JP5391685B2 - 胃適応性弛緩改善剤 - Google Patents

Description

本発明は機能性胃腸症に対する効果を有する薬剤に関する。

機能性胃腸症（ファンクショナルディスペプシア：Functional Dyspepsia）は、胃の痛みや膨満感等といった上腹部症状が繰り返し持続的に認められるにもかかわらず、内視鏡診断や生化学検査では症状を説明しうる器質的異常を同定する所見が見られない場合に診断される新たな症候群である。機能性胃腸症の症状はＱＯＬ（quality of life）の低下を招くが、深刻な症状にはなりにくいこと、及び医療機関において適切な診断と治療がなされていなかったことから、病院を訪れない潜在的な患者も相当数いることが予想され、その罹患率は全人口の２５％にも達するといわれている。

従来、器質的異常を伴わないこれらの上腹部不定愁訴に対しては、慢性胃炎・神経性胃炎、もしくはNon-Ulcer Dyspepsia（ＮＵＤ）といった診断がなされてきた。この疾患では胃排泄遅延が代表的な所見として認められていたため、主にセロトニン₄受容体刺激薬等の消化管運動賦活薬（prokinetics）による胃排泄促進を目指した治療が行われ、より消化管運動促進効果の強いモチリン受容体刺激薬（モチライド）の開発が進められてきた。その後の大規模な臨床試験の結果、消化管運動賦活薬は上腹部症状改善に有効性を示したが、モチライドが無効であったことから、消化管運動賦活薬の作用を消化管運動機能改善という機序だけで説明するのは極めて困難であり、これらの上腹部不定愁訴には消化管運動低下以外の病態が関与していると考えられるようになってきた。

現在では、これらの症状に対して、「機能性胃腸症（ファンクショナルディスペプシア）」という診断名が用いられるようになってきた。

機能性胃腸症は、機能性胃腸（管）障害（Functional Gastrointestinal Disorders）の下位概念にあたり、症状が胃を中心とした上部消化器系に対する症状である。同じ機能性胃腸障害に含まれ、小腸・大腸を中心とする下部消化器系に対する症状である過敏性腸症候群(ＩＢＳ)と機能性胃腸症とは異なる疾患である。類似した消化器症状を示す疾患としては、胃下垂や胃アトニーがある。しかし、胃下垂はレントゲン検査により診断される形態的な疾患名であり、胃が正常な位置より垂れ下がり、骨盤の下まで下がっている状態のことであり、また、胃アトニーは胃壁の筋肉の収縮力が低下し、胃の働きが鈍くなる状態である。胃下垂はあくまでも形態的な異常による疾患であり、胃アトニーは胃の緊張低下という異なる病態を示す疾患であることから、機能性胃腸症は、これらの疾患とは異なる方法で診断される、異なる病態を呈する疾患である。

最近発表された機能性胃腸症の診断基準（ローマIII診断基準）では、食後に見られる食後膨満感や早期満腹感といった愁訴症候群と痛みを中心とした心窩部痛症候群といった二つの特徴的な症状に大きく分けられている（非特許文献１参照）。この病態としては、胃適応性弛緩不全と胃痛覚過敏が明らかにされている（非特許文献２及び３参照）。近年この病態において、胃適応性弛緩不全が関与していることが明らかになってきた。

胃にはその生理的機能として貯留、攪拌、排出の機能があり、食物が胃内に入ると、胃底部に貯留し、攪拌されて消化され、十二指腸へと排出される。食事等の胃内容物による内圧亢進時において貯留機能を高めることに寄与する弛緩反応が胃適応性弛緩（ＧＡＲ）である。適応性弛緩反応は、胃壁内の伸展又は圧受容体からの刺激で、胃壁内神経叢の反射を介して引き起こされるもので、非アドレナリン性非コリン性神経及び一酸化窒素が関与している（非特許文献４、５、６参照）。機能性胃腸症患者ではＧＡＲの低下が認められ、ＧＡＲを改善することにより症状の改善が認められている（非特許文献７参照）。従って、ＧＡＲ改善は、機能性胃腸症の症状改善において有効と考えられる。

臨床において、胃適応性弛緩改善効果を有する漢方の六君子湯が機能性胃腸症の治療に用いられている。また、ピペリンとそれを含むコショウ、ヒハツなどの生薬が、機能性胃腸症の改善に有効であることは報告されている（特許文献１参照）。キサンチン類の特定のグリコール誘導体については報告（特許文献２参照）があるものの有効な薬物は開発されていない。

アロエには従来、健胃、便秘に対する効果が知られており、ガジュツには芳香健胃作用が知られているが、どちらもＧＡＲの改善効果、機能性胃腸症の改善効果については報告されていない。

