JP5395733B2 - ビフィズス菌属の細菌の成長を促進し、顆粒球コロニー刺激因子の放出を促進し、tヘルパー細胞タイプiの分化を促進し、及び/又はtヘルパー細胞タイプiiの分化を抑制するためのキバナシュスラン種・多糖類抽出物及び医薬組成物、及びその調製方法 - Google Patents
ビフィズス菌属の細菌の成長を促進し、顆粒球コロニー刺激因子の放出を促進し、tヘルパー細胞タイプiの分化を促進し、及び/又はtヘルパー細胞タイプiiの分化を抑制するためのキバナシュスラン種・多糖類抽出物及び医薬組成物、及びその調製方法 Download PDFInfo
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Description
《関連する出願への相互参照》
本出願は、2009年10月5日付で出願した台湾特許出願第098133714号に基づく優先権を主張するものである。
a)キバナシュスラン種から水を使って水溶性のキバナシュスラン種抽出物を抽出する、
b)キバナシュスラン種抽出物を脱脂し、次に水様の抽出物を収集する、
c)この水様抽出物にエタノールを加え、次に沈澱物を収集する。ここで、エタノールの濃度は水様抽出物とエタノールとの総体積に対して約65体積%〜約85体積%である。
下記に例示するように、図1に示すフローチャートに従って、キバナシュスラン(Anoectochilus formosanus Hayata)の水溶性多糖類抽出物(以下、「WPAF抽出物」と呼ぶ)と、キバナシュスラン(Anoectochilus formosanus Hayata)のタイプIIアラビノガラクタン(以下、「II−AGAF」と呼ぶ)とを調製した。
I.ヨウ化物を使用する発色試験
ヨウ化物を使用する発色の原理は、多糖(例えば、澱粉又はグリコーゲン(両方ともグルカンである))はヨウ化物と複合体を形成し、発色する場合があることである。この複合体においてヨウ化物は多糖の螺旋分子鎖の真中に位置し、生成される色は直鎖(α(1→4)結合)の長さに依存する。例えば、アミロースは紫を発色し、澱粉を部分加水分解した生成物であるデキストリンは、鎖の長さに依存して赤褐色〜透明色を発色し、分枝鎖を持つグリコーゲンは赤褐色を発色する。
ヤリブ試験をvan Holstの方法及びvan Hengelの方法に従って実行した(van Holst et al., “Quantification of arabinogalactan protein by single radical gel diffusion”, Anal Biochem. 148:446-450, 1985及びvan Hengel et al., “Fucosylated arabinogalactan-proteins are required for full root cell elongation in Arabidopsis”, Plant J. 32:106-113, 2002を参照。これらの文献を本明細書に援用する)。アラビアゴムを陽性対照として使用した。脱イオン水中で、ゲル切片を加熱し、1重量%アガロースI(登録商標)、0.15M塩化ナトリウム、0.02w/v%アジ化ナトリウム、及び10μg/mlβグルコシル・ヤリブ抗原を溶かし、ゲル成形カセット(Protean II, 米国BioRad社)に徐々に注入し、厚さ3mmのゲル切片を作った。次に、直径1.2mmのサンプル装填穴をパスツールピペット(米国Kimble社)で作った。実施例1のWPAF抽出物を0.15M塩化ナトリウム及び0.02w/v%アジ化ナトリウム溶液で溶かした後、0.8μlの抽出物を該サンプル装填穴に装填した。該ゲル切片を湿気のある閉じた容器内に室温で2日間静置した。拡散円が観察された。結果を図2に示す。
タンパク質の総含有量をFolin-Lowry法及びCoomassie Blue法で測定し、ウシ血清アルブミンを基準として使用した(Lowry et al., “Protein measurement with the Folin phenol reagent”, J. Biol. Chem. 1951. 93: 265-275を参照。この文献を本明細書に援用する)。結果を表1に示す。
b BSAを基準とするFolin-Lowry(FL)法による値。
c BSAを基準とするCoomassie Blue(CB)法(Bio-Radタンパク質検定試薬)による値。
d WPAF抽出物の場合、グルコースを、II−AGAFの場合、ガラクトースを基準とするフェノール硫酸法による値。
