JP5378379B2 - 癌の治療用の薬剤における活性成分としてのピペル・クベバ（ＰｉｐｅｒｃｕｂｅｂａＬ．）由来の抽出物または抽出物化合物の使用 - Google Patents
癌の治療用の薬剤における活性成分としてのピペル・クベバ（ＰｉｐｅｒｃｕｂｅｂａＬ．）由来の抽出物または抽出物化合物の使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、癌の治療用の薬剤における活性成分としてのピペル・クベバ（Piper cubeba L.）由来の抽出物または抽出物化合物の使用に向けられている。
ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の成分の使用は、例えば「Hunnius, Pharmazeutisches Worterbuch, 8th edition, 1998, pages 1084 to 1085」に記載されている。
該文献には、頭痛の治療用などの一般的な適用のみならず、利尿薬、尿消毒薬および健胃薬としての使用も記載されている。
薬物として用いられる未成熟果実は水蒸気蒸留によって得られるが、未成熟果実からクベベン（cubeben）のエッセンシャルオイルであるクベベンオイル（cubeben-oil）も得られる。
オレウム・クベバ（Oleum Cubebae）は、果実として同一の効能に適用される。
「J. Seidemann in "World Spice Plants", Springer-Verlag, 2005, page 291」によると、ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）は、リキュール、ジンジャーブレッド、およびハニーブレッドの芳香化用に用いられる。用いられる生成物はエッセンシャルオイルであるが、それは未成熟果実から得られる。
ＪＰ２０００−０９５６４９Ａには、抽出物、特に親水性溶媒、例えばアセトン、メタノールおよびエタノール、またはそれらと水との混合液によって得られるクベベン（cubeben）果実からの抽出物も記載されている。従って、該抽出物は、エッセンシャルオイルと親水性物質の両方を含む。
これらの抽出物は、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤として作用するであろう。それによって、これらの抽出物は、毛髪の増殖にポジティブに影響するであろう。
これらの抽出物は、良性前立腺過形成の治療用にも役立つであろう。
該文献の表１にてＩＣ５０値が示されているが、これはテストステロン−５α−レダクターゼの阻害を示している。
該表によると、クベベン（cubeben）の抽出物は、濃度０.７９ｍｇ／ｍｌで酵素を５０％阻害する。
「A. Chatterjee et.al., Jour. Indian Chem. Soc., Vol. 45, No. 8, 1968, pages 723 to 725」には、純物質クベビン（Cubebin）のスペクトル特性が記載されている。この化学化合物は、ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の脱脂した果実のアルコール抽出物から単離された。
「A. Dasgupta et.al., Quart. J. Crude Drug Res., 18, (1980), No. 1, pages 17 to 25」には、例えば膀胱炎、および淋病の治療用のピペル・クベバ（Piper cubeba L.）のエッセンシャルオイルの使用が記載されている。
「Eun-Mi Choi et. al., Journal of Ethnopharmacology, Elsevier Scientific Publishers Ltd., 89, 2003, pages 171 to 175」には、ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の乾燥果実から８０％メタノールで製造された抽出物の抗炎症特性が記載されている。
スクリーニングプロセスの間、いくつかの熱帯性薬用植物を、腫瘍細胞に対するそれらのインビトロでの活性について検査した。
非常に驚いたことに、クベベン（cubeben）の未成熟果実からのエタノール抽出物が、検査した全ての腫瘍細胞を死滅させることが分かった。
医薬において用いられるのは主にクベベン（cubeben）果実のエッセンシャルオイルであるため、エッセンシャルオイルを得るために果実を適切な抽出剤で抽出することは当然のことであった。
これは、ヘキサンでの排気抽出によって実現された。
このようにエッセンシャルオイルを除去した果実について、中間極性（medium polar）の抽出物化合物を得るために９０％エタノール水溶液でさらに抽出し、抽出を完全なものとした。
