JP2001515048A - 百日咳毒素ｂオリゴマーによる抗ウイルス療法 - Google Patents

百日咳毒素ｂオリゴマーによる抗ウイルス療法

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Abstract

(57)【要約】 百日咳毒素Ｂオリゴマーによる抗ウイルス療法が提供され、ここで前記ＢオリゴマーはＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれたＰＴＸ Ｂオリゴマーの２〜10個のサブユニットから構成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野 本発明は、百日咳毒素Ｂオリゴマーおよびそれの様々なサブユニットによる抗
ウイルス療法を提供する。
【０００２】発明の背景 ウイルス感染は、迅速に分裂する感染性物質と同様、現行の治療法に対して抵
抗力がある幾つかのウイルス亜集団を助長する突然変異が連続して起こるため、
永続的な医学的問題である。多くのウイルス疾患は有効な抗ウイルス療法を持た
ない。何故なら、そのような療法はウイルス疾患の症状を処置するのであって病
気の根本的な原因を処置するのではないからである。
【０００３】 百日咳毒素（ＰＴＸ）は、αオリゴマーとβオリゴマー（ＰＴＢＳ）の両方を
有する105,700 ダルトンのポリペプチドである。百日咳菌〔ボルデテラ・ペルツ
ッシス（Bordetella pertussis）〕により放出されるヘテロ六量体タンパク質で
ある百日咳毒素（ＰＴＸ）は、Ｇi −Ｇo およびＧt タンパク質ファミリーのメ
ンバーのシグナル伝達経路を不活性化するＡサブユニット（Ａプロモーター）に
より大部分媒介される多様な生物活性を示す。該毒素のレセプターへの結合と取
込みはＢオリゴマーにより媒介される。Ｂオリゴマーは28 kDaの分子量を有する
Ｓ１サブユニット１つ、23 kDaの分子量を有するＳ２サブユニット１つ、22 kDa
の分子量を有するＳ３サブユニット１つ、11.7 kDaの分子量を有するＳ４サブユ
ニット２つおよび9.3 kDa の分子量を有するＳ５サブユニット１つから構成され
る六量体である。Ｓ１サブユニットが活性Ａプロモーターを構成し、そしてＳ２
，Ｓ３およびＳ５サブユニット各々１つとＳ４サブユニット２つから成るオリゴ
マーが結合領域であるＢオリゴマーを構成する。（Ui, Pertussis Toxin as a P
robe of Receptor Coupling to Inositol Lipid Metabolism. Phoshoinositides
and Receptor Mechanism, pp 163-195. Alan R. Liss, Inc., 1986 ）。加えて
、Ｄ１オリゴマーはＳ２およびＳ４サブユニット各々１つから構成されそしてp4
3 ＰＴＸレセプターに結合することができ、Ｄ２オリゴマーはＳ３およびＳ４サ
ブユニット各々１つから構成されそしてp70 ＰＴＸレセプターに結合することが
できる（Wong & Rosoff, "Pharmacology of Pertussis Toxin B" Can. J. Pharm
acol. 74:559-566, 1996）。
【０００４】 Ａポリマーは細胞内ＡＴＰのアロステリック効果の結果として完全毒素（ホロ
トキシン）から遊離される。詳しくは、細胞内ＡＴＰがＢオリゴマーのＳ３サブ
ユニットに結合する。遊離したＡプロモーター分子中の隠蔽されていないＡＤＰ
−リボシルトランスフェラーゼ活性中心が細胞内還元型グルタチオンと相互作用
し、酵素活性に不可欠なジスルフィド結合を開裂させる（Ui, Pertussis Toxin
as a Probe of Receptor Coupling to Inositol Lipid Metabolism. Phoshoinos
itides and Receptor Mechanism, pp 163-195. Alan R. Liss, Inc., 1986 ）。
Ａサブユニットは、Ｇタンパク質のＡＤＰリボシル化を触媒してレセプターから
のそれらの解離および対応するシグナル変換現象の離脱（uncoupling）を引き起
こす、アデニン二リン酸（ＡＤＰ）リボシルトランスフェラーゼ活性を有する。
この特徴のため、ＰＴＸは細胞質膜中のＧタンパク質の同定のための非常に有用
な薬理学的手段となっている。
【０００５】 Ｂ（結合）オリゴマーは特異的レセプターと相互作用することにより細胞膜結
