgG免疫グロブリンの反応性を示した。HIV中和に関する解析は、実施例8.3に開示したように、HIV1実験室株および野生株の広い中和を示した。実施例8.3に開示した酵素結合イムノアッセイによる解析は、1:1000またはそれ以上の試料希釈率で所望の9つのエピトープに対して陽性の反応を示した。これらの基準を満たす製品ロットは、商品名HRG214が与えられているものであった。これは、開示されている通り添加剤なしで0.9%塩化ナトリウムに懸濁された、滅菌されピロゲンを含まない10mg/mLの濃度のヤギIgGからなるものである。それぞれの製品ロットを本明細書に開示した参照ロットと比較し、HRG214活性の当量を決定した。効力をmg当量/mLで表す。
試験の詳細な実験結果は、添付の表9.1〜9.13に記載する。
HIV感染した患者の処置におけるHRG214の毒性および効力の臨床的評価
25人のHIV感染した患者をHRG214で処置した。HRG214は、HIVウイルス負荷を減少させ、疾患の進行および症状を改善する効力について試験した。患者を、CD4数/mm3(<200および≧200)および治療計画によって階層化した:
群1:HRG214、CD4<200、n=11;
群2:HRG214および1ヶ月ごとの再処置、CD4<200、n=6;
群3:HRG214および進行時の再処置、CD4<200、n=5;
群4:HRG214、CD4>200、n=7;
群5:HRG214および進行時の再処置(患者に悪性腫瘍に対する化学療法を実施)、CD4<200、n=6;
群6:プラシーボ対照、CD4>500、n=19;
群7:プラシーボ対照、CD4>200〜500、n=3。
患者群2〜5についてのデータを以下により詳細に示す:
患者群2
患者 n=6
主目的:28日間の1.5mg/kg/日の用量での投与と1か月に3回の再処置により、HIV感染のHRG214処置の安全性と効力を評価する。臨床的追跡を3年間継続する。患者は再処置オプションを繰り返し受ける。
終点:日和見感染、感染の発生率、消耗症候群、末梢神経障害における改善および異常な血液化学および血液学、CD4およびCD8における改善およびPCRにより定量したHIV−RNAの減少を含む、臨床的および実験室的パラメーターの正常化。
安全性に関する変数:血液化学および血液学および臨床的パラメーターが含まれる。
効力に関する変数:PCRによるHIV−RNA測定値、CD4およびCD8数が含まれる。
追跡期間=3年
現在までの追跡期間=>345日
試験のデモグラフィー:患者n=6;開始日10/23/95;390日目、生存=6;その後の死亡=0
患者のデモグラフィー:HIV陽性、CD4数<50/mm3のAIDS判定基準
処置薬物:HRG−214 − 1.5mg/kg/日並びに毎月の再処置。
患者 n=5
主目的:28日間の1.5mg/kg/日の用量での投与で、HIV感染のHRG214処置の安全性と効力を評価する。臨床的追跡を3年間継続する。患者は再処置のオプションを繰り返し受ける。
終点:日和見感染、感染の発生率、消耗症候群、末梢神経障害における改善および異常な血液化学および血液学、CD4およびCD8における改善およびPCRにより定量したHIV−RNAの減少を含む、臨床的および実験室的パラメーターの正常化。
安全性に関する変数:血液化学および血液学および臨床的パラメーターが含まれる。
効力に関する変数:PCRによるHIV−RNA測定値、CD4およびCD8数が含まれる。
追跡期間=3年
現在までの追跡期間=>469日
開始日6/13/95;380日目、生存=3;死亡=2;その後の死亡=0
患者のデモグラフィー:AIDS判定基準でHIV陽性の患者。患者5人のうち、5人の患者の血液がCD4<50/mm3。PCRによるHIV−RNA測定値は統計的に有意な減少を示した;7日目(P=0.0179)および21〜28日目(P=0.043)。60〜90日目および120〜150日目のHIV−RNA測定値は減ってはいたが、HIV−RNA値は増加傾向にあった。5人の患者全員を再処置した(120〜150日目の間で開始する毎月の3回連続の投与)。再処置後、HIV RNA測定値における統計学的に有意の(P=0.0006)減少が250日目以降に観察された。対にして行ったT検定、Wilcoxon Signed Rank Test および Mann-Mhitney Rank Sum Testを用いて統計学的解析を行った。
開始日:06/13/95
終点:オープン
患者 n=7
主目的:28日間の1.5mg/kg/日の用量での投与(1〜7日目および21〜23日目はIFN誘導物質とともに)で、HIV感染のHRG214処置の毒性および効力を評価する。臨床的追跡は3年間継続する。患者は再処置オプションを繰り返し受ける。
終点:OI、感染の発生率、消耗症候群など、異常な血液化学および血液学、CD4およびCD8における改善、およびPCRにより定量したHIV−RNAの減少を含む、臨床的および実験室的パラメーターの正常化。
追跡期間=3年
現在までの追跡期間=>405日
試験のデモグラフィー:患者n=7;開始日8/25/95;390日目、生存=7;死亡=0;その後の死亡=0
患者のデモグラフィー:AIDS判定基準なしのCD4数>200のHIV陽性患者
処置薬物:1.5mg/kg/日を28日間。患者は再処置のオプションを繰り返し受ける。
