CN102065875A - 来自荜澄茄的提取物或提取物质作为在用以治疗癌症的药物中的活性成分的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备荜澄茄果实的干提取物的方法，其特征在于，在第一步骤中，对荜澄茄果实进行如下操作以除去的精油：经历水蒸气蒸馏并除去蒸馏液，或利用亲脂相提取至少一次，并除去该亲脂提取物或这些亲脂提取物；在第二步骤中，将如此处理的果实用至少一种醇或用至少一种醇和水的混合物提取至少一次，以及在第三步骤中，除去经提取的果实部分，在加入助剂后，首先将如此获得的提取物浓缩到醇的浓度为0.1～10m/m％而得到粘稠的提取物，随后干燥并获得。
Description
本发明涉及来自荜澄茄(Piper cubeba L.)的提取物(Extrakt)或提取物质(Extraktivstoffe)作为在用于治疗癌症的药物中的活性成分的用途。
荜澄茄制剂的用途描述于例如Hunnius，Pharmazeutisches
第8版，1998，第1084～1085页中。
其中描述了流行的用途，例如治疗头痛以及用作利尿剂、尿消毒剂(Harndesinfizienz)和胃药。
在未成熟的果实用作药物时，从其还通过水蒸气蒸馏获得荜澄茄油
即荜澄茄(Kubeben)的精油。
荜澄茄油(Oleum Cubebae)和果实一样用于相同的适应症中。
根据J.Seidemann在″World Spice Plants″，Springer-Verlag，2005，第291页中，荜澄茄用于利口酒、姜汁面包和蜂蜜面包的增香。作为产品使用从未成熟的果实获得的精油。
在JP 2000-095649A中，描述了尤其是同样从荜澄茄果实利用亲水溶剂(例如丙酮、甲醇和乙醇或它们与水的混合物)获得的提取物。因此，这些提取物既含有精油又含有亲水物质。
这些提取物据信作为睾酮-5α-还原酶抑制剂。由此，这些提取物据信对毛发生长具有积极的作用。
这些提取物据信还用于治疗良性前列腺增生。
在该文件的表1中提供了所提到抑制睾酮-5α-还原酶的IC50-值。
根据该表，荜澄茄的提取物以0.79mg/ml的浓度抑制所述酶达50％。
A.Chatterjee等人，Jour.Indian Chem.Soc.，卷45，No.8，1968，第723～725页描述了纯物质荜澄茄素(Cubebin)的光谱特征。这种化合物是从荜澄茄的脱脂果实的醇提取物分离的。
A.Dasgupta等人，Quart.J.Crude Drug Res.，18，(1980)，No.1，第17～25页描述了使用荜澄茄的精油用于治疗例如膀胱炎和淋病的用途。
Eun-Mi Choi等人，Journal of Ethnopharmacology，Elsevier ScientificPublishers Ltd.，89，2003，第171～175页描述了利用80％甲醇从荜澄茄的干果实制备的提取物的抗炎性能。
在筛选过程中，对一系列热带药用植物测试了它们在体外涉及肿瘤细胞的活性。
非常令人吃惊地发现来自未成熟的荜澄茄果实的乙醇提取物能够杀死所有所测试的肿瘤细胞。
由于在药物中主要是使用荜澄茄果实的精油，因此显而易见的是利用适当的提取剂对果实进行提取以获得精油。
这是通过利用己烷的耗尽提取(
Extraktion)来实现。
出于完整性考虑，额外利用90％的含水乙醇对以这种方式不含精油的果实进行提取以获得中等极性的提取物质。
随后对所获得的精油和乙醇次级提取物都测试它们针对肿瘤细胞的活性。
正如所预料的，发现所获得的精油杀死所有所测试的肿瘤细胞。这明显表明，所观察到的细胞毒性作用是非特异性的，并因此没有抗肿瘤的作用。
但非常令人吃惊的是，乙醇次级提取物尽管不能直接杀死所有的所测试肿瘤细胞，但在某些肿瘤细胞中改变了它们的增殖行为。
证明那些其生长需要性激素作为生长因子的肿瘤细胞对于乙醇次级提取物是特别敏感的。作为例子，提到的是乳癌细胞系MCF 7和前列腺癌细胞系LnCAP。这种观察可以得出结论：增殖抑制活性并不主要依赖于抑制睾酮-5α-还原酶，因为该睾酮-5α-还原酶对于乳癌细胞系MCF 7的生长不重要。