合特異性を付与する。リンパ球では、次の２つのＰＴＸ結合タンパク質が同定さ
れている：43 kDaレセプター（Rogers他, J. Immunol. 145: 678-683, 1990）お
よび70 kDaレセプター（Armstrong 他, Infect. Immun. 62: 2236-2243, 1994）
。白血球特異的インテグリン Mac-1 (CD11b/CD18）がマクロファージ上のＰＴＸ
のための結合部位であるかもしれない（Wong他, Immunology 88: 90-97, 1996）
。Ｂオリゴマーによるそれらの推定レセプターの占有は、ホスホリパーゼＣ（Ｐ
ＬＣ）およびチロシンキナーゼ依存性シグナル変換経路を触発することができる
。しかしながら、標的細胞の機能に対するそれらの現象の効果は特徴づけられて
おらず、またＰＴＸ Ｂオリゴマーの薬理学的性質も大部分が未知のままである
。それにもかかわらず、Ｂオリゴマーは、アジュバントとして使用するとマウス
において経鼻投与したインフルエンザワクチンに対する免疫応答を増強すること
（Oka 他, Vaccine 12:1255-1258, 1994）、そしてマウスアデノウイルス感染の
致死量に対する抵抗性を誘導すること（Winters 他, Dev. Biol. Stand. 61:233
-240, 1985）が示された。このように、Ｂオリゴマーはアジュバントとして使用
するとウイルスワクチンに対する免疫応答を改善することが示されている（Oka
他, Vaccine 12:1255-1258, 1994 ; Winters他, Dev. Biol. Stand. 61:233-240
, 1985）。
【０００６】 更に、Ｕ１慢性感染単球細胞系でＧi タンパク質のＰＴＸ感受性の役割が証明
されているＵ１細胞において（試験管内）、完全な百日咳毒素はＨＩＶ複製を阻
害した（Chowdury他, Virology 203:378-383, 1994）。また、刺激したＰＴＸレ
セプターは、ＰＩＰ2 を開裂させそしてＩＰ3 （イノシトール三リン酸）とＤＡ
Ｇ（ジアシルグリセロール）を生成するホスホリパーゼＣを誘導することができ
る（Rosoff & Mohan, J. Immunol. 149:3191-3199, 1992 ）。ＰＴＸレセプター
は更にＣＤ３／ＴＣＲ複合体の同時発現を必要とするようだ（Gray他, J. Immun
ol. 142: 1631-1638, 1989）。更に、ＰＴＸのＢオリゴマーの濃縮物（100 nM）
は、Jurkat細胞において試験管内で抗体OKT3を使った場合に観察されるのと同様
なパターンで、インターロイキン２（ＩＬ−２）の生産を刺激した（Rosoff他,
J. Immunol. 139: 2419-2423, 1987）。
【０００７】 ウイルスに対して向けられた抗ウイルス療法は（病気の症状に対して向けられ
たものとは対照的に）、一般に、ウイルス逆転写酵素かウイルスプロテアーゼ酵
素に対して向けられたＨＩＶ療法のように、ウイルス酵素の阻害に基づいている
。従って、ウイルス複製に用いられるウイルス特異的酵素を阻害するという作用
機序に基づかない、新たな抗ウイルス療法を発見し開発することが当該技術分野
で必要とされている。
【０００８】発明の要約 本発明は、ウイルス感染の治療方法であって、ウイルス感染を有する患者に百
日咳毒素Ｂオリゴマー（ＰＴＢＳ）の有効量を投与することを含んで成る方法を
提供する。好ましくは、１日投与量が約0.1 mg〜約500 mgである。好ましくは、
ウイルス感染がＨＩＶにより引き起こされる。前記ＢオリゴマーはＳ２，Ｓ３，
Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた２〜10個のＰＴＸサブ
ユニットから構成される。好ましくは、前記Ｂオリゴマーは１Ｓ２−１Ｓ４，１
Ｓ３−１Ｓ４，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４およ
び１Ｓ２−１Ｓ４−１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる。
【０００９】 本発明は更に、抗ＨＩＶワクチンであって、ＨＩＶワクチンアジュバントとし
てのＢオリゴマーと１または複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記Ｂオリゴマ
ーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた２〜
