JP5373618B2 - 微粒化方法 - Google Patents
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Description
生物学的製剤:
実験に使用した生物学的製剤(ヒト・フィブリノーゲン2及びトロンビン)の全てのバッチは、イスラエル国テルハショメルの医学研究所(PFI)で凍結乾燥された粉末のケーキである。ヒト・フィブリノーゲン2(以下、場合によりBAC2とも称す)は、ウィルス不活性化されたヒト血漿の濃縮極低温沈降物(典型的には欧州特許第534178号明細書に記載されている通りに調製された極低温沈殿物)であって主にフィブリノーゲン(約85%)からなり、しかもプラスミノーゲン除去処理(典型的には欧州特許第1390485号明細書に記載されている通りの除去処理)を行って抗フィブリン溶解剤を無添加としたものである。各生物学的製剤は、それぞれ個別にリオガード(商標:LyoGuard)プラスチックトレーに入れてアルミニウムフォイルポーチと厚手ポリエチレン袋で二重包装した凍結乾燥ケーキとして入手した。これらの二重包装トレイは、微粒化プロセスに付すまで2〜8℃で保存した。
上記生物学的製剤の希釈剤としてヒドロフルオロカーボン(HFE)-7000を用いた。但し、上記生物学的製剤は適切な任意の溶剤に懸濁させることができ、従ってHFEは非限定的な一例に過ぎない。
各生物学的製剤はリオガード・プラスチックトレー内で凍結乾燥され、いずれのトレーも1.5Lのヒト・フィブリノーゲン2又はトロンビンのいずれかで満たされている。これら凍結乾燥状態のケーキがアルミニウムフォイルで包装されて試験施設に届いた。試験施設でアルミニウムフォイルの包装を開き、先ずケーキをスパチュラで2mm標準篩にこすり付けて機械的に粗砕し、得られた粗粉末をコンベアによってスーパーファインボルテックスミル(SFVM)に装入した。インジェクターとミルの圧力は原料粉末を装入する前に予め設定し、微粒化作業中に亘って所要の圧力に微調整した。単位時間当たりの装入量は、凍結乾燥ケーキの粗粉末を複数の分取量に予め秤量しておき、各分取量の装入時間を注意深く管理することによって適切に維持した。ミルで微粒化された粉末は、サイクロン標準漏斗(cyxlone SS funnel)の末端に装着したガラス瓶内に集めた。
スーパーファインボルテックスミル(SFVM)は、主粉砕室としてのボルテックスチャンバー内の急激なガス圧変化を利用して原料粒子を構造の弱い個所に沿って破壊し、それによって超微細粉末とする。このミルは、本質的に比較的少ないエネルギー使用量で効率良く動作し、省エネ的な微粉化処理を可能とするように設計されたものである。即ち、1kgの粉末を微粒化するためのエネルギー消費量は、同一量の粉末を従来のジェットミル又は機械的な(ブレード又はボールによる)ミルで粉砕し、同一の粒度を得る場合に比べてはるかに少ない(表1参照)。
(1) ミルの原料装入漏斗に対する原料粒子の時間当たり注入量
(2) 装入インジェクター圧力
全ての実験で作動ガスには露点40℃の圧縮空気を温度又は湿度無調整で使用した。
凍結乾燥されたヒト・フィブリノーゲン2を種々の装入圧力で装入量を変えて粉砕し、微粒化した結果を表2に示す。
ジェットミルを使用した従来法による実験でも予め確認されたが、トロンビンの活性は粉砕時の機械的剪断には比較的鈍感であり、スーパーファインボルテックスミル(SFVM)を使用した場合にもトロンビンは各粉砕パラメータの影響を受けないことが判明した。従って、ここでは得られるトロンビンの粒度分布がヒト・フィブリノーゲン2のそれと類似したものとなる粉砕条件を見出すことを主な目的とした。また、手動ミルで粉砕されたトロンビンと類似した粒度分布を得たいという要望のあることも考慮に入れた。事前の実験により、トロンビン粉末はもともと吸湿性が甚だしいことを確認した。微粒化されたトロンビン粉末は更に吸湿傾向が強い。従って粒度が細かくなるほどトロンビン粉末の水分含有量は急速に増大する傾向がある。以上のような事情から、吸湿を避ける観点からは微粒化プロセスの設計は微粒化後のトロンビンの粒度がなるべく大きくなるように選ぶことが望ましいが、微粒化後のトロンビンにもヒト・フィブリノーゲン2にもHFE-7000中で同じ懸濁特性を持たせるためには、トロンビンの粒度はヒト・フィブリノーゲン2の粒度を超えるべきではない。
ヒト・フィブリノーゲン2の微粒化プロセス中に亘って、層流フード下における作動流体の湿度は22%、温度は22℃とした。全プロセスは無菌状態下に行い、装入量は2kg/hr、装入インジェクター圧力は2barに設定した。ヒト・フィブリノーゲン2の微粒化試料は測定に供するまで2〜8℃でガラス容器内に保存した。
トロンビンの微粒化試験中に亘って、層流フード下における作動流体の湿度は26%、温度は21℃とした。全プロセスは無菌状態下に行われた。粒径2mmに粗砕した原料粒子の単位時間当たり装入量は2kg/hr、インジェクター圧力は2barを設定値とした。トロンビンの微粒化試料は測定に供するまで2〜8℃でガラス容器内に保存した。
以上に挙げた実験及び試験は、スーパーファインボルテックスミル(SFVM)に対し、同一の装入圧力と装入インジェクター圧力及び単位時間当たりの装入量を保ちつつ、それぞれリオガード・プラスチックトレーからの各原料粉末を中断することなく相次いで供給するものである。従って粉砕条件を同一に保つ限り、常に同等の製品、即ち、同等の水分含有量と粒度分布及び凝血性を持つ微粉末が得られるはずである。そこで、この考えを検証するために、それぞれ複数回の微粒化処理に付した2バッチのヒト・フィブリノーゲン2を比較した。