次いで、得られたエッセンシャルオイルおよびエタノール第２抽出物の両方について、腫瘍細胞に対するそれらの活性を検査した。
予想された通り、得られたエッセンシャルオイルが検査した全ての腫瘍細胞を死滅させることが分かった。これは、観察された細胞毒性効果は非特異的性質のものであり、それゆえ抗腫瘍効果を示さないという事実を示す。
しかしながら、非常に驚いたことに、エタノール第２抽出物は実際、検査したいずれの腫瘍細胞も直接的には死滅させなかったが、一部の腫瘍細胞においてそれらの細胞増殖作用を変化させることが分かった。
該腫瘍細胞は、それらの増殖に増殖因子として性ホルモンを必要とする場合に、エタノール第２抽出物に対して特に感受性があることが分かった。例として、乳癌細胞株ＭＣＦ７および前立腺癌細胞株ＬｎＣＡＰがある。この観察は、テストステロン−５α−レダクターゼは乳癌細胞株ＭＣＦ７の増殖に無関係であるため、細胞増殖阻害活性が該物質の阻害に主として依存し得ないという結論を可能にする。
ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の果実からの抽出物の製造方法を提供することは、本発明の目的である。
この抽出物は、細胞毒性エッセンシャルオイルが存在しない、またはほとんど存在しないであろう。
この抽出物は、増殖について増殖因子として性ホルモンを必要とする腫瘍細胞の増殖を特に阻害するであろう。
この抽出物は、抗アンドロゲンおよび／または抗エストロゲン活性を示すであろう。
この抽出物は、ＤＨＴと略される性ホルモンであるジヒドロテストステロンの活性、特に前立腺癌細胞に対するその細胞増殖促進および抗アポトーシス効果と拮抗するであろう。
これらの目的は、本発明で達成される。
本発明は、独立請求項にて定義される特徴によって特徴付けられる。
好ましい実施態様は、従属請求項にて定義される。
下記において、本発明の可能な実施態様が記載されている。
それに関して、図面も参照する。
下記の実施例は、本発明を例証する。
実施例１（液体抽出物の製造）
粉砕粒径（grinding fineness）０.１ｍｍ〜０.９ｍｍを有する１１０ｇのピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の未成熟乾燥果実を、０.５リットルのヘキサンによって、８時間、温度１０℃〜２０℃で撹拌しながら抽出した。次いで、エッセンシャルオイルで満たされたヘキサン層と高度に親油性の成分を分離した。この手順をもう１度行ったが、抽出時間は２時間に制限した。
粉砕粒径（grinding fineness）０.１ｍｍ〜０.９ｍｍを有する１１０ｇのピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の未成熟乾燥果実を、０.５リットルのヘキサンによって、８時間、温度１０℃〜２０℃で撹拌しながら抽出した。次いで、エッセンシャルオイルで満たされたヘキサン層と高度に親油性の成分を分離した。この手順をもう１度行ったが、抽出時間は２時間に制限した。
次いで、脱脂した該果実を重量が一定になるまで温度４０℃で真空キャビネット内にて乾燥させた。９２ｇの脱脂した薬物原料が得られた。
次いで、処理をした該果実を、９０重量部のエタノールと１０重量部の水との混合液によって、２時間、温度２０℃〜３０℃で撹拌しながら抽出した。
薬物と抽出混合液の重量比は、１:５であった。
抽出した該薬物を層濾過によって分離した。１.９２ｍ／ｍ ％の乾燥物質含有量を有する３８０ｇの暗褐色の液体抽出物が得られたが、これは９２ｇの脱脂した果実から収量７.３ｇの絶対量の抽出物化合物が得られたことに相当する。
この抽出物を、以下Ｐ９６０５と表示する。
この抽出物は２０ｍ／ｍ ％のクベビン（Cubebin）を含むが、これは乾燥物質含有量を示している。
実施例２（乾燥抽出物の製造）
実施例１に従って得られた液体抽出物を、用量ごとに温度４０℃のエバポレーターへ入れ、減圧下（３００ｍｂａｒから２０ｍｂａｒへ）、温度を上昇させて（４０℃から５５℃へ）蒸発を開始した。
実施例１に従って得られた液体抽出物を、用量ごとに温度４０℃のエバポレーターへ入れ、減圧下（３００ｍｂａｒから２０ｍｂａｒへ）、温度を上昇させて（４０℃から５５℃へ）蒸発を開始した。
蒸留の間、流体抽出物の全量を加え、得られたスピッサム（spissum）抽出物における乾燥物質含有量が３０〜４０ｍ／ｍ ％に達するまで、流体抽出物の残りの部分を用量ごとに連続的にエバポレーターへ入れた。
暗褐色で、自由流動性があり、均一組成のスピッサム（spissum）抽出物が２０.０ｇ得られた。スピッサム（spissum）抽出物は、乾燥物質含有量３６.５ｍ／ｍ ％を示したが、これは抽出物化合物の含有量７.３ｇに相当する。