10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする抗ＨＩＶワクチンを
提供する。好ましくは、ＰＴＢＳが１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１Ｓ２−
１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−１Ｓ４−１Ｓ
３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる。更に、本発明は、ＨＩＶ感染の治
療方法であって、抗ＨＩＶワクチンの有効量を投与することを含んで成り、前記
抗ＨＩＶワクチンがＨＩＶワクチンアジュバントとしてのＢオリゴマーと１また
は複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記ＢオリゴマーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ
５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた２〜10個のＰＴＸサブユニット
から構成されることを特徴とする方法も提供する。好ましくは、前記Ｂオリゴマ
ーが１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ
２−１Ｓ３−２Ｓ４，および１Ｓ２−１Ｓ４−１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る
群より選ばれる。
【００１０】発明の具体的説明 抗ウイルス療法 本発明は、ウイルス感染の治療方法であって、ウイルス感染を有する患者に百
日咳毒素Ｂオリゴマー（ＰＴＢＳ）の有効量を投与することを含んで成り、前記
ＢオリゴマーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選
ばれた２〜10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする方法を提
供する。好ましくは、１日投与量は約0.01 mg 〜約500 mgである。好ましくは、
ウイルス感染がＨＩＶにより引き起こされる。抗ウイルス活性の推定アッセイに
より本明細書中に与えられるデータは、本発明の使用方法を裏付けるものである
。
【００１１】Ｂオリゴマー ＰＴＸ Ｂオリゴマー（詳しくは１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５オリゴマー
）は、実験試薬量で商業的に入手可能である（例えばSigma またはCalbiochemか
ら）。本発明のＢオリゴマーは２〜10個のサブユニットから構成され、それらの
サブユニットはＳ２，Ｓ３，Ｓ４およびＳ５である。各サブユニットの配列特徴
づけと分子量は技術の現状において既知である（例えば、Tamura他, Biochemist
ry 21:5516-5522, 1982 ; Nicosia 他, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4631-4
635, 1986 を参照のこと）。例えば“２Ｓ２−１Ｓ３”という呼称は、２つのＳ
２サブユニットと１つのＳ３サブユニットから構成されたオリゴマーを指す。同
様に、好ましい１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５オリゴマーは、１つの
Ｓ１，１つのＳ２，１つのＳ３，２つのＳ４および１つのＳ５サブユニットを有
する６サブユニットオリゴマーである。
【００１２】医薬製剤 Ｂオリゴマーを含んで成る医薬組成物の形での本発明の方法は、単独で（複合
体または組合せ物として）またはそれを適当な担体および賦形剤と混合した医薬
組成物において患者に投与することができる。Ｂオリゴマーは非経口で、例えば
静脈注射もしくは輸液、腹腔内注射、皮下注射、または筋肉内注射により投与す
ることができる。Ｂオリゴマーは、担体および賦形剤を使って錠剤、ピル、カプ
セル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液剤などの剤形に製剤する
ことにより、経口投与または直腸投与することができる。Ｂオリゴマーは、例え
ば皮膚パッチにより局所投与して一貫した全身活性物質レベルを達成することが
できる。Ｂオリゴマーは、皮膚または粘膜表面への局所適用に適した局所クリー
ム、皮膚または粘膜パッチ、液体もしくはゲルに製剤化される。Ｂオリゴマーは