患者 n=6
主目的:HRG214処置の毒性および効力を評価する。臨床的追跡は3年間継続する。患者は再処置オプションを繰り返し受ける。
終点:OI、感染の発生率、消耗症候群など、異常な血液化学および血液学、CD4およびCD8における改善、PCRにより定量したHIV−RNAの減少を含む、臨床的および実験室的パラメーターの正常化。
追跡期間=3年
現在までの追跡期間=>469日
開始日6/13/95;270日目、生存=2;死亡=4(180〜210日目の間に2人死亡、240〜270日目の間に1人死亡;270日目以降に1人死亡);その後の死亡=0
患者のデモグラフィー:CD4<200/mm3血液およびカポジ肉腫の転移を含むAIDS判定基準を有するHIV陽性患者。患者に全身的な化学療法を実施した。2人の患者が180〜210日目の間に死亡し、2人の患者が240日目以降に死亡した。PCRにより定量したHIV−RNAは、60〜90、120〜150、180〜210および240〜270日目で減少を示した(p=0.018)。
対にして行ったt検定 Wilcox,Signed Rank Testおよび Mann-Mhitney Rank Sum Test をを用いて統計学的解析を行った。
Claims (147)
- 感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するHIVタンパク質の中和または不活化領域を同定する方法であって、
(a)HIV株のリゼートからHIVタンパク質を抽出すること;
(b)該抽出物でヒトでない動物を免疫すること;
(c)該免疫した哺乳類から抗血清を得ること;
(d)ヒトHIV抗血清との競合イムノアッセイにおいて該抗血清を使用し、該抗血清によって認識されるが該ヒト抗血清中の抗体によっては認識されないHIVタンパク質の領域を同定すること;および
(e)該領域が中和または不活化領域である領域を決定すること
を含む、ヒトにおける免疫応答は誘導しないが、ヒトでない哺乳類における免疫応答を誘導するウイルスタンパク質の中和領域を同定する方法。 - 該中和または不活化領域が、HIV単離物HIV1SF2のタンパク質の以下の領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つを含むまたはそれに対してホモローガスである、請求項1に記載の方法。 - 感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するHIVタンパク質の中和または不活化領域上のエピトープと反応する抗体を得るための方法であって、
(a)HIV単離物のリゼートからタンパク質を単離すること;
(b)感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する中和または不活化領域のアミノ酸配列に対応するまたは模擬するアミノ酸配列を有する該タンパク質の少なくとも1つのエピトープを同定すること;
(c)該タンパク質を生理学的に許容し得る担体と合わせること;
(d)該タンパク質および担体によりヒトでない哺乳類を免疫すること;および
(e)該免疫した宿主から該エピトープに対する抗体を得ること
を含む方法。 - 該リゼートが処理によりHLAクラスIおよびクラスII抗原が除去されている、請求項3に記載の方法。
- 該生理学担体と合わせる前に該タンパク質が脱グリコシル化されている、請求項3に記載の方法。
- 該エピトープのアミノ酸配列が、ヒトタンパク質アミノ酸配列の一部に対応するかまたは模擬している、請求項3に記載の方法。
- 生理学的に許容し得る担体と合わせる前に該タンパク質がアジュバントと結合している、請求項3に記載の方法。
- 該アジュバントが巨大分子担体を含む、請求項7に記載の方法。
- 該巨大分子担体がムラミルジペプチドの多重反復を含む、請求項8に記載の方法。
- 該ムラミルジペプチドの多重反復がL−アラニン−D−イソグルタミンの末端ジペプチドを含む、請求項9に記載の方法。
- 該タンパク質が、1を超える中和または不活化領域に対応するかまたは模擬するエピトープを含む、請求項3に記載の方法。
- 該中和または不活化領域がエンベロープ糖タンパクまたは膜貫通タンパク質の一部を含む、請求項3に記載の方法。
- 該中和または不活化領域の少なくとも1つがエンベロープ糖タンパクまたは膜貫通タンパク質の一部を含む、請求項11に記載の方法。
- プロテアーゼp10の領域を中和または不活化する領域をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 該エピトープが以下の領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
を含むHIV1SF2のエピトープ領域に対応するかまたは模擬する、請求項3に記載の方法。 - 該タンパク質が1を超える中和または不活化領域に対応するまたは模擬するエピトープを含み、該エピトープが、HIV1SF2の該エピトープ領域の2またはそれ以上に対応するまたは模擬する、請求項15に記載の方法。
- 該タンパク質が該エピトープに富む、請求項3または11に記載の方法。
- 該エピトープが、いずれかの2つのエピトープ間で約1:1〜最大10:1の量の比率で存在する、請求項11に記載の方法。
- HIVタンパク質の中和または不活化領域上のエピトープと反応する抗体を得る方法であって、