この濃縮スピッサム（spissum）抽出物を７.８ｇの４０ｍ／ｍ ％アラビアゴム水溶液と均一に混合し、次いで乾燥機内にて圧力を１５０ｍｂａｒから１０ｍｂａｒへ減圧し、温度を４０℃から５５℃に上昇させて乾燥させた。
助剤として含有量３０ｍ／ｍ ％のアラビアゴムを有する１０.４ｇの黄褐色（ochre brown）の乾燥抽出物が得られた。
実施例３（乾燥抽出油懸濁液の製造）
実施例１に従って得られた液体抽出物を用量ごとに温度４０℃のエバポレーターへ入れ、減圧下（３００ｍｂａｒから２０ｍｂａｒへ）、温度を上昇させて（４０℃から５５℃へ）蒸発を開始した。
実施例１に従って得られた液体抽出物を用量ごとに温度４０℃のエバポレーターへ入れ、減圧下（３００ｍｂａｒから２０ｍｂａｒへ）、温度を上昇させて（４０℃から５５℃へ）蒸発を開始した。
蒸留の間、流体抽出物の全量を加え、得られたスピッサム（spissum）抽出物における乾燥物質含有量が１０〜２０ｍ／ｍ ％に達するまで、流体抽出物の残りの部分を用量ごとに連続的にエバポレーターに入れた。
暗褐色で、自由流動性があり、均一組成のスピッサム（spissum）抽出物が５４.０ｇ得られた。スピッサム（spissum）抽出物は乾燥物質含有量１５.７ｍ／ｍ ％を示したが、これは抽出物化合物の含有量７.３ｇに相当する。
この低粘度のスピッサム（spissum）抽出物を６.８ｇの中鎖トリグリセリド（Ph. Eur.）および０.５ｇの大豆レシチン（OAB 90）と混合し、用量ごとに温度４０℃のエバポレーターへ入れた。得られたスピッサム（spissum）抽出物における乾燥物質含有量が７０〜８０ｍ／ｍ ％に達するまで、減圧下（３００ｍｂａｒから４０ｍｂａｒへ）で、温度を上昇させ（４０℃から５０℃へ）、この混合液の蒸発を非常に長時間行った。
粘性のあるスピッサム（spissum）抽出物が得られ、次いで乾燥物質含有量が９９.５ｍ／ｍ ％に達するまで、乾燥機内にて圧力を１５０ｍｂａｒから１０ｍｂａｒへ減圧し、温度を４０℃から５５℃に上昇させて乾燥させた。
助剤として含有量４９ｍ／ｍ ％の中鎖トリグリセリドおよび３.３６ｍ／ｍ ％の大豆レシチンを有する１４.９ｇの暗褐色の乾燥抽出油懸濁液が得られた。
実施例４（細胞増殖阻害）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５について、細胞増殖検査を行った。コントロールとして、クベベン（cubeben）果実の内容物として典型的な物質、リグナンクベビン（lignan Cubebin）の検査も行った。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５について、細胞増殖検査を行った。コントロールとして、クベベン（cubeben）果実の内容物として典型的な物質、リグナンクベビン（lignan Cubebin）の検査も行った。
細胞増殖阻害の測定のために、この抽出物をＬＮＣａｐおよびＰＣ−３細胞に加えた。処理した該細胞を１０％ＦＢＳ培養液中で４日間培養した。
比較のために、本発明および実施例１に従って製造した抽出物において２０ｍ／ｍ ％の乾燥物質量にて含まれる純粋なリグナンクベビン（lignan Cubebin）も、ＬＮＣａｐおよびＰＣ−３細胞に加えた。処理した該細胞を、１０％ＦＢＳ培養液中で４日間培養した。
それに関しては、「T. Lindl, Zell- und Gewebekultur, 4th revised edition, 2000, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg」に従って進めた。
溶媒コントロール（抽出物およびクベビン（Cubebin）なしの検査）に関しては、得られた全データをパーセントで示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図１ａおよび１ｂに示したデータから、本発明に従って製造した抽出物および純物質クベビン（Cubebin）の両方が、ＬＮＣａｐおよびＰＣ−３細胞に対して各用量に依存して抗増殖効果を示すことが明らかである。
阻害は、ＰＣ−３細胞よりもＬＮＣａｐ細胞についての阻害の方がより明らかであった。
図１ａおよび１ｂから、実施例１に従って製造した抽出物Ｐ９６０５の阻害活性が、そのクベビン（Cubebin）の含有量によって説明しうるよりもはるかに強いことが明らかである。抽出物はわずか２０ｍ／ｍ ％のクベビン（Cubebin）しか含まないが、同一の（ＬＮＣａｐ）またはより強い（ＰＣ−３）阻害活性を示す。
