JP5386770B2 - 架橋ポリマー粒子およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の架橋ポリマー粒子は通常は水性媒体中で使用されるが、本発明で言う、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量とは、十分に洗浄された該架橋ポリマー粒子を真空乾燥等により実質的に完全に乾燥させた後、CHNコーダー等により元素分析を行うことにより特定される該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中の窒素含有量である。なお、ビニルアルコール単位を含む合成高分子は吸水・吸湿し易く含水に注意が必要であるが、カールフィッシャー法等により試料中の含水の有無を確認することができる。
前述のように、体液等を処理する吸着材やその担体において、補体系や白血球の活性化の抑制は大きな課題となっているが、本発明の架橋ポリマー粒子は、分子内に窒素を特定の割合で存在させることにより、あるいはトリアジン環を有する重合単位を特定の割合で存在させることにより、補体系や白血球との相互作用が特異的に緩和され、補体系や白血球の活性化を低減できるものと考えられる。
窒素を含有する重合単位は、例えば窒素を含有する単量体を共重合させることにより導入することができる。
本発明で用いられる上記単量体以外の単量体としては、上記単量体と直接もしくは間接的に共重合可能な単量体が使用可能であり、必要に応じて使用してもよいし、使用しなくてもよい。
共重合反応において、重合転化率が十分に高い場合、最終的に得られる共重合体の平均組成は仕込単量体組成と一致する。一方、ある時点で生成する共重合体の組成は、その時点における単量体組成や、あるラジカルに対する各単量体の反応性の違いによる影響を受けることが知られている。そのため、ある時点で生成する共重合体の組成は必ずしも仕込単量体組成とは一致しない。すなわち、比較的低重合転化率で重合を終了して得られる共重合体の組成や組成分布は、通常の共重合で一般に行われるような高重合転化率で得られる共重合体のそれとは大きく異なる可能性がある。本発明の架橋ポリマー粒子においては、単量体の組み合わせや重合転化率の調整により、該架橋ポリマー粒子の組成分布などの特性を生理物質との親和性にとってより好ましいものとすることが可能である。
カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を少なくとも含む単量体混合物を重合させるにあたり、カルボン酸ビニルエステル100重量部に対して、トリアジン環を有するビニル化合物10〜200重量部を用いるのが好ましい。より好ましくは20〜120重量部であり、特に好ましくは25〜80重量部であり、最も好ましくは30〜65重量部である。
本発明の架橋ポリマー粒子は、多孔質構造を採用することができる。多孔質構造により被処理液体との接触面積を大幅に増すことが可能であり、より効率的に対象物質を処理することが可能となる。
本発明の架橋ポリマー粒子は、体積平均粒子径が50〜3000μmであり、該粒子の80体積%以上が体積平均粒子径の0.8倍から1.2倍の範囲内にある架橋ポリマー粒子であることが好ましい。
一般の懸濁重合においては、撹拌翼等を用いた機械的撹拌によって単量体混合物の液滴が分散媒中に形成されるが、その際、液滴は撹拌により分割されて小さくなったり他の液滴と合一して大きくなったりする。そのため、得られるポリマー粒子は大粒子や小粒子を多量に含む幅広い粒子径分布を有するものとなる。懸濁重合等で得られた幅広い粒子径分布を有する粒子については、ふるい分け等の分級操作により大粒子や小粒子を除いて使用するのが好ましい。
このような架橋ポリマー粒子は、ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴群を分散媒中に形成させた後、該液滴を実質的に合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させ、必要に応じて処理、改質することにより得ることができる。これにより、従来の方法では得ることが難しかった、均一な径の前記架橋ポリマー粒子を得ることが可能になる。このようにして得られた架橋ポリマー粒子は、大粒子や小粒子が極めて少なく、分級ロスを大幅に低減できる長所を有している。
本発明の架橋ポリマー粒子は、必要に応じて処理、改質して使用することができる。処理、改質は、ポリマー粒子の親水性、生体適合性、物理的特性や化学的特性の改善、機械的強度の向上、処理材としての機能付与、溶出物の低減、滅菌などの目的で行われる。処理、改質の例としては、水酸基やその他官能基の導入、鹸化、リガンド固定化、コーティングや多層化、架橋、グラフト重合等の重合反応、洗浄、高温処理や高圧処理、放射線処理、プラズマ処理、その他の化学的および/もしくは物理的な処理や改質などを挙げることができ、重合と同時におよび/もしくは重合の後で行うことができる。