(a)、HIVタンパク質の中和または不活化領域であって、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する領域上のエピトープに対応するかまたは模擬するアミノ酸配列を有するペプチドを合成すること;
(b)該ペプチドを生理学的に許容し得る担体と合わせること;
(c)ヒトでない哺乳類を該ペプチドおよび担体で免疫すること;および
(d)該エピトープに対する抗体を該免疫した宿主から得ること
を含む方法。 - 該ペプチドがヒトタンパク質アミノ酸配列の一部を模擬するアミノ酸配列を有する、請求項19に記載の方法。
- 生理学的に許容し得る担体と合わせる前に該ペプチドがアジュバントと結合している、請求項19に記載の方法。
- 該アジュバントが巨大分子担体を含む、請求項19に記載の方法。
- 該巨大分子担体がムラミルジペプチドの多重反復を含む、請求項22に記載の方法。
- 該ムラミルジペプチドの多重反復がL−アラニン−D−イソグルタミンの末端ジペプチドを含む、請求項23に記載の方法。
- ペプチドの混合物を含み、そのペプチドがそれぞれ、HIVタンパク質の中和または不活化領域であって、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する領域上のエピトープに対応するまたは模擬するアミノ酸配列を有している、請求項19に記載の方法。
- 該ペプチドが、エンベロープ糖タンパク質または膜貫通タンパク質の一部を含む中和または不活化領域に対応するまたは模擬するアミノ酸配列を有する請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1つのペプチドが、エンベロープ糖タンパク質または膜貫通タンパク質の一部を含む中和または不活化領域に対応するかまたは模擬するアミノ酸配列を有する、請求項25に記載の方法。
- プロテアーゼp10の中和または不活化領域に対応するまたは模擬するアミノ酸配列を有するペプチドをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 該ペプチドのアミノ酸配列が、以下の領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
を含む、HIV1SF2のタンパク質の中和または不活化領域上のエピトープのアミノ酸配列に、対応するまたは模擬する、請求項19に記載の方法。 - 該ペプチドが、HIV1SF2タンパク質の中和または不活化領域であって、以下の領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
を含む領域上の、少なくとも2つのエピトープのアミノ酸配列に対応または模擬する、請求項25に記載の方法。 - いずれかの2つのペプチドの量が、約1:1〜最大10:1の比率で該ペプチドが存在している、請求項25に記載の方法。
- HIVタンパク質の中和または不活化エピトープ領域であって、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しない領域上のエピトープに対応するまたは認識するエピトープを認識しそれと反応する抗体。
- 該エピトープが、ヒトタンパク質アミノ酸配列の一部またはニューロトキシンタンパク質アミノ酸配列に対応し、または免疫学的に模擬するアミノ酸配列を有する、請求項32に記載の抗体。
- 該タンパク質が炭水化物を減少させたエンベロープ前駆体gp160、gp120糖タンパク質またはgp41膜貫通糖タンパク質を含む、請求項32に記載の抗体。
- 該タンパク質が、炭水化物を減少させたgag前駆体p55または開裂したgag産物p17、p24またはp7を含む、請求項32に記載の抗体。
- 該タンパク質が炭水化物を減少させたプロテアーゼp10または逆転写酵素ヘテロダイマーp66/55を含む、請求項32に記載の抗体。
- 該ヒトタンパク質がアルファフェトプロテイン、アスパルチルプロテアーゼ、デオキシウリシン5'−三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ、好酸球陽イオン性タンパク質、好酸球由来ニューロトキシンを含む、請求項33に記載の抗体。
- 該抗体がHIV単離物HIVSF2の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項32に記載の抗体。 - 少なくとも2つの抗体であって、そのそれぞれが、HIVタンパク質の中和または不活化エピトープ領域であって、その領域が感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しない領域上のエピトープに対応するまたは認識するエピトープを認識しそれと反応する抗体の組み合わせ。
- 該抗体のそれぞれが、ヒトタンパク質アミノ酸配列の一部またはニューロトキシンタンパク質アミノ酸配列に対応しまたは免疫学的に模擬するアミノ酸配列を有するエピトープを認識しそれと反応する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。