実施例５（ＤＮＡ合成の阻害）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５について、ＤＮＡ合成検査を行った。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５について、ＤＮＡ合成検査を行った。
ＤＮＡ合成の阻害の測定のために、本発明に従って製造した抽出物をＬＮＣａｐ細胞に加えた。処理した該細胞を、１０％ＦＢＳ培養液中で４日間培養した。
次いで、取り込まれた３Ｈ−チミジンの量を測定した。
それに関しては、「T. Lindl, Zell- und Gewebekultur, 4th revised edition, 2000, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg」に従って進めた。
溶媒コントロール（抽出物なしの検査）に関しては、得られた全データをパーセントで示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図２に示したデータから、本発明に従って製造した抽出物が、各用量に依存してＤＮＡ合成を阻害することは明らかである。
実施例６（細胞増殖に対する抗アンドロゲン効果）
アンドロゲン依存性細胞増殖に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗アンドロゲン効果を測定した。
アンドロゲン依存性細胞増殖に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗アンドロゲン効果を測定した。
それに関して、本発明に従って製造した抽出物をＬＮＣａｐ細胞に加えた。処理した該細胞を、１０％ＣＳＳ培養液中で６日間培養した。
この培養は、１度はＤＨＴと略されるジヒドロテストステロンの付加をせずに行い、１度は１ｎＭ ＤＨＴの付加をして行った。
次いで、ＤＮＡ含有量に基づいて、腫瘍細胞の細胞増殖に対する本発明に従って製造した抽出物の影響を測定した。
溶媒コントロール（抽出物なしの検査）に関しては、得られた全データをパーセントで示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図３に示したデータから、本発明に従って製造した抽出物が、腫瘍細胞の細胞増殖に対するＤＨＴの刺激効果を用量に依存して過度に刺激し、さらに該細胞の基礎的な細胞増殖を低下させることは明らかである。
ＤＨＴが細胞増殖を増強することが知られている；ゼロでのコントロール値を参照のこと。
実施例７（ＤＮＡ合成に対する抗アンドロゲン効果）
ＤＮＡ合成に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗アンドロゲン効果を測定した。
ＤＮＡ合成に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗アンドロゲン効果を測定した。
それに関して、本発明に従って製造した抽出物をＬＮＣａｐ細胞に加えた。処理した該細胞を、１０％ＣＳＳ培養液中で６日間培養した。
この培養は、１度はＤＨＴと略されるジヒドロテストステロンの付加をせずに行い、１度は１ｎＭ ＤＨＴの付加をして行った。
次いで、取り込まれた３Ｈ−チミジンの量を測定した。
それに関しては、「T. Lindl, Zell- und Gewebekultur, 4th revised edition, 2000, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg」に従って進めた。
溶媒コントロール（抽出物なしの検査）に関しては、得られた全データをパーセントで示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図４に示したデータから、本発明に従って製造した抽出物が、腫瘍細胞のＤＮＡ合成に対するＤＨＴの刺激効果を用量に依存して過度に刺激し、さらに該細胞の基礎的なＤＮＡ合成を低下させることは明らかである。
ＤＨＴがＤＮＡ合成を増強することが知られている；ゼロでのコントロール値を参照のこと。
実施例８（乳癌細胞のＤＮＡ合成に対する抗エストロゲン効果）
乳癌細胞のＤＮＡ合成に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗エストロゲン効果を測定した。
乳癌細胞のＤＮＡ合成に対する、実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５の抗エストロゲン効果を測定した。
それに関しては、ＭＣＦ−７細胞を１０％ＣＳＳ培養液中で３日間培養し、そこへ異なる濃度のエストラジオールを加えた。
この培養は、１度は本発明に従って製造した抽出物の付加をせずに行い、１度は１０μｇ／ｍｌの抽出物の付加をして行った。