本发明的目标是提供用于从荜澄茄的果实制备提取物的方法。
这种提取物不含有或几乎不含有细胞毒性精油。
这种提取物应抑制特别是那些其生长需要性激素作为生长因子的肿瘤细胞的生长。
这种提取物应显示出抗雄性激素和/或抗雌性激素活性。
这种提取物应拮抗性激素二氢睾酮(缩写为DHT)的活性，特别是拮抗它对前列腺癌细胞的增殖增强和抗凋亡作用。
利用本发明实现了这些目标。
本发明的特征在于在独立权利要求中所限定的特征。
在从属权利要求中限定了优选的实施方案。
在下面的部分中，描述了本发明可能的实施方案。
其中还参考附图。
图1a显示了根据实施例1制备的提取物对LNCap和PC-3细胞的抗增殖作用。
图1b显示了纯物质荜澄茄素对LNCap和PC-3细胞的抗增殖作用。
图2显示了利用根据实施例1制备的提取物抑制LNCap细胞的DNA合成。
图3显示根据实施例1制备的提取物对LNCap细胞的雄性激素依赖性细胞增殖的抗雄性激素作用。
图4显示根据实施例1制备的提取物对LNCap细胞的DNA合成的抗雄性激素作用。
图5显示了根据实施例1制备的提取物对MCF-7细胞的DNA合成的抗雌性激素作用。
图6a显示根据实施例1制备的提取物和纯物质荜澄茄素对II型5α-还原酶活性的抑制作用。
图6b显示已知5α-还原酶抑制剂″非那雄胺(Finasterid)″对II型5α-还原酶活性的抑制作用。
图7a显示TNF-α与计量相关地诱导肿瘤细胞的凋亡，并且该作用在肿瘤细胞情况下被DHT完全抵消。
图7b显示DHT的抗凋亡作用被根据实施例1制备的提取物抵消。
图8显示根据实施例1制备的提取物和纯物质荜澄茄素都抑制前列腺特异性抗原(PSA)的分泌，具体取决于各自的剂量。
图9显示根据实施例1制备的提取物强烈抑制DHT诱导的前列腺特异性抗原(PSA)的分泌。
图10显示通过利用根据实施例1制备的提取物的处理，以及利用纯物质荜澄茄素的处理，LNCap细胞中的雄性激素受体密度取决于剂量地逐步降低。
下面的实施例对本发明进行说明。
实施例1(液体提取物的制备)
将110g未成熟的荜澄茄干果实(研磨细度为0.1mm～0.9mm)在10℃～20℃的温度，利用0.5升己烷，在搅拌下进行提取8小时。随后分离含有精油和高亲脂性物质的己烷相。再进行一次该程序，其中将提取时间限制为2小时。
随后在真空室中将如此脱脂的果实在40℃的温度下进行干燥，直到重量恒定。获得了92g脱脂的药物材料。
随后，将如此处理的果实在20℃～30℃的温度，利用90重量份乙醇和10重量份水的混合物，在搅拌下进行提取2小时。
药物和提取剂混合物的重量比为1∶5。
借助层过滤分离所提取的药物。获得了380g深棕色液体提取物，其干物质含量为1.92m/m％，这对应从92g脱脂果实中获得了7.3g绝对形式(absolut)的提取物质的产率。
该提取物在后面的部分中被称为P9605。
根据干物质含量，该提取物含有20m/m％荜澄茄素。
实施例2(干提取物的制备)
将根据实施例1获得的液体提取物计量加入到40℃的蒸发器中，并在真空下(300mbar～20mbar)和升高温度(40℃～55℃)开始浓缩。
在蒸馏过程中，将液体提取物的剩余部分连续地计量加入到蒸发器中如此长时间，直到已经加入了全部量的液体提取物，以及直到在所获得的浓稠提取物中达到30～40m/m％的干物质含量。
获得了20.0g的深棕色、自由流动和均一稠度的浓稠提取物。该浓稠提取物显示了36.5m/m％的干物质含量，这对应于7.3g的提取物质含量。
将该浓缩的浓稠提取物与7.8g 40m/m％的阿拉伯树胶水溶液均匀混合，接着在干燥器中于真空(压力150mbar～10mbar)以及40℃～55℃的温度干燥。
获得了10.4g赭棕色干提取物，其具有30m/m％含量的阿拉伯树胶作为助剂。
实施例3(干提取物-油悬浮液的制备)