- 該抗体の少なくとも1つが、炭水化物を減少させたエンベロープ前駆体gp160、gp120糖タンパク質またはgp41膜貫通糖タンパク質の中和または不活化領域上のエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識しそれと反応する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。
- 該抗体の少なくとも1つが炭水化物を減少させたgag前駆体p55または開裂したgag産物p17、p24またはp7の中和または不活化領域上のエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識しそれと反応する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。
- 該抗体の少なくとも1つが炭水化物を減少させたプロテアーゼp10または逆転写酵素へテロダイマーp66/55の中和または不活化領域上のエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識しそれと反応する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。
- 該ヒトタンパク質が、アルファフェトプロテイン、アスパルチルプロテアーゼ、デオキシウリシン5'−三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ、好酸球陽イオン性タンパク質または好酸球由来ニューロトキシンを含む、請求項40に記載の抗体の組み合わせ。
- 該この少なくとも1つがHIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
のそれぞれにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する抗体を含む、請求項45に記載の抗体の組み合わせ。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域
のそれぞれにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する抗体を含む、請求項45に記載の抗体の組み合わせ。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
およびHIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
のうちの少なくとも1つのそれぞれにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する抗体を含む、請求項45に記載の抗体の組み合わせ。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項39に記載の抗体の組み合わせ。 - 請求項45に記載の抗体の組み合わせを薬学的に許容し得る担体中に含む組成物。
- 請求項46に記載の抗体の組み合わせを薬学的に許容し得る担体中に含む組成物。
- 請求項47に記載の抗体の組み合わせを薬学的に許容し得る担体中に含む組成物。
- 請求項48に記載の抗体の組み合わせを薬学的に許容し得る担体中に含む組成物。
- 請求項49に記載の抗体の組み合わせを薬学的に許容し得る担体中に含む組成物。
- トキシンまたは放射性物質に結合している、請求項32に記載の抗体。
- ヒトT細胞活性化因子によって凝集する、請求項32に記載の抗体。
- 3'−アジド−3'−デオキシチミジン、2',3'−ジデオキシシチジン、2',3'−ジデオキシ−2',3'−ジデヒドロシチジンと組み合わせて請求項32に記載の抗体を含む組成物。
- 薬学的に許容し得る担体と組み合わせて請求項1に記載のタンパク質を含む組成物。
- 該タンパク質が巨大分子担体にカップリングしている、請求項58に記載の組成物。
- 該担体がムラミルジペプチドの微粒子である、請求項58に記載の組成物。
- 薬担体とともに1またはそれ以上の請求項19の合成ペプチドを含む組成物。
- 該ペプチドが巨大分子担体とカップリングしている、請求項61に記載の組成物。
- 該担体がムラミルジペプチドの巨大分子である、請求項62に記載の組成物。
- ウイルスに感染したヒトにおいてHIVの感染を阻止する方法であって、タンパク質の中和または不活化領域であってその領域かヒトにおける免疫応答を誘導しない領域におけるエピトープに、対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する1またはそれ以上の抗体を含む組成物の、治療上有効な量を該患者に投与することを含む方法。
- 該エピトープが、感染または周囲への曝露に遭遇したときに、ヒトのアミノ酸配列の一部に対応するかまたは免疫学的に模擬するアミノ鎖配列を有している、請求項64に記載の方法。
- 該タンパク質が、炭水化物を減少させたエンベロープゼ前駆体gp160、gp120糖タンパク質またはgp41膜貫通を含む、請求項64に記載の方法。
- 該タンパク質が炭水化物を減少させたgag前駆体p55または開裂gag産物p17、p24またはp7を含む、請求項65に記載の方法。
- 該タンパク質が炭水化物を減少させたプロテアーゼp10または逆転写酵素ヘテロダイマーp66/55を含む、請求項64に記載の方法。
- 該抗体を約0.1〜約200mg/kg患者体重の日用量で投与する、請求項64に記載の組成物。