次いで、取り込まれた３Ｈ−チミジンの量を測定した。
それに関しては、「T. Lindl, Zell- und Gewebekultur, 4th revised edition, 2000, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg」に従って進めた。
得られた全結果は、ＤＰＭ（放射性壊変毎分）で示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図５に示したデータから、本発明に従って製造した抽出物が、エストラジオールによる乳癌細胞のＤＮＡ合成の刺激を完全にまたはほとんど完全に停止することは明らかである。
エストラジオールは、乳癌細胞のＤＮＡ合成を増強することが知られている；ゼロでのコントロール値を参照のこと。
実施例９（５α−レダクターゼＩＩ型活性の阻害）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５を用いて、５α−レダクターゼＩＩ型活性の阻害を測定した。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５を用いて、５α−レダクターゼＩＩ型活性の阻害を測定した。
アッセイは、５α−レダクターゼＩＩ型を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞のホモジネートで行った（Reichert W., Hartmann R.W. and Jose J.; 2001, Journal Enzyme Inhibition, Vol. 16, 47-53）。
３Ｈ−テストステロンの３Ｈ−ＤＨＴへの変化の測定によって、５α−レダクターゼＩＩ型の活性に対する、本発明に従って製造した抽出物および純物質クベビン（Cubebin）の影響を測定した。
コントロール物質として、既知の５α−レダクターゼ阻害剤「フィナステリド」を用いた。
溶媒コントロール（抽出物なしの検査）に関しては、得られた全データをパーセントで示している；４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図６ａに示したデータから、本発明に従って製造した抽出物および純物質クベビン（Cubebin）の両方が、５α−レダクターゼＩＩ型の活性に対して阻害効果を示すことは明らかである。
阻害は、純物質クベビン（Cubebin）よりも抽出物での阻害の方がより強い。
抽出物はＩＣ５０値３.６μｇ／ｍｌで阻害するが、一方で純物質クベビン（Cubebin）はＩＣ５０値９.９μｇ／ｍｌで阻害する。
抽出物および純物質クベビン（Cubebin）の用量活性グラフの経過は、既知の５α−レダクターゼ阻害剤「フィナステリド」の用量活性グラフの経過と類似している（図６ｂ）。
実施例１０（アポトーシスの増加）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５による、アポトーシスの誘導を測定した。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５による、アポトーシスの誘導を測定した。
予備検査として、アポトーシスの誘導の測定用に、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αを単独で、さらにはＤＨＴと略される１００ｎＭジヒドロテストステロンと組み合わせて、ＬＮＣａｐ細胞に加えた。処理した該細胞を、１０％ＦＢＳ培養液中で２日間培養した。
モノおよびオリゴヌクレオソームとして存在しているＤＮＡおよびヒストンフラグメントを特異的に検出する市販のアポトーシスイムノアッセイキットを適用することによって、該細胞のアポトーシスを測定した。
図７ａに示したデータから、ＴＮＦ−αが用量に依存して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することは明らかである。
腫瘍細胞において、この効果はＤＨＴによって完全にまたはほとんど完全に消滅する。
類似の実験をＤＨＴ単独で、さらには本発明に従って製造した１０μｇ／ｍｌの抽出物と組み合わせて行った。
図７ｂに示したデータから、ＤＨＴの抗アポトーシス活性が、本発明に従って製造した抽出物によって消滅することは明らかである。
実施例１１（前立腺特異抗原の分泌の阻害）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５による、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の阻害を測定した。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５による、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の阻害を測定した。