将根据实施例1获得的液体提取物计量加入到温度40℃的蒸发器中，并在真空下(300mbar～20mbar)和升高温度(40℃～55℃)开始浓缩。
在蒸馏过程中，将液体提取物的剩余部分连续地计量加入到蒸发器中如此长时间，直到已经加入了全部量的液体提取物，以及直到在所获得的浓稠提取物中达到10～20m/m％的干物质含量。
获得了54.0g的深棕色、自由流动和均一稠度的浓稠提取物。该浓稠提取物显示了15.7m/m％的干物质含量，这对应于7.3g的提取物质含量。
将这种稀液状的粘稠提取物与6.8g中链甘油三酯(Ph.Eur.)和0.5g大豆卵磷脂(
90)混合，并计量加入到温度40℃的蒸发器中。在真空(300mbar～40mbar)和升高温度(40℃～50℃)进行该混合物的浓缩如此长时间，直到所获得的粘稠提取物中达到70～80m/m％的干物质含量。
获得了粘液状的粘稠提取物，随后在干燥器中真空下(压力150mbar～10mbar)和40℃～55℃的温度干燥，直到达到99.5m/m％的干物质含量。
获得了14.9g深棕色干提取物-油悬浮液，其具有49m/m％含量的中链甘油三酯以及3.36m/m％含量的大豆卵磷脂作为助剂。
实施例4(细胞增殖的抑制)
利用根据实施例1制备的液体提取物P9605进行细胞增殖测试。利用荜澄茄果实的典型内含物木酚素荜澄茄素(Lignan Cubebin)作为对照。
为了测量对细胞增殖的抑制，将该提取物加入到LNCap和PC-3细胞中。将如此处理的细胞在10％FBS培养基中培养4天。
为了比较，将纯木酚素荜澄茄素(包含于根据本发明按照实施例1制备的提取物，其量最高达到干物质的20m/m％)也加入到LNCap和PC-3细胞中。将如此处理的细胞在10％FBS培养基中培养4天。
在此情况下，根据T.Lindl，Zell-und Gewebekultur，第4修订版，2000，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg进行。
所有获得的数据以相对于溶剂对照(没有提取物也没有荜澄茄素的测试)的百分比提供；从4个重复3次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从显示于图1a和1b的数据，可以看出根据本发明制备的提取物和纯物质荜澄茄素都显示了对LNCap和PC-3细胞的抗增殖作用，具体依赖于各自的剂量。
对LNCap细胞的抑制比对PC-3更显著。
从图1a和1b可以看出，根据实施例1制备的提取物P9605的抑制活性比可通过其荜澄茄素含量解释的活性强许多倍。该提取物仅含有20m/m％荜澄茄素，但显示了相同强度(LNCap)或更强(PC-3)的抑制活性。
实施例5(对DNA合成的抑制)
利用根据实施例1制备的液体提取物P9605，进行DNA合成测试。
为了测量对DNA合成的抑制，将根据本发明制备的提取物加入到LNCap细胞中。将如此处理的细胞在10％FBS培养基中培养4天。
然后测量所掺入的3H-胸腺嘧啶核苷的量。
在此情况下，根据T.Lindl，Zell-und Gewebekultur，第4修订版，2000，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg进行。
所有获得的数据以相对于溶剂对照(没有提取物的测试)的百分比提供；从4个重复3次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从显示于图2的数据，可以看出根据本发明制备的提取物抑制DNA合成，具体取决于各自的剂量。
实施例6(对细胞增殖的抗雄性激素作用)
测定根据实施例1制备的液体提取物P9605对雄性激素依赖性细胞增殖的抗雄性激素作用。
其中，将根据本发明制备的提取物加入到LNCap细胞中。将如此处理的细胞在10％CSS培养基中培养6天。
在不加入二氢睾酮(缩写为DHT)时进行该培养1次，以及在加入1nM DHT时进行该培养1次。