ＨＩＶ感染の局所または全身処置のために気道へ吸引器により投与することがで
きる。
【００１３】 当業者は、本発明における使用に適したＢオリゴマーの用量を本開示から決定
することができる。Ｂオリゴマーは、Ｂオリゴマーの有効量（活性物質の投与経
路および薬物速度論に依存する）、並びに製剤の特定投与経路（即ち経口、非経
口、局所または吸引による）に適した適当な医薬担体および賦形剤を含むであろ
う。活性Ｂオリゴマーは、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、乳化、カプセル封入
、閉じ込めまたは凍結乾燥方法を使って医薬製剤中に混合される。非経口用医薬
製剤としては、水溶性形態の活性Ｂオリゴマーの水性溶液が挙げられる。更に、
油性注射懸濁液剤として活性Ｂオリゴマーの懸濁液を調製することができる。適
当な親油性溶剤または賦形剤としては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪
酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソー
ムが挙げられる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含
むことができる。懸濁液剤は所望により安定剤、またはより濃厚な溶液とするた
めに複合体もしくは組合せ物の溶解性を高める剤を含むことができる。
【００１４】 経口投与用の医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤、例えば糖（例えば乳糖、
ショ糖、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤（例えばデンプン
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメ
チルセルロースナトリウム）、ゼラチン、ゴムまたはポリビニルピロリドンと混
合することにより得ることができる。更に、崩壊剤を添加してもよく、また添加
剤を添加してもよい。
【００１５】ワクチンアジュバントとしてのＢオリゴマーの使用 有力なアジュバントを使用せずに効果的なワクチン接種を達成することはでき
ない。ミョウバンやフロイントアジュバントのような幾つかのアジュバントが免
疫原に対する免疫応答を増強する作用機序は、ある種の標的細胞（ミョウバンの
場合はＴＨ１リンパ球であり、フロイントアジュバントの場合はＴＨ２細胞であ
る）によるサイトカイン生産のアップレギュレーションである。Ｂオリゴマーは
ＨＩＶワクチンのアジュバントとして使用することができる。本明細書中に提供
するデータが示すところでは、ＨＩＶ感染したＴリンパ球ではＨＩＶ−１がβ−
ケモカイン生産をダウンレギュレートし、よってこの有力な抗ＨＩＶ機序の防御
効果を減少させるけれども、ＢオリゴマーはこのＨＩＶ作用を無効にすることが
できる。従って、Ｂオリゴマーは未感染のＴ細胞を刺激し、そして感染Ｔリンパ
球の損傷したβ−ケモカイン生産能力を回復させる。
【００１６】 従って、本発明は、抗ＨＩＶワクチンであって、ＨＩＶワクチンアジュバント
としてのＢオリゴマーと１または複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記Ｂオリ
ゴマーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた
２〜10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする抗ＨＩＶワクチ
ンを提供する。好ましくは、前記Ｂオリゴマーが１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ
４，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−
１Ｓ４−１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる。更に、本発明は、Ｈ
ＩＶ感染の治療方法であって、抗ＨＩＶワクチンの有効量を投与することを含ん
で成り、前記抗ＨＩＶワクチンがＨＩＶワクチンアジュバントとしてのＢオリゴ
マーと１または複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記ＢオリゴマーがＳ２，Ｓ
３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた２〜10個のＰＴＸ