酢酸ビニル100重量部、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)24重量部、酢酸エチル131.5重量部、ヘプタン48.2重量部、ポリ酢酸ビニル(平均重合度800)12.8重量部、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(V−65)5.0重量部よりなる単量体混合物501.6gを、水691.5重量部、ポリビニルアルコール0.103重量部、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム0.023重量部、微粒子状の第三リン酸カルシウム5.15重量部(固形分)、亜硝酸ナトリウム0.039重量部を含む水相1045.2gがあらかじめ仕込まれた、平板状の撹拌翼と2枚の邪魔板を有する2Lセパラブルフラスコ中に室温で添加した。十分な撹拌混合および窒素置換を行った後、内温を65℃に5時間保持して懸濁重合させた。次いで、セパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。得られた重合スラリーをサンプリングして重量を測定し、重合禁止剤を添加して120℃のオーブンで揮発分を乾燥させ、恒量を確認して乾燥重量を測定した。当該乾燥条件では、TAICの減量はわずかであることから、乾燥前後の重量より酢酸ビニルの重合転化率を計算したところ54%であった。
なお水に対するNaOH濃度が4重量%になるように水量は調整した。これを撹拌下、反応温度40℃で6時間保持して鹸化を行った。その後、洗浄液のpHが中性付近になるまで水洗し、さらに80℃の温水で十分に洗浄を行った。次いで121℃、20分間のオートクレーブ処理を行い、清浄な架橋ポリマー粒子を得た。
前述のSEM観察用に作製したt−ブチルアルコール凍結真空乾燥法による試料を十分に追加乾燥させた後、装置としてファイ社 Quantum2000を使用し、X線強度 AIKα/ 15kV・25W、X線ビーム径 100μmφ、パスエネルギー 187.85eV(ワイドスペクトル) 58.70eV(ナロースペクトル)で該粒子表面のX線光電子分光分析(XPS)を実施した。表面窒素(N)濃度(アトミックパーセント:at%)を求めたところ、7.4at%であった。また、該表面N濃度から、(1)式より該架橋ポリマー粒子表面におけるトリアリルイソシアヌレート(TAIC)単位の割合を計算し、(2)式より重量%(重量パーセント:wt%)に換算したところ43.0重量%であった。
表面TAIC(重量)=249.27×表面TAIC/
{249.27×表面TAIC+44.05×(1−表面TAIC)} (2)式
水中で均一に沈降させた該架橋ポリマー粒子1mLを計り取り、生理食塩水で含水を置換した後、ヘパリンを添加した健常人の新鮮血10mLと37℃インキュベータ中で30分間穏やかに撹拌しつつ接触させた。サンプリングした血液を所定の処理を行った後、外部検査機関(株式会社エスアールエルおよびシオノギ バイオメディカル ラボラトリーズ)に依頼して活性化補体(C5a、C3a)濃度、および白血球の活性化を示す指標として顆粒球エラスターゼ(PMN−E)濃度を測定し、同体積の生理食塩水のみで粒子を含まない場合と比較した。その結果、該架橋ポリマー粒子と接触後も活性化補体(C5a、C3a)濃度は低値にとどまり、補体系の活性化は軽微であった。また、該架橋ポリマー粒子と接触後も顆粒球エラスターゼ(PMN−E)濃度は低値にとどまり、白血球の活性化は軽微であった。
撹拌翼を有する2Lセパラブルフラスコ中に、水436.9g、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの3重量%水溶液1.81g、微粒子状の第三リン酸カルシウムの10重量%スラリー124.2gを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
(実施例3)
酢酸ビニル100重量部、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)24重量部、酢酸エチル120重量部、ヘプタン50重量部、ポリ酢酸ビニル(平均重合度400)12.8重量部、V−65 5.0重量部よりなる単量体混合物2245.3gを、水670.5重量部、ポリビニルアルコール0.100重量部、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム0.022重量部、微粒子状の第三リン酸カルシウム4.99重量部(固形分)、亜硝酸ナトリウム0.037重量部を含む水相4864.4gがあらかじめ仕込まれた、平板状の撹拌翼と2枚の邪魔板を有する8Lセパラブルフラスコ中に室温で添加した。十分な撹拌混合および窒素置換を行った後、内温を65℃に5時間保持して懸濁重合させた。酢酸ビニルの重合転化率は60%であった。
(実施例4)
酢酸ビニル100重量部、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)31.1重量部、酢酸エチル208.5重量部、ヘプタン69.5重量部、ポリ酢酸ビニル(平均重合度500)12.8重量部、V−65 5.3重量部よりなる単量体混合物534gを、水921重量部、ポリビニルアルコール0.136重量部、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム0.03重量部、微粒子状の第三リン酸カルシウム6.86重量部(固形分)、亜硝酸ナトリウム0.052重量部を含む水相1160.1gがあらかじめ仕込まれた、平板状の撹拌翼と2枚の邪魔板を有する2Lセパラブルフラスコ中に室温で添加した。十分な撹拌混合および窒素置換を行った後、内温を65℃に5時間保持して懸濁重合させた。酢酸ビニルの重合転化率は35%であった。
(比較例1)