随后，在DNA含量的基础上，测定根据本发明制备的提取物对肿瘤细胞的细胞增殖的影响。
所有获得的数据以相对于溶剂对照(没有提取物的测试)的百分比提供；从4个重复3次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从图3中显示的数据，可以看出根据本发明制备的提取物取决于剂量地过调(übersteuert)DHT对肿瘤细胞的细胞增殖的刺激作用，以及此外降低细胞的基础增殖(basal Proliferation)。
已知DHT增强细胞增殖；参见在0处的对照值。
实施例7(对DNA合成的抗雄性激素作用)
测定根据实施例1制备的液体提取物P9605对DNA合成的抗雄性激素作用。
其中，将根据本发明制备的提取物加入到LNCap细胞。将如此处理的细胞在10％CSS培养基中培养6天。
在不加入二氢睾酮(缩写为DHT)时进行该培养1次，以及在加入1nM DHT时进行该培养1次。
然后测量所掺入的3H-胸腺嘧啶核苷的量。
其中，根据T.Lindl，Zell-und Gewebekultur，第4修订版，2000，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg进行。
所有获得的数据以相对于溶剂对照(没有提取物的测试)的百分比提供；从4个重复3次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从显示于图4的数据，可以看出根据本发明制备的提取物取决于剂量地过调DHT对肿瘤细胞的DNA合成的刺激作用，以及此外降低细胞的基础DNA合成。
已知DHT增强DNA合成；参见在0处的对照值。
实施例8(对乳癌细胞的DNA合成的抗雌性激素作用)
测定根据实施例1制备的液体提取物P9605对乳癌细胞的DNA合成的抗雌性激素作用。
其中，在10％CSS培养基中培养MCF-7细胞3天，其中在所述培养基中加入不同浓度的雌二醇。
在不加入根据本发明制备的提取物时进行该培养1次，以及在加入10μg/ml该提取物时进行该培养1次。
然后测量所掺入的3H-胸腺嘧啶核苷的量。
其中，根据T.Lindl，Zell-und Gewebekultur，第4修订版，2000，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg进行。
所有所获得的结果以DPM(每分钟放射性衰退)提供；从4个重复三次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从显示于图5的数据，可以看出根据本发明制备的提取物完全阻止或几乎完全阻止雌二醇对乳癌细胞的DNA合成的刺激。
已知雌二醇增强乳癌细胞的DNA合成；参见在0处的对照值。
实施例9(抑制II型5α-还原酶活性)
测定根据实施例1制备的液体提取物P9605对II型5α-还原酶活性的抑制。
利用过表达II型5α-还原酶的HEK293细胞的匀浆实现该测定(Reichert W.，Hartmann R.W.和Jose J.；2001，Journal Enzyme Inhibition，卷16，第47-53页)。
根据本发明制备的提取物以及纯物质荜澄茄素对II型5α-还原酶的活性的影响是通过测量3H-DHT中3H-睾酮的转化而测定的。
作为对照物质，使用已知的5α-还原酶抑制剂″非那雄胺″。
所有获得的数据以相对于溶剂对照(没有提取物的测试)的百分比提供；从4个重复三次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从图6a中所示的数据，可以看出根据本发明制备的提取物以及纯物质荜澄茄素都显示了对II型5α-还原酶活性的抑制作用。
利用提取物的抑制比利用纯物质荜澄茄素的抑制强。
提取物以3.6μg/ml的IC50-值抑制，而纯物质荜澄茄素则以9.9μg/ml的IC50-值抑制。
