JPS6352922B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、広義には液状供給原料から凍結乾燥
した粒子を製造する方法に関する。もつと特定す
れば、本発明は液状供給原料を不連続液滴に分散
し、液状冷凍剤との接触によつて該液滴を冷凍
し、冷凍した液滴を回収し、そして水または他の
溶媒を除去するためにそれらを凍結乾燥する方法
および装置を含む前記供給原料から冷凍したペレ
ツトまたは粒子を製造する方法および装置に関す
る。 上記のような方法の実施においては、液状供給
原料は二種の手法のいずれかによつて液滴に分散
されていた。１番目の手法は供給原料を冷凍剤の
液面下で射出することを判う。この手法において
は、射出オリフイスは通常冷凍剤中に沈められ
る。例えば米国特許第3484946号参照。この技術
は、浸漬したオリフイス中の液体が凍結し、凍結
した供給原料によつてオリフイスが目詰りするの
を防止するため射出オリフイスを注意深く加熱す
ることを要するという欠点を有する。これに伴う
不利益は、一旦開始すると操作を都合よく停止ま
たは中断できないことである。オリフイスを通る
液の流れが停止すると、オリフイス内の残つてい
る液体が直ちに凍結する。かくしてこの凍結物
は、作業再開前にオリフイスから取り除かれなけ
ればならない。加熱したオリフイスはまた、液状
製品中の不安定な成分を変性することもある。最
後に、加熱したオリフイスと冷凍剤との界面での
冷凍剤の激しい沸とうにより微細粒子が望ましく
ない割合で生成する。 第二のそしてもつとも広く採用されている手法
は、こゝで「スプレー凍結」と呼ぶものである。
典型的なスプレー凍結法は米国特許第3228838号、
第3721725号、第3928566号および第3932943号が
その例である。これら方法においては、液状供給
原料は冷凍剤中へ入る前に微粒化もしくは液滴に
形成される。しかしながらこの方法は、凍結乾燥
した粒子の将来の用途またはその後の処理が微細
粒子の低割合を必要とする場合には不満足である
ことが発見された。 このことは、凍結乾燥した生物学的液体が、各
種の分析もしくは診断テスト操作またはこのよう
なテスト操作を行う機器に対照、標準もしくは較
正用に使用されるときに特にそうである。これら
製品のグループをこゝでは「品質管理物質」と呼
び、そしてこのような物質が血液分画から誘導さ
れるときは、以上それらを「品質管理血漿」と定
義する。品質管理血漿は血清、血漿および脱フイ
ブリン化した血漿を含む趣旨である。潜在的に無
効な液体のエアロゾルの生成の問題のほかに、ス
プレー凍結によつて製造された品質管理物質は少
なくとも三つの欠点を有する。これらの欠点は、
多くは凍結乾燥した製品中の高割合の微細粒子の
関数である。「微細粒子」なる語は、こゝでは粒
径を測定するのに普通使用される合衆国標準規格
メツシユNo.20を通過し得る粒子を意味する。別の
いゝ方では、それらは約850ミクロンより小さい
少なくとも一方向断面寸法を持つている粒子であ
る。 スプレー凍結した製品で経験される１番目の欠
点は、凍結物質を貯蔵する条件が低湿度条件にお
いては特に、微細粒子が静電気を帯電することで
ある。該粒子は互にそしてその器壁へ附着し、取
扱いを全く困難にする。この取扱いの困難性は品
質管理物質の生産中には特別に重大である。 スプレー凍結し、凍結乾燥した生学的液体を品
質管理物質として使用しようとすると、それらは
10、25または50mlバイアルのような容器へ正確に
秤量されなければならない。以後このプロセスを
「秤量充填作業」と呼ぶ。このような秤量充填作
業を実施するのに適した装置は、米国特許第
2701703号に開示されている。他のこのような装
置は当業者には良く知られている。自動設備をも
つて容器内へ非常に小質量を急速にしかも正確に
秤量することの普通の困難は、静電気を帯びた製
品により悪化され、そして微細粒子が最大の困難
を発生する。帯電した微細粒子は、それらの低質
量のため、設備の表面および相互間もしくは大粒
子へ附着する。これは物質の自由流動を防害し、
そして容器充填割合を連続的に変化させ、しばし
ば容器をそれらの重量誤差限界外とする。品質管
理物質の場合、これら限界は非常に狭い。もし凍