e ガラクツロン酸を基準として使用した。
WPAF抽出物の多糖類を酸で加水分解して単糖類にした後、HPAEC(高性能陰イオン交換クロマトグラフ)を使用して、WPAF抽出物の単糖比率を分析し、実施例1のWPAF抽出物及びII−AGAFの単糖組成を決定した。加水分解は2Mトリフルオロ酢酸を主に使用して行った。
実施例1のWPAF抽出物とII−AGAFとの分子量をHPSEC(高性能サイズ排除クロマトグラフ)で分析した。WPAF抽出物又はII−AGAFの適当な量を脱イオン水で溶かし、孔サイズ0.45μmのPVDF薄膜(米国Millipore社)で濾過し、容量500μlのサンプルループに注入し、HPSEC機で分析した。分子量分析の基準はSTANDARD P-82(プルラン:P-800(78.8×104ダルトン)、400(40.4×104ダルトン)、200(21.2×104ダルトン)、100(11.2×104ダルトン)、50(4.73×104ダルトン)、20(2.28×104ダルトン)、10(1.18×104ダルトン)、及び5(0.59×104ダルトン)、日本Shodex社)である。
I.管試験
ビフィズス菌ブレーベ(Bifidobacterium breve)を食品工業発展研究所(台湾)から購入し、MRS培地(1重量%プロテオースNo.3、1重量%牛肉エキス、0.5重量%酵母菌エキス、2重量%デキストロース、0.1重量%Tween 80、0.2重量%クエン酸アンモニウム、0.5重量%酢酸ナトリウム、0.01重量%硫酸マグネシウム、0.005重量%マンガン、0.2重量%リン酸カリウム、及び1.5重量%寒天(米国Difco社)を含む)で培養した。この細菌を培養器内で嫌気的条件下で1〜2日間培養した後、培養液を集め、波長600nmを使って濁度を測定した。次に、培養液を適切に希釈し、プレート内のMRS培地の表面上に均一に塗布し、培養器内で嫌気的条件下で37℃で培養した。2日後、培地の濁度を測定し、コロニー数を計数した。
Y=(1361X−11.74)×107、r2=0.9871
Y=コロニー形成ユニット(CFU)/ml、X=OD600
***P<0.001(対照グループと比較)
ICRマウス(台湾BioLASCO社から購入)を下記の実験において使用した。先ず、水又は実施例1のWPAF抽出物(15又は40mg/kg体重)をマウスに投与した。3日後と7日後にマウスの糞を密封容器で収集した。これらの糞を適切な比率の無菌嫌気希釈液で希釈し、管振動器で均一に混合して均質な液体を作った。嫌気的条件下で、この液体を適切な濃度に希釈し、ビフィズス菌類を含むBeerens培地(1L培地は37gブレインハートインフュージョン、5g酵母菌エキス、0.5gシステイン、及び15g寒天を含む)の表面上に塗布し、次に、培養器内において嫌気的条件下で37℃で2〜4日間培養し、コロニー数を計数した。
I.卵巣切除マウス試験
ICRマウス(台湾BioLASCO社から購入)を下記の実験において使用した。エストロゲンの不十分な分泌は骨粗しょう症を引き起こす場合があることが知られている。従って、この実験では、ICRマウスの卵巣を取除き、エストロゲンを分泌できなくして骨粗しょう症を発症させた。対照グループ(即ち、偽のグループ)では、ICRマウスの背の両側の卵巣位置の皮膚と筋肉を切開し、次に卵巣を取除くことなく縫合した。
*P<0.05(OVX+H2Oグループと比較)
* P<0.05(OVX+H2Oグループと比較)
** P<0.01(OVX+H2Oグループと比較)
上記屠殺したICRマウスの盲嚢内の物質を取出し、遠心分離機にかけ上澄みを集めた。上澄みを適切に希釈した後、カルシウム濃度をo−クレゾールフタレインコンプレクソンを用いて測定した。結果を表8に示す。
従って、下記の実験はCaBP−D9kのmRNA量を、その発現量を観察するために更に分析した。
センス:AAGAGCATTTTTCAAAAATA (SEQ ID NO: 1)
アンチセンス:GTCTCAGAATTTGCTTTATT (SEQ ID NO: 2)
I.マウスのマクロファージ試験
先ず、5重量%チオグリコレート(米国Becton Dickinson社)をICRマウスに腹膜腔注射により投与した。3日後、ICRマウスに腹膜腔のマクロファージをハンクス液(米国Amresco社)で洗い出し、培地(ダルベッコMEM培地(Dulbecco’s modified eagle’s medium)、10%加熱不活性化したウシ胎児血清、100U/mlペニシリン、及び100μg/mlストレプトマイシンを含む)で培養した。次に、実施例1のWPAF抽出物(50、100、又は200μg/ml)をマクロファージを含む培地に加え、培養を続けた。16時間後、培養液を遠心分離機にかけ、上澄みを集め、マウス血清のG−CSFの濃度をELISAで測定した。結果を表9に示す。