提取物和纯物质荜澄茄素的剂量活性曲线图与已知5α-还原酶抑制剂″非那雄胺″的剂量活性曲线图相似(图6b)。
实施例10(凋亡的增加)
测定利用根据实施例1制备的液体提取物P9605诱导的凋亡。
作为初步测试，增加测量仅肿瘤坏死因子TNF-α以及其与100nM二氢睾酮(缩写为DHT)的组合对LNCap细胞凋亡的诱导。在10％FBS培养基中培养如此处理的细胞2天。
通过应用购买的凋亡-免疫-检测试剂盒而测量细胞的凋亡，在所述检测试剂盒中特异性检测作为单或寡核小体(oligonucleosome)存在的DNA和组蛋白片段。
从图7a中所示的数据，可以看出TNF-α诱导肿瘤细胞的凋亡，具体取决于剂量。
这种作用被肿瘤细胞中的DHT完全或几乎完全抵消。
利用仅DHT以及其与10μg/ml根据本发明制备的提取物的组合进行类似的实验。
从图7b中所示的数据，可以看出DHT的抗凋亡活性被根据本发明制备的提取物所抵消。
实施例11(抑制前列腺特异性抗原的分泌)
测定利用根据实施例1制备的液体提取物P9605对前列腺特异性抗原(PSA)的抑制。
其中，在一个实验中在10％CSS培养基中培养LNCap细胞2天，其中在所述培养基中添加了不同浓度的根据本发明制备的提取物或纯物质荜澄茄素。
随后，借助免疫测定测量细胞上清液中分泌的PSA的量。此外，测定DNA的量。
在图8中，以百分比给出PSA的量与DNA的量之比。
从4个重复三次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从图8中所示数据，可以看出提取物和纯物质荜澄茄素都抑制前列腺特异性抗原(PSA)的分泌，具体取决于各自剂量。
在第二个实验中，在10％CSS培养基中培养LNCap细胞2天，其中在所述培养基中添加了不同浓度的二氢睾酮(简称DHT)。
在不添加根据本发明制备的提取物时进行该培养一次，在添加10μg/ml提取物时进行该培养一次。
随后，借助免疫测定测量细胞上清液中分泌的PSA的量。此外，测定DNA的量。
在图9中，以百分比给出PSA的量与DNA的量之比。
从4个重复三次的实验提供带有标准偏差的平均值。
从图9中所示数据，可以看出DHT诱导的前列腺特异性抗原(PSA)的分泌被根据本发明制备的提取物强烈抑制。
实施例12(雄性激素受体的形成)
测定利用根据实施例1制备的液体提取物P9605对雄性激素受体的形成的影响。
其中，在一个实验中在10％FBS培养基中培养LNCap细胞2天，其中在所述培养基中添加了不同浓度的根据本发明制备的提取物或纯物质荜澄茄素。
随后，通过Western印迹分析测定雄性激素受体量的改变。
在图10中，显示雄性激素受体的谱带。
通过利用根据本发明制备的提取物的处理，以及通过利用纯物质荜澄茄素的处理，雄性激素受体在LNCap细胞中的密度依赖于剂量地被逐步降低。
结论
依据实施例1～3，显示通过方法步骤的组合，可以制备不含或几乎不含精油的荜澄茄果实的提取物，其具有新的性能并且满足本发明的目的。
实施例4～12证明了根据本发明制备的提取物的抗肿瘤活性，并且说明该活性机理，其形成了抵抗激素依赖性肿瘤细胞的活性的基础。这些实施例显示根据本发明制备的提取物的高治疗潜力，特别是用于治疗恶性疾病，这些恶性疾病的进展受到雌性激素或雄性激素的影响。
考虑到与JP 2000-095649A(IC50：790μg/ml)中所提到的活性相比，根据本发明制备的提取物相对于人5α-还原酶的效力(IC50：3.6μg/ml)，表明根据本发明制备的提取物的活性具有大约200倍高的活性，因此还为前列腺增生的治疗打开了完全新的可能道路。
Claims (16)
1.用于制备来自荜澄茄果实的干提取物的方法，其特征在于，
-在第一步骤中，对荜澄茄果实进行如下操作，以除去精油：
--经历水蒸气蒸馏并除去蒸馏液，或
--利用亲脂相提取至少一次，并除去该亲脂提取物或这些亲脂提取物，
-在第二步骤中，将如此处理的果实用至少一种醇或用至少一种醇和水的混合物提取至少一次，以及