サブユニットから構成されることを特徴とする方法を提供する。好ましくは、前
記Ｂオリゴマーが１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−
１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−１Ｓ４−１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ
５から成る群より選ばれる。
【００１７】作用機序 理論に縛られることなく、Ｂオリゴマーが抗ウイルス活性を示す作用機序の１
つは（インフルエンザウイルスでのワクチンアジュバント活性とは対照的に）、
ケモカインＣＣＲ５レセプターシグナル変換を阻害することによるものである。
本発明は、今までインフルエンザワクチンアジュバント（抗体産生を増強するた
めの）であるとだけ考えられてきたＢオリゴマーが、抗ウイルス療法に単独で使
用でき、またはＨＩＶ感染（この感染は慢性免疫抑制により特徴づけられる）用
のワクチンにおいてアジュバントとして使用できるという発見に基づいている。
Ｂオリゴマーの新規使用方法は、Ｂオリゴマーが或る種のＴ細胞免疫機能（例え
ばβ−ケモカイン分泌）を回復できるという発見と、ＢオリゴマーがＨＩＶ感染
を治療しそして付随する免疫抑制を軽減するための抗ＨＩＶ感染薬として作用で
きるという発見から生じた。
【００１８】 作用機序は、Ｂオリゴマーを使った一連の実験において解明された。第一の実
験グループでは、ＰＣＲ法を使用してＨＩＶ−１による細胞性感染の過程の連続
段階についての診断マーカーを評価した。様々な濃度のＰＴＸ Ｂオリゴマーに
よるＴ細胞培養物の処理は、細胞性感染の最初の段階でＣＣＲ５依存性ＨＩＶ−
１レトロウイルス（即ち一次ＨＩＶ−１分離株およびマクロファージ向性株）に
よる感染を阻害した。この段階は、感染性ウイルスによる細胞侵入の段階である
と思われる。
【００１９】 ＣＣＲ５依存性ウイルスだけがこの初期段階で阻害された。例えば、ＣＸＣＲ
４依存性ＨＩＶウイルス（即ち、組織培養により馴化された株およびＴ細胞向性
株）は、この初期の感染段階で同濃度のＢオリゴマーにより阻害を示さなかった
。それらのＣＸＣＲ４依存性株については、ＰＴＸ Ｂオリゴマーはそれより後
期の侵入後段階の試験管内感染を阻害しなかった。よって、ＨＩＶ感染の阻害は
、ＨＩＶウイルスの株に依存して異なる段階で起こり、細胞侵入のための適当な
ケモカインレセプターがウイルス感受性の主な決定因子である。
【００２０】 理論に縛られずに、Ｔ細胞培養物におけるＣＣＲ５依存性ウイルスによるＨＩ
Ｖ−１感染に対するＰＴＸ Ｂオリゴマー処理の初期阻害効果を説明する予備的
な仮説を作ることができる。ＰＴＸ Ｂオリゴマー処理により必須のＣＣＲ５レ
セプターの発現がダウンレギュレートされたように思われる。しかしながら、フ
ローサイトメトリー分析は、上記のようなＰＴＸ Ｂオリゴマーで処理したＴ細
胞の表面上の免疫反応性ＣＣＲ５の減少を全く示さなかった。更に、β−ケモカ
インを使った一連の結合実験は、ＣＣＲ５リガンドに対する結合活性の事実上三
倍のアップレギュレーションを示した。同じアッセイ法を使って並行して行った
実験グループでは、ＣＸＲ４の発現はＢオリゴマー処理に応答して変わらなかっ
た。
【００２１】 作用機序を更に解明するために、表示されたＣＣＲ５β−ケモカインレセプタ
ーの機能状態（シグナル変換に関して）を評価した。リガンド結合に応答してシ
グナルを変換する能力により、レセプターの機能を測定した。ＭＩＰ−１βチャ
レンジ（ＣＣＲ５レセプターのための通常のリガンド）に応答したＣａ++シグナ
ル伝達(signaling) がＰＴＸ Ｂオリゴマーでの処理後に遮断され且つ発生しな
かったことがわかった。対比して、特異的リガンド（ＳＤＦ−１α）に応答した
ＣＸＣＲ４レセプターのＣａ++シグナル伝達は正常であり、ＰＴＸ Ｂオリゴマ
ー処理により影響されなかった。これらのデータは、ＰＴＸ Ｂオリゴマー処理
が、リガンド結合に過剰な影響を与えないか(1) リガンド：レセプター相互作用
に付随するＣａ++シグナル伝達を無効にし；そして(2) ＨＩＶ−１による細胞性
感染のコレセプターとしてのＣＣＲ５の必要な役割と矛盾する、ＣＣＲ５レセプ
ターのコンホメーション変化を誘導することを示唆している。
【００２２】 ＨＩＶ−１による細胞性感染に対するＰＴＸ Ｂオリゴマーの初期効果のため
の部位としてＣＣＲ５レセプター特異性を考察するために、一連の同時キャッピ