酢酸ビニル100重量部、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)25.9重量部、酢酸エチル173.6重量部、ヘプタン57.9重量部、ポリ酢酸ビニル(平均重合度500)13.4重量部、V−65 2.6重量部および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)1.7重量部よりなる単量体混合物524.9gを、水808.3重量部、ポリビニルアルコール0.119重量部、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム0.027重量部、微粒子状の第三リン酸カルシウム6.02重量部(固形分)、亜硝酸ナトリウム0.046重量部を含む水相1140.3gがあらかじめ仕込まれた、平板状の撹拌翼と2枚の邪魔板を有する2Lセパラブルフラスコ中に室温で添加した。十分な撹拌混合および窒素置換を行った後、内温を65℃に8時間保持して懸濁重合させた。酢酸ビニルの重合転化率は91%であった。
(比較例2)
ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子の替わりに、かさ比重が0.055g/mLである多孔質のセルロース粒子を用いた。
Claims (9)
- ビニルアルコール単位およびトリアジン環を有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子であって、カルボン酸ビニルエステル並びにトリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレートおよびトリメタアリルイソシアヌレートから選択される1種類または2種類以上のトリアジン環を有するビニル化合物を少なくとも含む単量体混合物を、カルボン酸ビニルエステルの重合転化率が10〜80%の範囲になるように重合させ、カルボン酸ビニルエステル単位を構成要素の一つとする架橋重合体を形成し、加水分解及び/もしくはエステル交換反応を行ってカルボン酸ビニルエステル単位の一部もしくは全部をビニルアルコール単位として得られる、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量が7.0〜13.0重量%の範囲にあり、X線光電子分光分析により特定される表面窒素濃度が5.0〜15.0at%の範囲にある架橋ポリマー粒子。
- 元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量と、X線光電子分光分析により特定される表面窒素濃度の、百分率で示した数値の差が2.0未満である請求項1に記載の架橋ポリマー粒子。
- ビニルアルコール単位およびトリアジン環を有する重合単位を構成要素として含む架橋
ポリマー粒子であって、カルボン酸ビニルエステル並びにトリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレートおよびトリメタアリルイソシアヌレートから選択される1種類または2種類以上のトリアジン環を有するビニル化合物を少なくとも含む単量体混合物を、カルボン酸ビニルエステルの重合転化率が10〜80%の範囲になるように重合させ、カルボン酸ビニルエステル単位を構成要素の一つとする架橋重合体を形成し、加水分解及び/もしくはエステル交換反応を行ってカルボン酸ビニルエステル単位の一部もしくは全部をビニルアルコール単位として得られる、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するトリアジン環を有する重合単位の割合が40.0〜75.0重量%の範囲にあり、該架橋ポリマー粒子表面におけるトリアジン環を有する重合単位の割合が30.0〜85.0重量%の範囲にある架橋ポリマー粒子。 - 架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するトリアジン環を有する重合単位の割合
と、該架橋ポリマー粒子表面におけるトリアジン環を有する重合単位の割合の差が15.
0重量%未満である請求項2に記載の架橋ポリマー粒子。 - 体積平均粒子径が50〜3000μmであり、該粒子の80体積%以上が体積平均粒子径の0.8倍から1.2倍の範囲内にある請求項1から4のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
- 体積平均粒子径が150〜3000μmであり、100μm未満の粒子が5体積%以下である請求項1から5のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
- 単量体混合物の均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させ、処理、改質することにより得られる請求項1から6のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
- 請求項1から7のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子よりなる体液処理材。
- ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させることを含む請求項1から7のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子の製造方法。
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