- 抗体の組み合わせを投与し、該抗体それぞれのもう1つの他の抗体の用量に対する比率が10倍を超えない、請求項64に記載の方法。
- 該抗体それぞれの、もう1つ他の抗体の用量に対する比率が約1:1である、請求項70に記載の方法。
- 該抗体が巨大分子担体に結合している、請求項64に記載の組成物。
- 該担体がムラミルジペプチドである、請求項72に記載の組成物。
- HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項64に記載の方法。 - 少なくとも2つの抗体を投与し、該抗体のそれぞれが、HIVタンパク質の中和または不活化領域であって感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないその領域におけるエピトープに、対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項64に記載の方法。
- 該抗体の少なくとも1つが、炭水化物を減少させたエンベロープ前駆体gp160、gp120糖タンパク質またはgp41膜貫通の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項64に記載の方法。
- 該抗体の少なくとも1つが、炭水化物を減少させたgag前駆体p55または開裂gag産物p17、p24またはp7の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項75に記載の方法。
- 該抗体の少なくとも1つが、炭水化物を減少させたプロテアーゼp10または逆転写酵素ヘテロダイマーp66/55の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項75に記載の方法。
- HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項75に記載の方法。 - ウイルスに感染した患者においてHIVのライフサイクルにおける必須の段階を中和または不活化するための方法であって、そのそれぞれが、ヒトにおける免疫応答を誘導しないHIVタンパク質の中和または不活化領域におけるエピトープに、対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する1またはそれ以上の抗体を含む組成物の、治療上有効な量を該患者に投与することを含む方法。
- 該エピトープ領域がヒトタンパク質アミノ酸配列の一部に対応するまたは免疫学的に模擬するアミノ酸配列を有する、請求項78に記載の方法。
- 該抗体が、HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項80に記載の方法。 - 少なくとも2つの抗体を投与し、該抗体のそれぞれが、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないHIVタンパク質の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項81に記載の方法。
- HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域
のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項80に記載の方法。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域
のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項80に記載の方法。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項80に記載の方法。 - 該抗体が巨大分子担体に結合している、請求項80に記載の方法。
- 該担体がムラミルジペプチド微粒子である、請求項87に記載の方法。
- HIVに曝露した患者においてHIV感染を阻止する方法であって、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおける免疫応答を誘導しないHIVタンパク質の中和または不活化領域におけるエピトープに、対応するまたは模擬するエピトープをそのそれぞれが認識し反応する1またはそれ以上の抗体を含む組成物の、治療上有効な量を該患者に投与することを含む方法。
- 該エピトープが、ヒトタンパク質のアミノ酸配列の一部に対応するかまたは免疫学的に模擬するアミノ鎖配列を有している、請求項85に記載の方法。
- 該抗体が、HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域
の1つにおけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識する、請求項85に記載の方法。 - 少なくとも2つの抗体を投与し、該抗体のそれぞれが、ヒトにおいて免疫応答を誘導しないHIVタンパク質の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する、請求項91に記載の方法。
- HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域
のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項91に記載の方法。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域
のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項91に記載の方法。 - HIV単離物HIVSF2の以下の中和または不活化領域:
(a)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基4〜アミノ酸残基27の領域;
(b)gp120糖タンパク質のアミノ酸残基54〜アミノ酸残基76の領域;
(c)gp41膜貫通糖タンパク質のアミノ酸残基502〜アミノ酸残基541の領域;
(d)逆転写酵素p66/55のアミノ酸残基254〜アミノ酸残基295の領域;
(e)プロテアーゼp10のアミノ酸残基69〜アミノ酸残基94の領域;
(f)gagタンパク質p24のアミノ酸残基166〜アミノ酸残基181の領域;
(g)gagタンパク質p7のアミノ酸残基390〜アミノ酸残基410およびアミノ酸残基438〜443の領域;
(h)gagタンパク質p17のアミノ酸残基2〜アミノ酸残基23の領域;または
(i)gagタンパク質p17のアミノ酸残基89〜アミノ酸残基122の領域のそれぞれに由来するエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体を含む、請求項91に記載の方法。 - HIVに感染したかもしれない人に由来する生物学的流体試料におけるHIVの存在を検出する方法であって、該抗体を抗体複合体形成を誘導する条件下でその人に由来する体液試料と合わせ、該抗体がHIV抗原に結合するかどうかについて測定する抗体抗原アッセイにおいて、請求項32に記載の抗体を使用することを含む方法。
- HIVに感染したかもしれない人におけるHIVの存在を検出する方法であって、抗体を酵素に結合し、抗体複合体形成を誘導する条件下でその人に由来する体液試料と接触させ、該抗体がHIV抗原に結合するかどうかについて測定するエンザイムイムノアッセイにおいて、請求項32に記載の抗体を使用することを含む方法。
- タンパク質溶液に由来するHIVタンパク質の中和または不活化領域のエピトープに対応するまたは模擬する少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質を精製する方法であって、請求項32に記載の抗体を基質または固体の支持体に固定化し、該固定化した抗体と該タンパク質を含む溶液とを、該抗体と該タンパク質との間の免疫複合体の形成に適当な条件下で接触させ、結合しなかったタンパク質を該抗体に結合したタンパク質から分離し、該結合したタンパク質を該抗体から溶出し、該タンパク質を回収することを含む方法。
- 処理によりウイルスリゼートに存在するヒトHLAクラスIおよびクラスII抗原を除去した該ウイルスリゼートから単離されたウイルスタンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が脱グリコシル化され、該タンパク質が感染環境の曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類の種の少なくとも1つにおいて免疫応答を誘導する少なくとも1つのエピトープ領域を含む組成物。
- 該エピトープ領域が、該ウイルスタンパク質の中和または不活化領域を含む、請求項99に記載の組成物。
- 該エピトープ領域がヒトタンパク質アミノ酸配列の一部に対応するまたは免疫学的に模擬するアミノ酸配列を有する、請求項99に記載の組成物。
- 該タンパク質が巨大分子担体にカップリングしている、請求項99に記載の組成物。
- 該担体がムラミルジペプチド微粒子である、請求項102に記載の組成物。
- 該ムラミルジペプチドがL−アラニン−D−イソグルタミンの末端ジペプチドを含む、請求項102に記載の組成物。
- ウイルスタンパク質の中和または不活化領域に対応するまたは模擬するエピトープ領域を含む合成ペプチドを含む組成物であって、該ペプチドが、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類の種の少なくとも1つにおいて免疫応答を誘導する組成物。
- 該エピトープ領域がヒトタンパク質アミノ酸配列の一部に対応するまたは免疫学的に模擬するアミノ酸配列を有する、請求項105に記載の組成物。
- 該タンパク質が巨大分子担体にカップリングしている、請求項105に記載の組成物。
- 該担体がムラミルジペプチド微粒子である、請求項107に記載の組成物。
- 該ムラミルジペプチドがL−アラニン−D−イソグルタミンの末端ジペプチドを含む、請求項107に記載の組成物。
- 感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するウイルスタンパク質の中和または不活化領域を同定する方法であって、
(a)ウイルスリゼートからウイルスタンパク質を抽出すること;
(b)該抽出物でヒトでない動物を免疫すること;
(c)該免疫した哺乳類から抗血清を得ること;