ング（co-capping）実験を行った。同時キャッピング実験は、蛍光標識した抗体
によりＴ細胞上の特異的な細胞表面レセプターを目に見えるようにする。Ｔ細胞
をＨＩＶ−１のマクロファージ向性ウイルス株(92US660) に暴露すると、共に細
胞性感染に必須の細胞レセプターであるＣＤ４レセプターとＣＣＲ５レセプター
の同時キャッピングを示した。ＰＴＸ Ｂオリゴマーの存在下では、同時キャッ
ピングは全く観察されなかった。他方で、別の方法でＣＤ４とＣＸＣＲ４の同時
キャッピングを引き起こすＴ細胞向性ウイルス株(LAI) を使った場合、ＰＴＸ
Ｂオリゴマーは全く効果がなく、通常のＣＤ４とＣＸＣＲ４の同時キャッピング
が観察された。よって、ＰＴＸ Ｂオリゴマーは、細胞性感染過程の初期段階に
必須であるＣＣＲ５とＨＩＶ−１との相互作用を特異的に阻害した。この機序が
、ウイルスが細胞内に侵入する前の現象としてのＣＣＲ５レセプターへのウイル
スの結合を防止すると推測される。
【００２３】実施例１ この実施例は、一次Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１複製に対するＢオリゴマーの阻
害効果を証明する実験を説明する。Ｂオリゴマーによる一次Ｔ細胞の処理は、Ｔ
細胞の増殖と生存力を害することなく、マクロファージ向性とＴ細胞向性の両方
のＨＩＶ−１株の複製を完全に阻害した。詳しくは、図１は一次Ｔ細胞にＨＩＶ
のＮＳＩ株（92US660 マクロファージ向性一次ＨＩＶ−１分離株）を感染させ、
そして培養物に1 nMか0.1 nMのＢオリゴマーを添加した時の結果を示す。３日毎
に収集した培養上清を使って、トリチル化チミジンの取込みにより細胞増殖を測
定し（左のパネル）、そしてＲＴ（逆転写酵素）活性により抗ウイルス活性を測
定した（右のパネル）。図２は、一次Ｔ細胞にＨＩＶ−１LAI のＳＩ株（Ｔ細胞
向性ＨＩＶ−１株）を感染させ、そして培養物に1 nMか0.1 nMのＢオリゴマーを
添加した時の結果を示す。３日毎に収集した培養上清を使って、トリチル化チミ
ジンの取込みにより細胞増殖を測定し（左のパネル）、そしてＲＴ（逆転写酵素
）活性により抗ウイルス活性を測定した（右のパネル）。この推定アッセイにお
けるそれらのデータは、用量応答形式でＢオリゴマーの抗ウイルス活性を示す。
【００２４】実施例２ この実施例は、Ｂオリゴマーで処理した一次Ｔ細胞培養物が、増加したβ−ケ
モカイン（ＭＩＰ−１α，ＭＩＰ−１βおよびＲＡＮＴＥＳ）レベルを示したと
いう実験の結果を説明する。β−ケモカインは一次Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１の
マクロファージ向性株の有力な抑制剤である。詳しくは、図３は、Ｂオリゴマー
によるＴリンパ球の前処理がβ−ケモカイン（ＭＩＰ−１α，ＭＩＰ−１βおよ
びＲＡＮＴＥＳ）の生産を誘導し、そしてそれらのレベルがウイルス複製の抑制
と相関することを示す。図３は、種々の濃度のＢオリゴマーで前処理した細胞（
左のパネルでは92US660 、右のパネルではＨＩＶ−１LAI ）と未処理の細胞とで
の、ＲＴ活性の％として測定した培養上清中のＲＴ阻害の比較を示す。ＲＴ活性
は第９日目のピーク時に試験し、そしてＭＩＰ−１αは同じ細胞上清においてＥ
ＬＩＳＡにより試験した。
【００２５】実施例３ この実施例は、正常一次Ｔ細胞のβ−ケモカインレベルの増加を引き起こすた
めには、感染時間により調整したＢオリゴマー投与スケジュールが必要であった
ことを説明する。図４（上のパネル）はＢオリゴマー（0.1 nM）での前処理の時
間の比較を示し、２時間の前処理が正常一次Ｔ細胞のβ−ケモカインのレベルを
増加させるのに十分であることを証明する。同様に、下のパネルは、感染後３日
目の添加がまだＲＴ活性を減少できることから、Ｂオリゴマーが既に確立された
ＨＩＶ−１感染に対して効果を発揮できることを示す。図４は、ＭＩＰ−１αお
よびＲＴ活性に対する、Ｂオリゴマー（0.1 nM）での18時間（−18ｈ）および２
時間（−２ｈ）の前処理の効果を示す。Ｂオリゴマーによる感染３日後の処理（
ｄ３）は、まだＨＩＶ複製を阻害することができた。
【００２６】実施例４ この実施例は、全時間処理の場合の状況と比較して何ら違いがなく、感染直後
に１回添加した時にＢオリゴマーがβ−ケモカインのアップレキュレーションを
誘導することができたことを説明する。詳しくは、図５は、ＲＡＮＴＥＳ生産（
ELISA により測定）に対する、感染後全時間または１回（１ｔ）のＢオリゴマー
（0.1 nM）による18時間の前処理の効果を示す。マクロファージ向性(92US660)