シクロホスファミドは化学療法のための薬剤であり、免疫抑制効果があり、白血球の量を減らす。先ず、実施例1のWPAF抽出物(15又は45mg/kg体重)をICRマウスに3日間連続して腹膜腔注射により投与した。3日目に、投与から30分後、100mg/kg体重のシクロホスファミドをマウスの腹膜腔に注射した。シクロホスファミドの投与後2日目に、マウスの血液を眼窩から採取し、その中の小核を測定した。マウス小核用のプロトタイプMicroFlow解析キット(FITC-anti CD71及びヨウ化プロピジウムを含む)を使用して測定した。フローサイトメトリー(Becton Dickinson FASCScan)を使用して600〜950個の多染赤血球(網状赤血球)、小核数、及び多染赤血球と全赤血球との比とを計数した。上記実験の手順は、Hayashi et al., 1990, “The micronucleus assay with mouse peripheral blood reticulocytes using acridine orange-coated slides”, Mutat. Res. 245: 245-249に記載されている。この文献を本明細書に援用する。
I.免疫細胞活性化試験
幾つかの多糖は免疫細胞を活性化する作用を持つことが知られている。従って、マクロファージRAW264.7を使用してII−AGAFの活性化効果とリポ多糖類(LPS)の活性化効果とを比較した。
様々な濃度(5又は15mg/kg体重)のII−AGAFをICRマウスに腹膜腔注射により投与した。15分後、LPS(80mg/kg体重)をICRマウスに腹膜腔注射により投与した。1時間後と16時間後、ICRマウスの血液を眼窩から採取し、TNF−α濃度を酵素免疫測定剤(米国eBioscience社)を用いて測定した。結果を図10A及び図10Bに示す。
EL4細胞株(台湾国家衛生研究所から頂いたATCC(American Tissue Culture Collection)で培養されたT細胞株)をDMEM培地(4mMのL−グルタミンを含み、1.5g/L重炭酸ナトリウム及び4.5g/Lグルコース(90%)含むよう調整されたダルベッコMEM培地及び10%ウシ胎児血清を含む)で培養し、実施例1のWPAF抽出物(0.8、4.0、又は20.0μg/ml)をこの培地に加えた。
8週齢のBALB−c雄マウス(台湾国家実験動物センターから購入)を下記の実験に使用した。マウスを4つのグループに分け、1つは対照グループ、他の3つは喘息実験グループとした。
*P<0.05, **P<0.01(OVA+H2Oグループと比較)
8週齢のBALB−c雌マウス(台湾国家実験動物センターから購入)を下記の実験に使用した。マウスを4つのグループに分け、1つは対照グループ、他の3つは結腸癌実験グループとした。実験グループを水を投与するグループと、実施例1のWPAF抽出物(15又は45mg/kg体重)を投与するグループに更に分けた。
I.II−AGAFのプレバイオティクス効果
実施例1の表1から分かるように、実施例1のWPAF抽出物は33.4重量%のII−AGAFを含む。実施例1のWPAF抽出物とII−AGAFをそれぞれ、プレバイオティクス検定を実行するために使用した。ビフィズス菌ブレーベを有用な細菌として使用した。検定に使用したII−AGAFの量は、WPAF抽出物のII−AGAF含有量に一致する(例えば、WPAF抽出物の投与量が0.6gである時、比較グループのII−AGAFの投与量は約0.2gである)。結果を図14に示す。図14に示すように、本発明のWPAF抽出物と対応する量のII−AGAFとが提供するプレバイオティクス効果は等しい。
上記のプレバイオティクス検定と同様に、実施例1のWPAF抽出物と対応する量のII−AGAFとをそれぞれ、マクロファージRAW264.7を含む培地に加えた。24時間培養後、mRNAを抽出し、一酸化窒素シンセターゼ、G−CSF、及びTNF−αの発現を分析するためにRT−PCRを行った。図15に示すように、本発明のWPAF抽出物と対応する量のII−AGAFとが提供する免疫細胞を活性化する効果は等しい。
Claims (19)