-在第三步骤中，除去经提取的果实部分，在加入助剂后，将如此获得的提取物首先浓缩到醇的浓度为0.1～10m/m％而得到粘稠的提取物，随后干燥并获得。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用未成熟的荜澄茄果实，并在提取紧前面磨碎，并以经磨碎的形式进行提取，特别地以0.1mm～0.9mm的研磨细度。
3.根据权利要求1～2任一项的方法，其特征在于在第一步骤中，使用超临界CO2或具有4～9个碳原子的直链或支链烃特别是己烷或异戊烷作为亲脂相。
4.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于在第一步骤中，每重量份待提取的果实，使用1～20重量份，特别是6～12重量份的亲脂相。
5.根据权利要求1～4任一项的方法，其特征在于在第一步骤中，在0℃～50℃，特别是5℃～15℃的温度利用亲脂相进行提取，并且进行2～4小时的时间。
6.根据权利要求1～5任一项的方法，其特征在于在第二步骤中，所述醇是具有1～5个碳原子的醇，特别是乙醇，并且所述至少一种醇和水的混合物由50～90m/m％的醇和50～10m/m％的水，优选80～90m/m％的醇和20～10m/m％的水构成，其中优选乙醇。
7.根据权利要求1～6任一项的方法，其特征在于在第二步骤中，每重量份待提取的果实，使用1～20重量份，特别是6～12重量份的至少一种醇，或至少一种醇和水的混合物。
8.根据权利要求1～7任一项的方法，其特征在于在第二步骤中，在20℃～60℃的温度利用至少一种醇或至少一种醇和水的混合物进行提取，并且进行2～4小时的时间。
9.根据权利要求1～8任一项的方法，其特征在于在第三步骤中，所
用助剂是干燥助剂，例如甘露醇，并且其被浓缩到醇浓度为5m/m％，并且所述干燥通过喷雾干燥、带式干燥或叶片式干燥进行。
10.根据权利要求1～9任一项的方法，其特征在于在第三步骤中获得的提取物不含或几乎不含α-荜澄茄油烯和β-荜澄茄油烯。
11.荜澄茄的提取物或提取物质作为在药物中的活性成分的用途，其中这些提取物或这些提取物质具有抗雄性激素和/或抗雌性激素活性，所述药物用于治疗至少一种疾病，所述疾病选自由癌症组成的组，特别是前列腺癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌，包括它们的转移。
12.根据权利要求1～10中任一项的方法获得的提取物作为在药物中的活性成分的用途，其中所述药物用于治疗至少一种疾病，所述疾病选自由癌症组成的组，特别是前列腺癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌，包括它们的转移，以及良性前列腺增生。
13.根据权利要求1～10中任一项的方法获得的提取物作为在药物中的活性成分的用途，其中所述提取物拮抗缩写为DHT的性激素二氢睾酮的活性，特别是拮抗DHT对前列腺癌细胞的增殖增强和抗凋亡活性，所述药物用于治疗前列腺癌，包括它的转移，或者良性前列腺增生。
14.药物，其用于治疗至少一种疾病，所述疾病选自由癌症组成的组，特别是前列腺癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌，包括它们的转移，以及良性前列腺增生，其特征在于所述药物含有荜澄茄的提取物或提取物质作为活性成分，其中该提取物或这些提取物质具有抗雄性激素和/或抗雌性激素活性。
15.根据权利要求14的药物，其特征在于含有根据权利要求1～10任一项的方法获得的提取物作为活性成分。
16.根据权利要求1～10任一项的方法获得的提取物用于制备药物的用途，其中所述提取物拮抗缩写为DHT的性激素二氢睾酮的活性，特别是拮抗DHT对前列腺癌细胞的增殖增强和抗凋亡活性，所述药物用于治疗前列腺癌，包括它的转移，或者良性前列腺增生。
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