とＴ細胞向性(LAI) の両方のＨＩＶ−１株が阻害された。
【００２７】 β−ケモカインは、マクロファージ向性ウイルスによるＴリンパ球の感染を阻
害できるが、Ｔ細胞系向性ウイルスによる感染は阻害できない（Cocchi他, Scie
nce 270: 1811-1815, 1995）。Ｔリンパ球はＳＤＦ−１（Ｔ細胞向性株）により
使われるＣＸＣＲ４レセプターに対するリガンド）を生産しない。従って、これ
らのデータは、β−ケモカイン誘導以外の作用機序がＢオリゴマーの抗ウイルス
活性に関係していることを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１と図２は、一次Ｔ細胞におけるＨＩＶ−複製に対するＢオリゴマーの阻害
効果を示す実験の結果を示す。詳しくは、図１は、一次Ｔ細胞にＨＩＶのＮＳＩ
株（92US660 マクロファージ向性一次ＨＩＶ−１分離株）を感染させ、そして1
nMか0.1 nMのＢオリゴマー（具体的には１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ
５）を培養物に添加した時の結果を示す。３日毎に収集した培養上清を使って、
トリチル化チミジンの取込みにより細胞増殖を測定し（左のパネル）、そしてＲ
Ｔ（逆転写酵素）活性により抗ウイルス活性を測定した（右のパネル）。
【図２】 図２は、一次Ｔ細胞にＨＩＶ−１LAI のＳＩ株（Ｔ細胞向性ＨＩＶ−１株）を
感染させ、そして培養物に1 nMか0.1 nMのＢオリゴマー（具体的には１Ｓ１−１
Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５）を添加した時の結果を示す。３日毎に収集した
培養上清を使って、トリチル化チミジンの取込みにより細胞増殖を測定し（左の
パネル）、そしてＲＴ（逆転写酵素）活性により抗ウイルス活性を測定した（右
のパネル）。この推定アッセイからのこれらのデータは、用量応答形式でＢオリ
ゴマーの抗ウイルス活性を示す。
【図３】 図３は、ＢオリゴマーによるＴリンパ球の前処理がβ−ケモカイン（ＭＩＰ−
１α，ＭＩＰ−１βおよびＲＡＮＴＥＳ）の生産を誘導し、それらのレベルがウ
イルス複製と相関することを示す。詳しくは、図３は、種々の濃度のＢオリゴマ
ー（具体的には１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５）で前処理した細胞（
左のパネルでは92US660 、右のパネルではＨＩＶ−１LAI ）と未処理の細胞とで
の、ＲＴ活性の％として測定した培養上清中のＲＴ阻害の比較を示す。ＲＴ活性
は第９日目のピーク時に試験し、そしてＭＩＰ−１αは同じ細胞上清においてＥ
ＬＩＳＡにより試験した。
【図４】 図４（上のパネル）はＢオリゴマー（具体的には１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２
Ｓ４−１Ｓ５）（0.1 nM）による前処理の時間の比較を示し、２時間の前処理が
正常一次Ｔ細胞のβ−ケモカインのレベルを増加させるのに十分であることを証
明する。同様に、下のパネルは、感染後３日目の添加がまだＲＴ活性を減少でき
ることから、Ｂオリゴマー（具体的には１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ
５）が既に確立されたＨＩＶ−１感染に対して効果を発揮できることを示す。
【図５】 図５は、全時間処理での状況と比較して何ら違いがなく、感染直後に１回添加
した時にＢオリゴマーがβ−ケモカインのアップレキュレーションを誘導するこ
とができたことを説明する。詳しくは、図５は、ＲＡＮＴＥＳ生産（ELISA によ
り測定）に対する、感染後全時間または１回（１ｔ）のＢオリゴマー（具体的に
は１Ｓ１−１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５）（0.1 nM）による18時間の前処理
の効果を示す。マクロファージ向性(92US660) とＴ細胞向性(LAI) の両方のＨＩ
Ｖ−１株が阻害された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 37/04 37/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 アルファノ，マッシモ アメリカ合衆国，ニューヨーク 11547, フローラル パーク，262 ストリート 8132 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 CA04 NA14 ZB092 ZB332 ZC422 ZC552 4C085 AA03 BA69 EE01 FF13