Claims (17)
- 予め定められた生物学的活性レベルの蛋白質を含む粒子分散物を微粒化する方法であって、製品粒度分布が5〜100μmで且つ前記蛋白質の生物学的活性レベルの80%以上を維持した製品蛋白質微粉末を得る粉砕条件下で前記粒子分散物をボルテックスチャンバー形微粒化装置に装入して微粒化プロセスを実行する工程を備え、前記粉砕条件が、1〜7barの装入圧力と、0.2〜5barの装入インジェクター圧力と、0.1〜5kg/hrの単位時間当たり装入量と、30〜100m3/hrの作動ガス流量とから選ばれた一つ以上のパラメータを含んでいることを特徴とする微粒化方法。
- 予め定められた生物学的活性レベルの蛋白質を含む粒子分散物を微粒化する方法であって、粒度が元の粒度の1/30〜1/400に微粒化された製品粒度分布を持ち、且つ前記蛋白質の生物学的活性レベルの80%以上を維持した製品蛋白質微粉末を得る粉砕条件下で前記粒子分散物をボルテックスチャンバー形微粒化装置に装入して微粒化プロセスを実行する工程を備え、前記粉砕条件が、1〜7barの装入圧力と、0.2〜5barの装入インジェクター圧力と、0.1〜5kg/hrの単位時間当たり装入量と、30〜100m3/hrの作動ガス流量とから選ばれた一つ以上のパラメータを含んでいることを特徴とする微粒化方法。
- 前記蛋白質含有粒子分散物中の粒子がクラック又は空孔を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 前記蛋白質含有粒子分散物を凍結乾燥法によって調製することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記粒子分散物を微粒化プロセス前に予め機械的に粗砕することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記蛋白質が酵素であり、前記生物学的活性が酵素活性であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記蛋白質が凝血因子であり、前記生物学的活性が凝血活性であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記蛋白質がトロンビン又はフィブリノーゲンを含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記ボルテックスチャンバー形微粒化装置が作動流体注入用の複数の接線方向ノズルを備え、圧力勾配を利用した共鳴ボルテックス流粉砕を実行するものであることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 主粉砕室としてのボルテックスチャンバーがスーパーファインボルテックスミル(SFVM、商標:Super Fine Vortex Mill)に内蔵されていることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記製品蛋白質微粉末の製品粒度分布が10〜100μmの範囲内であることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製品蛋白質微粉末の製品粒度分布が10〜60μmの範囲内であることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製品蛋白質微粉末の90%以上の粒度が前記製品粒度分布の範囲内にあることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製品蛋白質微粉末が前記生物学的活性レベルの90%以上を維持していることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 予め定められた生物学的活性レベルの蛋白質を含む粒子分散物を微粒化する方法であって、製品粒度分布が10〜60μmで且つ前記蛋白質の生物学的活性レベルの90%以上を維持した製品蛋白質微粉末を得る粉砕条件下で前記粒子分散物をボルテックスチャンバー形微粒化装置に装入して微粒化プロセスを実行する工程を備え、前記粉砕条件が、2barの装入圧力と、2barの装入インジェクター圧力と、2〜5kg/hrの範囲内で実質的に1.6kg/hr、2kg/hr、2.7kg/hr、3kg/hr、及び4.2kg/hrのうちから選ばれた単位時間当たり装入量と、30〜100m3/hrの作動ガス流量とから選ばれた一つ以上のパラメータを含んでいることを特徴とする微粒化方法。
- 予め定められた生物学的活性レベルの蛋白質を含む粒子分散物を微粒化する方法であって、粒度が元の粒度の1/30〜1/400に微粒化された製品粒度分布を持ち且つ前記蛋白質の生物学的活性レベルの90%以上を維持した製品蛋白質微粉末を得る粉砕条件下で前記粒子分散物をボルテックスチャンバー形微粒化装置に装入して微粒化プロセスを実行する工程を備え、前記粉砕条件が、2barの装入圧力と、2barの装入インジェクター圧力と、2〜5kg/hrの範囲内で実質的に1.6kg/hr、2kg/hr、2.7kg/hr、3kg/hr、及び4.2kg/hrのうちから選ばれた単位時間当たり装入量と、30〜100m3/hrの作動ガス流量とから選ばれた一つ以上のパラメータを含んでいることを特徴とする微粒化方法。
- 前記ボルテックスチャンバー形微粒化装置がスーパーファインボルテックスミル(SFVM、商標:Super Fine Vortex Mill)であることを特徴とする請求項15又は16に記載の方法。
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