それに関しては、１つの実験において、ＬＮＣａｐ細胞を１０％ＣＳＳ培養液中で２日間培養し、そこへ異なる濃度の本発明に従って製造した抽出物、または純物質クベビン（Cubebin）のいずれかを加えた。
次いで、イムノアッセイによって、細胞上清中の分泌されたＰＳＡ量を測定した。さらに、ＤＮＡの量を測定した。
図８は、ＤＮＡの量に対するＰＳＡの量のパーセントの比率を示している。
４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図８に示したデータから、抽出物および純物質クベビン（Cubebin）の両方が、各用量に依存して前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の分泌を阻害することは明らかである。
第２の実験では、ＬＮＣａｐ細胞を１０％ＣＳＳ培養液中で２日間培養し、そこへ異なる濃度のＤＨＴと略されるジヒドロテストステロンを加えた。
この培養は、１度は本発明に従って製造した抽出物の付加をせずに行い、１度は１０μｇ／ｍｌの抽出物の付加をして行った。
次いで、イムノアッセイによって細胞上清中の分泌されたＰＳＡ量を測定した。さらに、ＤＮＡの量を測定した。
図９は、ＤＮＡの量に対するＰＳＡの量のパーセントの比率を示している。
４通りの実験について、それぞれ３回繰り返した平均値と標準偏差を示している。
図９に示したデータから、ＤＨＴによって誘導される前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の分泌が、本発明に従って製造した抽出物によって強く阻害されることは明らかである。
実施例１２（アンドロゲン受容体の産生）
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５によるアンドロゲン受容体の産生の影響を測定した。
実施例１に従って製造した液体抽出物Ｐ９６０５によるアンドロゲン受容体の産生の影響を測定した。
それに関しては、１つの実験において、ＬＮＣａｐ細胞を１０％ＦＢＳ培養液中で２日間培養し、そこへ異なる濃度の本発明に従って製造した抽出物、または純物質クベビン（Cubebin）のいずれかを加えた。
次いで、ウェスタンブロット分析によってアンドロゲン受容体の量の変化を測定した。
図１０は、アンドロゲン受容体のバンドを示している。
ＬＮＣａｐ細胞中のアンドロゲン受容体の濃度は、本発明に従って製造した抽出物での処理、および純物質クベビン（Cubebin）での処理の両方によって、用量に依存して次第に減少する。
結論
実施例１〜３は、新規の特性を示し、かつ本発明の目的に適合する、エッセンシャルオイルが存在しない、またはほとんど存在しないクベベン（cubeben）果実の抽出物が製造されうる製法ステップの組み合わせを示している。
実施例１〜３は、新規の特性を示し、かつ本発明の目的に適合する、エッセンシャルオイルが存在しない、またはほとんど存在しないクベベン（cubeben）果実の抽出物が製造されうる製法ステップの組み合わせを示している。
実施例４〜１２は、本発明に従って製造した抽出物の抗腫瘍活性を実証し、ホルモン依存性腫瘍細胞に対する活性の基礎を形成する活性機構を例証する。これらの実施例は、本発明に従って製造した抽出物の高い治療上の可能性、特にその進行が女性または男性ホルモンによって影響を受ける悪性の疾患の治療用の可能性を示す。
ヒト５α−レダクターゼに対する本発明に従って製造した抽出物の有効性（ＩＣ５０：３.６μｇ／ｍｌ）と、ＪＰ２０００−０９５６４９Ａに記載されている活性（ＩＣ５０：７９０μｇ／ｍｌ）との比較を考慮すると、本発明に従って製造した抽出物が約２００倍高い活性を有し、それゆえ前立腺過形成の治療用の全く新しい可能性をも開くことは明らかである。
Claims (15)
- 薬剤における活性成分としてのピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の果実の乾燥抽出物の製造方法であり、
−エッセンシャルオイルの除去用の第１ステップにて、ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の果実を、
−−水蒸気蒸留にさらし、留出物を除去する、または
−−親油性相で少なくとも１回抽出し、この親油性抽出物もしくはこれらの親油性抽出物を除去する、
−第２ステップにて、処理をした該果実を、少なくとも１つのアルコールまたは少なくとも１つのアルコールと水の混合液のいずれかで少なくとも１回抽出する、および