(d)ヒトウイルス抗血清との競合イムノアッセイにおいて該抗血清を使用し、該抗血清中の抗体によって認識されるが該ヒト血清中の抗体によっては認識されないウイルスタンパク質の領域を同定すること;および
(e)該領域が中和または不活化領域である領域を決定すること
を含む方法。 - 感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するタンパク質の中和または不活化領域上のエピトープと反応する抗体を得るための方法であって、
(a)ウイルスリゼートからタンパク質を単離すること;
(b)ヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する中和または不活化領域のアミノ酸配列に対応するまたは模擬するアミノ酸配列を有する該タンパク質の少なくとも1つのエピトープを同定すること;
(c)該タンパク質を生理学的に許容し得る担体と合わせること;
(d)該タンパク質および担体によりヒトでない哺乳類を免疫すること;および
(e)該免疫した宿主から該エピトープに対する抗体を得ること
を含む方法。 - 該生理学担体と合わせる前に、該タンパク質に処理を施してHLAクラスIおよびクラスII抗原を除去し、炭水化物を除去する、請求項111に記載の方法。
- 該生理学担体と合わせる前に、該タンパク質をムラミルジペプチドを含む巨大分子担体に結合させる、請求項112に記載の方法。
- 感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するウイルスタンパク質の中和または不活化領域上のエピトープと反応する抗体を得る方法であって、
(a)ヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するウイルスタンパク質の中和または不活化領域におけるエピトープに対応するかまたは模擬するアミノ酸配列を有するペプチドを合成すること;
(b)該ペプチドを生理学的に許容し得る担体と合わせること;
(c)ヒトでない哺乳類宿主を該ペプチドおよび担体で免疫すること;および
(d)該エピトープに対する抗体を該免疫した宿主から得ること
を含む方法。 - 該生理学担体と合わせる前に、該タンパク質に処理を施してHLAクラスIおよびクラスII抗原を除去し、炭水化物を除去する、請求項114に記載の方法。
- 該生理学担体と合わせる前に、該タンパク質をムラミルジペプチドを含む巨大分子担体に結合させる、請求項115に記載の方法。
- ウイルスタンパク質の中和または不活化エピトープ領域であって、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する抗体。
- 少なくとも2つの抗体の組み合わせであって、そのそれぞれが、ウイルスタンパク質の中和または不活化エピトープ領域であって感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導する領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する組み合わせ。
- ウイルスに感染した人においてウイルス感染を阻害する方法であって、1またはそれ以上の抗体を含む組成物であってそれぞれの抗体が感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないがヒトでない哺乳類において免疫応答を誘導するウイルスタンパク質の中和または不活化エピトープ領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する組成物の治療上有効な量を、該患者に投与することを含む方法。
- 該抗体がムラミルジペプチド微粒子に結合している、請求項119に記載の方法。
- ウイルスに曝露した患者においてウイルス感染を防止する方法であって、1またはそれ以上の抗体を含む組成物であって、それぞれの抗体が感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を誘導しないHIVタンパク質の中和または不活化エピトープ領域におけるエピトープに対応するまたは模擬するエピトープを認識し反応する組成物の治療上有効な量を、該患者に投与することを含む方法。
- ウイルスに感染したかもしれない人に由来する生物学的流体試料におけるウイルスの存在を検出する方法であって、該抗体を抗体複合体形成を誘導する条件下でその人に由来する体液試料と合わせ、該抗体がウイルスの抗原に結合するかどうかについて測定する抗体抗原アッセイにおいて、請求項117に記載の抗体を使用することを含む方法。
- ウイルスに感染したかもしれない人におけるウイルスの存在を検出する方法であって、該抗体を酵素に結合し、抗体複合体形成を誘導する条件下でその人に由来する体液試料と接触させ、該抗体がウイルスの抗原に結合するかどうかについて測定するエンザイムイムノアッセイにおいて、請求項117に記載の抗体を使用することを含む方法。
- タンパク質溶液に由来するウイルスタンパク質の中和または不活化領域のエピトープに対応するまたは模擬する少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質を精製する方法であって、請求項117に記載の抗体を基質または固体の支持体に固定化し、該固定化した抗体と該タンパク質を含む溶液とを、該抗体と該タンパク質との間の免疫複合体の形成に適当な条件下で接触させ、結合しなかったタンパク質を該抗体に結合したタンパク質から分離し、該結合したタンパク質を該抗体から解離させ、該タンパク質を回収することを含む方法。