特開2006-327999 特表2004-523559 Gastroenterology 130, 1466-1479 (2006) Gastroenterology Gut 55, 1685-1691 (2006) Proc Natl Acad Sci USA 88, 11490-11494 (1991) Nature 351, 477-479 (1991) Digestion 58, 232-239 (1997) Drugs Exptl Clin Res 25(5), 211-218 (1999)

本発明は、未だ有効な治療薬が用いられていない機能性胃腸症に対して有効な薬剤を提供することにある。

本発明者らは種々検討した結果、アロエ又はガジュツに適応性弛緩の改善効果があり、そのことから機能性胃腸症に対しても有効である可能性を見出した。さらに、ガジュツとコショウを同時配合すると、それぞれ単独では十分な効果が認められない配合量であっても適応性弛緩の改善効果があることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）アロエ又はガジュツを含む胃適応性弛緩改善剤、
（２）アロエ又はガジュツを含む機能性胃腸症治療剤、
（３）ガジュツ及びコショウを含む胃適応性弛緩改善剤、
（４）ガジュツ及びコショウを含む機能性胃腸症治療剤、
である。

後述の試験例から、本発明は胃適応性弛緩不全に対して有効であることが分かった。

本発明でアロエとは、アロエ科アロエ属の多肉植物のことであり、本願発明ではキダチアロエを好適に用いることができる。

本願発明でアロエの投与量は原生薬換算量で成人１日当たり０．０３〜１ｇであり、適当な大きさに切りそのまま経口投与するほか、適当な溶媒で抽出したエキス、乾燥エキスなどを用いることもできる。

本発明でガジュツとはショウガ科ウコン属の一種の多年草の根茎のことである。

本願発明でガジュツの投与量は原生薬換算量で成人１日当たり０．６〜１０ｇであり、生薬末、エキス、乾燥エキスなどを用いることができる。

本発明で、ガジュツと同時配合するコショウとはコショウ科コショウ目のつる性植物の果実のことであり、その成熟状態、処理方法などによりブラックペッパー、ホワイトペッパー、グリーンペッパーなどに分けられるが、それらのいずれのものも用いることができる。

本発明でコショウの投与量は原生薬換算量で成人１日当たり０．３〜５ｇであり、生薬末、エキス、乾燥エキスなどを用いることができる。ガジュツをコショウと併用する場合には、それぞれ単独では効果がみられない投与量で十分な効果を得ることができる。

本発明の有効成分であるアロエ及びガジュツは医薬品、食品として汎用されている成分であり高い安全性がある。

本発明の胃適応性弛緩改善剤又は機能性胃腸症治療剤は、一般的な賦形剤等の成分を添加して通常の方法で、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の一般的な経口剤の剤形で製造することができる。

以下、本発明を試験例によりさらに詳細に説明する。
試験例１
モルモット摘出胃適応性弛緩評価系において、健胃生薬及び精油の作用検討を行った。

モルモット（Hartley系、雄性、４〜６週齢）から胃を摘出し、食道側を結紮、十二指腸側よりポリエチレンチューブを挿入した。チューブは胃内圧をモニターする圧トランスデューサーを経由し、reservoirに接続して閉鎖系とした。コリン作動性及びアドレナリン作動性神経の影響を除外する目的でそれぞれ３μM atropine sulfate及び５μM guanethidine sulfateを加えた９５% O₂/５% CO₂ Krebs 液（mM；NaCl １１８．０、KCl ４．７、CaCl₂ ２．５、MgSO₄２．５、 KH₂PO₄ １．１７、NaHCO₃ ２５．０、Glucose ５．６；pH７．４）３００mLを満たした５００mL bath内に、摘出した胃を留置した。Reservoir内にも同じ組成の栄養液１０００mLを貯留させた。

摘出胃はbath内に３０分間静置した後、Krebs液の出入りのない高さを胃内圧０cm H₂Oとし、reservoirを上昇させることにより胃内へKrebs 液を送り込み、前負荷として１０cm H₂Oの圧負荷を６０分間加えた後に測定を開始した。胃内容量はreservoir内の水位の変化として等張性にトランスデューサーを用いて、また胃内圧は圧トランスデューサーを用いて、それぞれ測定し記録した。