−第３ステップにて、抽出された果実部分を除去し、得られた該抽出物を助剤の添加後に０.１〜１０ｍ／ｍ ％の間のアルコール濃度まで最初に濃縮してスピッサム（spissum）抽出物とし、次いで乾燥させて得られること、
を特徴とする製造方法。 - ピペル・クベバ（Piper cubeba L.）の未成熟果実を用い、抽出の直前に粉砕し、０.１ｍｍ〜０.９ｍｍの粉砕粒径（grinding fineness）を有する粉砕形態にて抽出することを特徴とする、請求項１の製造方法。
- 第１ステップにて、親油性相として超臨界ＣＯ ２ またはヘキサンもしくはイソペンタンを用いることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項の製造方法。
- 第１ステップにて抽出される重量部あたりの果実が、親油性相の６〜１２重量部にて用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項の製造方法。
- 第１ステップにて、親油性相での抽出が温度５℃〜１５℃で、２〜４時間の間に実現されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項の製造方法。
- 第２ステップにて、アルコールがエタノールであり、少なくとも１つのエタノールと水の混合液が８０〜９０ｍ／ｍ ％のエタノールと２０〜１０ｍ／ｍ ％の水からなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項の製造方法。
- 第２ステップにて抽出される重量部あたりの果実が、少なくとも１つのアルコールまたは少なくとも１つのアルコールと水の混合液の６〜１２重量部にて用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項の製造方法。
- 第２ステップにて、少なくとも１つのアルコールまたは少なくとも１つのアルコールと水の混合液での抽出が温度２０℃〜６０℃で、２〜４時間の間に実現されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項の製造方法。
- 第３ステップにて、助剤がマンニトールを包含する乾燥助剤であり、５ｍ／ｍ ％のアルコール濃度まで濃縮され、乾燥がスプレー乾燥、ベルト乾燥またはブレード乾燥であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項の製造方法。
- 第３ステップにて得られる抽出物中に、α−クベベン（cubebene）およびβ−クベベン（cubebene）が存在しないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項の製造方法。
- 前立腺癌、精巣癌、乳癌、子宮癌を含む癌疾患、およびこれらの転移からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療用の薬剤の製造におけるピペル・クベバ（Piper cubeba L.）由来の抽出物または抽出物化合物の使用であり、これらの抽出物またはこれらの抽出物化合物が抗アンドロゲンおよび／または抗エストロゲン活性を有する使用。
- 前立腺癌、精巣癌、乳癌、子宮癌を含む癌疾患、およびこれらの転移ならびに良性前立腺過形成からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療用の薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項の製造方法で得られた抽出物の使用。
- 前立腺癌、およびその転移、ならびに良性前立腺過形成の治療用の薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項の製造方法で得られた抽出物の使用であり、この抽出物がＤＨＴと略される性ホルモンであるジヒドロテストステロンの活性（前立腺癌細胞に対するその細胞増殖促進および抗アポトーシス活性が包含される）と拮抗する使用。
- 前立腺癌、精巣癌、乳癌、子宮癌を含む癌疾患、およびこれらの転移ならびに良性前立腺過形成からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療用の薬剤であり、活性成分としてピペル・クベバ（Piper cubeba L.）由来の抽出物または抽出物化合物を含み、この抽出物またはこれらの抽出物化合物が抗アンドロゲンおよび／または抗エストロゲン活性を有することを特徴とする薬剤。
- 活性成分が請求項１〜１０のいずれか１項の製造方法で得られた抽出物に含まれることを特徴とする、請求項１４の薬剤。
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