- 架橋によりムラミルジペプチド微粒子を形成するムラミルジペプチドの多重反復を含んでなるアジュバント組成物であって、該ムラミルジペプチド微粒子が、哺乳類に送達したときに免疫応答を刺激するための免疫原性ペプチドまたはタンパク質の担体である、アジュバント組成物。
- さらに、製薬的に許容し得る担体を含んでなる請求項125記載のアジュバント組成物。
- ムラミルジペプチド微粒子の直径が0.01〜0.2ミクロンである、請求項125または126記載のアジュバント組成物。
- ムラミルジペプチド微粒子の直径が0.05〜0.1ミクロンである、請求項127記載のアジュバント組成物。
- ムラミルジペプチドが、合成されたまたはPropionibacterium aciniもしくは関連微生物から単離されたムラミルジペプチドを含んでなる、請求項125〜128のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- ムラミルジペプチド微粒子が、アミノ架橋したL−アラニン−D−イソグルタミンジペプチド及びその誘導体の多重重複から構成される、請求項125〜129のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 少なくとも1つの免疫原性ペプチドまたはタンパク質がムラミルジペプチド微粒子の表面にコンジュゲートされている、請求項125〜130のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 前記ペプチドまたはタンパク質の少なくとも1つが、感染または周囲への曝露に遭遇したときにヒトにおいて免疫応答を活性化しないがヒトでない哺乳類の少なくとも1つにおいて免疫応答を活性化する少なくとも1つのエピトープ領域を含んでなる、請求項131記載のアジュバント組成物。
- 少なくとも1つの免疫原性ペプチドまたはタンパク質がペプチドまたはタンパク質である、請求項125〜132のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 免疫原性ペプチドまたはタンパク質がウイルスペプチドまたはタンパク質である、請求項133記載のアジュバント組成物。
- 製薬的に許容し得る担体が水性担体である、請求項126〜132のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 製薬的に許容し得る担体が、油のまたは油性の担体である、請求項135記載のアジュバント組成物。
- 水中油型または油中水型エマルジョンである、請求項126〜136のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 請求項131〜137のいずれかに記載のムラミルジペプチド微粒子の有効量を、免疫応答の刺激を必要とする哺乳類に投与する工程を含んでなる、免疫応答を刺激する方法。
- 以下の工程を含んでなる、アジュバントとしてムラミルジペプチド微粒子を製造する方法:
(a)天然由来または合成由来のムラミルジペプチドモノマーを得;
(b)該ムラミルジペプチドモノマーの少なくとも2つまたはそれ以上を架橋して非毒性のムラミルジペプチド微粒子を形成し、架橋ムラミルジペプチド微粒子は免疫原性ペプチドまたはタンパク質を担持することが可能であり;
(c)該ムラミルジペプチド微粒子を適当な担体中に希釈し、濃縮されたムラミルジペプチド微粒子が少なくとも1つの免疫原性ペプチドまたはタンパク質にコンジュゲートされる状態にある。 - 前記微粒子が、0.05〜0.1ミクロンのサイズを有する請求項139に記載の製造方法。
- ムラミルジペプチド微粒子の末端カルボキシ基を介して少なくとも1つの免疫原性ペプチドまたはタンパク質との、またはムラミルジペプチド微粒子の末端アミノ基を介して少なくとも1つの免疫原性ペプチドまたはタンパク質との共有結合のために異種二官能性架橋剤を適用する工程を含んでなる免疫原性組成物の製造方法。
- 架橋剤が、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等である、請求項141に記載の製造方法。
- 温和な酸化を用いて反応性のアルデヒド基を形成した後、所望のタンパク質とシッフ塩基を形成させ、シッフ塩基を還元して微粒子と免疫原性ペプチドまたはタンパク質との間の安定な共有結合を形成する工程をさらに含んでなる、請求項141または142に記載の製造方法。
- 哺乳類において免疫応答を刺激するため製薬的に許容し得る担体中に共有結合したムラミルジペプチド微粒子および免疫原性ペプチドまたはタンパク質を投与する工程をさらに含んでなる、請求項141〜143のいずれかに記載の製造方法。
- 免疫応答がサイトカイン応答である、請求項138に記載の方法。
- 免疫原がペプチドまたはタンパク質である、請求項141〜144のいずれかに記載の方法。
- 免疫原がウイルスペプチドまたはタンパク質である、請求項145に記載の方法。
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