前負荷である１０cm H₂Oの圧負荷下における胃内容量を最大胃内容量（total gastric volume）とした。Reservoirを１cm/２minずつ上昇させることにより胃内へKrebs液を送り込むと、ある胃内圧に達したとき、胃内容量の急激な増加反応が観察される。この反応が胃適応性弛緩反応（gastric adaptive relaxation；ＧＡＲ）である。各胃内圧における胃内容量（gastric volume）は、最大胃内容量に対する割合として、胃内容増加率（% of max. volume）であらわした。また、ＧＡＲが認められたときの胃内圧をＧＡＲ閾値圧（GAR threshold pressure；ＴＰ）、最大胃内圧負荷時の胃内容量をＧＶとして示した。この試験では胃内圧−容量曲線が低圧側へシフトし、胃内容量の増大が認められず、ＧＡＲが高い値を示したものがＧＡＲを亢進することを示す。胃内圧−容量曲線が低圧側にシフトしないものはＧＡＲに対して無効であることを示し、胃内容量の増大が認められるものも非特異的な弛緩作用であるためＧＡＲに対して無効であることを示す。また、ＧＡＲ（％）とは被験物質適用前のＧＡＲ観測時の胃内容量変化量に対する被験物質適用後の比率を示し、被験物質適用前のＧＡＲを１００％としたときの適用後の値をＧＡＲ（％）で示す。さらにＴＰ、ＧＶを１００％としたときの適用後の値をそれぞれＴＰ（％）、ＧＶ（％）で示す。ＧＡＲ（％）は大きいほど、ＴＰ（％）は小さいほど好ましく、ＧＶ（％）は１００に近いものが好ましい。

被験物質は水に溶解させて調製し、ＧＡＲを測定した胃内に、５mL投与して３０分間作用させた。３０分後、胃内より反応液５mLを回収して、胃内を洗浄後、再びＧＡＲを測定し、被験物質のＧＡＲに対する作用を評価した。

反応のイメージ図を図１に示した。

胃腸薬に配合される種々の被験物質を測定した結果を以下の表並びに図２及び３に示した。用量はエキス量で示し、５〜１０倍の１００℃の水或いは必要があれば加温した３０〜５０％エタノール水溶液で抽出したエキスを用いた。

表中、胃内圧−容量曲線は低圧側へのシフト（＋）、作用なし（±）、高圧側へのシフト（−）で示した。胃内容量の増大については、最大内圧負荷時における胃内容量が、被験物質投与前のそれと比較して、５％以上の増加がみとめられたものを「有」、認められないものを「無」として示した。

表に示したとおり、本発明の有効成分以外の生薬類では、胃腸薬に配合される生薬成分であっても、すでに機能性胃腸症に対する効果が開示されているコショウ以外にＧＡＲに対する効果は認められなかった。

図２から明らかなように、ガジュツエキスはＧＡＲを増大させ、この作用は濃度依存的であった。従ってガジュツエキスは機能性胃腸症患者のＧＡＲを増大させ、症状改善効果を示すことが明らかになった。

また、図３から明らかなように、アロエエキスはＧＡＲを有意に増大させた。従ってアロエエキスはガジュツエキスと同様に、機能性胃腸症患者のＧＡＲを増大させ、症状改善効果を示すことが明らかになった。
試験例２
モルモット摘出胃適応性弛緩評価系において、コショウ末とガジュツエキスの併用効果の検討を行った。

評価は試験例１と同様の方法で行い、結果を図４に示した。

図４（a, b, c）から明らかなように、単独ではＧＡＲに対して作用を示さない用量のコショウ末及びガジュツエキスを併用することによりＧＡＲ増強作用を示すことが明らかになった。

本発明は従来有効な治療法が見出されていない機能性胃腸症に有効であり、食品として広く食されてきた安全性の高い成分であることから、医薬品、医薬部外品の他、おなかの調子を整える、胃部不快感がある方へ、などの表示を付した特定保健用食品（健康増進法（平成14年法律第103号）第26条第1項の許可又は第29条第1項の承認を受け、「食生活において特定の保健の目的で摂取する者に対し、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品」）などとして利用可能である。

本試験における測定の流れを示した図である． 胃内圧上昇に応じて増大する胃内容量に対する、ガジュツエキスの作用を示した図であり、縦軸に胃内容増加率、横軸に胃内圧を示した。それぞれガジュツエキス50mg/stomach，150mg/stomach，500mg/stomachの結果である。 胃内圧上昇に応じて増大する胃内容量に対する、アロエエキスの作用を示した図であり、縦軸に胃内容増加率、横軸に胃内圧を示した。 胃内圧上昇に応じて増大する胃内容量に対する、コショウ末、ガジュツエキス及び両者の併用による作用を示した図であり、縦軸に胃内容増加率、横軸に胃内圧を示した。(a)(b)(c)はそれぞれコショウ末（333mg/stromach）とガジュツエキス（44mg/stomach）の併用、コショウ末（333mg/stomach）、ガジュツエキス（44mg/stomach）の結果である。

Claims (2)

1. アロエを含む胃適応性弛緩改善用医薬品。
2. アロエを含む機能性胃腸症治療剤。

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