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ウイルス感染の治療方法であって、ウイルス感染を有する患
    者に百日咳毒素Ｂオリゴマーの有効量を投与することを含んで成り、前記Ｂオリ
    ゴマーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた
    ２〜10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 １日に投与されるＢオリゴマーの用量が約0.01 mg 〜約500
    mgである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ウイルス感染がＨＩＶにより引き起こされる、請求項１
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記Ｂオリゴマーが、１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１
    Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−１Ｓ４
    −１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 抗ＨＩＶワクチンであって、ＨＩＶワクチンアジュバントと
    してのＢオリゴマーと１または複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記Ｂオリゴ
    マーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ばれた２
    〜10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする抗ＨＩＶワクチン
    。
  6. 【請求項６】 前記Ｂオリゴマーが、１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１
    Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−１Ｓ４
    −１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる、請求項５に記載の抗ＨＩＶ
    ワクチン。
  7. 【請求項７】 ＨＩＶ感染の治療方法であって、抗ＨＩＶワクチンの有効量
    を投与することを含んで成り、前記抗ＨＩＶワクチンがＨＩＶワクチンアジュバ
    ントとしてのＢオリゴマーと１または複数のＨＩＶ抗原とを含んで成り、前記Ｂ
    オリゴマーがＳ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５およびそれらの組合せから成る群より選ば
    れた２〜10個のＰＴＸサブユニットから構成されることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 前記Ｂオリゴマーが、１Ｓ２−１Ｓ４，１Ｓ３−１Ｓ４，１
    Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４−１Ｓ５，１Ｓ２−１Ｓ３−２Ｓ４および１Ｓ２−１Ｓ４
    −１Ｓ３−１Ｓ４−１Ｓ５から成る群より選ばれる、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｔ細胞においてβ−ケモカイン結合活性を選択的に増加させ
    る方法であって、Ｔ細胞を有効濃度のＰＴＸ Ｂオリゴマーに暴露することを含
    んで成る方法。
  10. 【請求項１０】 細胞のＣＣＲ５レセプターを通したシグナル変換を阻害す
    る方法であって、ＣＣＲ５レセプターを有する細胞を有効濃度のＰＴＸ Ｂオリ
    ゴマーに暴露することを含んで成る方法。
  11. 【請求項１１】 前記ＰＴＸ ＢオリゴマーによるＣＣＲ５レセプターのシ
    グナル変換を阻害する方法が、リガンド結合からのＣａ++シグナル伝達を離脱さ
    せることによる、請求項１０に記載の方法。
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