- ビフィズス菌属の細菌の成長を促進し、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)の放出を促進し、Tヘルパー細胞タイプI(Th1細胞)の分化を促進し、及び/又はTヘルパー細胞タイプII(Th2細胞)の分化を抑制するためのキバナシュスラン種(Anoectochilus spp.)・多糖類抽出物であって、キバナシュスラン種のタイプIIアラビノガラクタンを含み、40〜70キロダルトンの平均分子量を有し、該抽出物は、
a)キバナシュスラン種から水を使って水溶性のキバナシュスラン種抽出物を抽出するステップと、
b)該キバナシュスラン種抽出物を脱脂し、次に水様の抽出物を収集するステップと、
c)該水様抽出物に、該水様抽出物との総体積に対して65体積%〜85体積%のエタノールを加え、次に沈澱物を収集するステップと、
によって調製されるキバナシュスラン種・多糖類抽出物。 - 前記ビフィズス菌属はビフィズス菌ブレーベである請求項1に記載の抽出物。
- 該抽出物は50〜60キロダルトンの範囲の平均分子量を有し、前記タイプIIアラビノガラクタンは15〜45キロダルトンの範囲の平均分子量を有する請求項1に記載の抽出物。
- 前記タイプIIアラビノガラクタンは25〜35キロダルトンの範囲の平均分子量を有する請求項1に記載の抽出物。
- 水溶液の形態である請求項1に記載の抽出物。
- 前記キバナシュスラン種はキバナシュスラン(Anoectochilus formosanus Hayata)である請求項1に記載の抽出物。
- 前記タイプIIアラビノガラクタンは、該抽出物の乾燥重量に対して20重量%〜50重量%の濃度である請求項1に記載の抽出物。
- 前記タイプIIアラビノガラクタンは、該抽出物の乾燥重量に対して30重量%〜40重量%の濃度である請求項1に記載の抽出物。
- 腸内の脂肪酸の量の増加、カルシウム吸収の促進、抗骨粗しょう症、抗炎症、白血球減少の抑制、抗アレルギー、喘息の緩和、結腸癌の抑制、及び/又は免疫機能の調節のために有用な請求項1に記載の抽出物。
- 前記ステップb)において、脱脂ステップは前記キバナシュスラン種抽出物の体積に対して15体積%〜35体積%の酢酸エチルを該キバナシュスラン種抽出物に加えることで実行される請求項1に記載の抽出物。
- 前記ステップb)において、脱脂ステップは前記キバナシュスラン種抽出物の体積に対して20体積%〜30体積%の酢酸エチルを該キバナシュスラン種抽出物に加えることで実行される請求項1に記載の抽出物。
- 前記エタノールの濃度は、前記水様抽出物と該エタノールとの総体積に対して70体積%〜80体積%である請求項1に記載の抽出物。
- 前記ステップc)において収集した前記沈澱物を水に溶かすことを更に含む請求項1に記載の抽出物。
- ビフィズス菌属の細菌の成長を促進し、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)の放出を促進し、Tヘルパー細胞タイプI(Th1細胞)の分化を促進し、及び/又はTヘルパー細胞タイプII(Th2細胞)の分化を抑制するための医薬組成物であって、
効果的な量の請求項1に記載の抽出物を含む医薬組成物。 - ビフィズス菌属の細菌の成長を促進することによる、腸内の脂肪酸の量の増加、カルシウム吸収の促進、及び/又は抗骨粗しょう症のための請求項14に記載の医薬組成物。
- 顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)の放出を促進することによる、抗炎症、及び/又は白血球減少の抑制のための請求項14に記載の医薬組成物。
- Tヘルパー細胞タイプI(Th1細胞)を調節し、及び/又はTヘルパー細胞タイプII(Th2細胞)を調節することによる、抗アレルギー、喘息の緩和、結腸癌の抑制、及び/又は免疫機能の調節のための請求項14に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物の量は、前記タイプIIアラビノガラクタンとして計算して、1日当り2mg/kg体重〜25mg/kg体重である請求項15〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物の量は、前記タイプIIアラビノガラクタンとして計算して、1日当り3mg/kg体重〜20mg/kg体重である請求項15〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
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