結乾燥した対照の可変量が同じロツトのバイアル
中へ秤量されると、一定量の水溶液への復元は、
バイアル毎の対照物質の変動に直接比例する成分
の変動を生ずる。これは復元された標準について
は特に好ましくない。 標準は一般に表示された成分濃度を含んでいる
生物学的液体である。それらは研究室においてそ
の試薬および機器と、そして定量された成分の製
造元が表示した濃度に対したプロツトした結果を
使用して定量される。このプロツトは次にすべて
のテストしたサンプルについて成分レベルに達す
るためあらかじめ定めた期間使用される。もし実
際の成分レベルが製造元が報告した濃度とは異な
つているため、このプロツトが誤りであれば、こ
のプロツトと比較した各患者のサンプルについて
の報告された成績もまた誤りであろう。 粒子へ形成し、凍結乾燥し、そして容器中へ秤
量すべき他の液体供給原料も、厳しい品質管理問
題を等しく蒙むる。例えば医薬服用量および診断
試薬は、品質管理物質と同じように厳密な許容誤
差を必要とする。こゝでも再び微細製品粒子の大
割合が早い均一な自動化された重量になる製品の
小分けを極度に困難にする。 スプレー凍結した液体供給原料の欠点は、変動
する容器充填および高汚染物不良率をもつて終り
としない。たとえもし確立された重量誤差範囲内
で品質管理物質のある量が容器に充填されたとし
ても、それでも完全に不満足である。これは慣用
のスプレー凍結法により製造された品質管理物質
の２番目の欠点を発生させる。臨床的に有意義な
成分の濃度は粒子寸法の全範囲にわたつて均一で
はない。例えばヒト対照血清は、凍結乾燥した物
質が全体として含むよりも10％まで低いクレアチ
ンホスホキナーゼ活性を含むことがある。このよ
うにたとえもし適正重量を容器へ充填したとして
も、供給原料の同じロツトにおいてある粒子寸法
の割合が他の容器よりも多いことがある。例えば
微細な粒子が後での充填作業の分量中主となるこ
とがある。このような場合どの対照血清ロツトの
最後のバイアルも人為的に低レベルのクレアチン
ホスホキナーゼ活性を呈するであろう。成分レベ
ルの変動は充填レベルの変動と同じく有害である
が、しかしロツト中の容器のすべてを個別的に定
量することによつてこのような欠陥容器を検出
し、排除することは完全に非実用的である。 スプレー凍結の３番目の欠点は、スプレー凍結
した組成物から過剰の微細粒子を除去し、廃棄す
ることを必要とすることから発生する。このよう
な微細粒子を例えばふるい分けることによつてス
プレー凍結した品質管理物質から除去すること
は、残つている微細粉末への静電荷を増加する。
またふるい分けは、前に論じたように成分レベル
が粒子寸法の全範囲にわたつて一定でないから、
出発原料と比較するとき最終製品中の成分濃度を
変化させる。最後にスプレー凍結した製品から除
去した微細粒子は廃棄されるか、または操作を再
度行つてリサイクルしなければならないが、製品
のその部分に対しては作業コストが少なくとも２
倍になる。 微細な粒子の生産をはじめから減らすことが好
ましいのであるが、「大粒子」すなわち粒子寸法
を決定するのに普通使用されるメツシユである合
衆国標準メツシユNo.12を通過しない粒子の生成を
避けることも同じく重要である。別のいゝ方で
は、これら大粒子は約1650ミクロンより大きい少
なくとも一方向断面寸法を有している。大粒子の
不利な点はそれらが崩壊し易いことであり、その
ためさらに望ましくない微細粒子と粒子塊の自由
流動を阻害するのこぎり歯のようにとがつた砕片
を生成する。 従つて本発明の目的は、バルクロツトから複数
の均一な分量へ正確に、速かにそして便利に秤量
し得る凍結乾燥した製品を製造することである。 本発明の別の目的は、余分の操作の分裂なし
に、高い資本の必要もしくは複雑な設備なしに、
そして製品の不安定な成分の分解の危険なしに、
供給原料の流れを中断し得る液体供給原料の粒子
を冷凍する方法および装置を提供することであ
る。 本発明の他の目的は、大粒子の割合が増加する
ことを伴うことなしに、微細粒子の割合が有意に
減少している冷凍した粒状組成物を製造すること
である。 本発明のさらに別の目的は、凍結乾燥したとき
バルクロツトから複数の均一な分量に自動秤量充
填機で正確にそして速かに小分けすることのでき
る生物学的液体の粒子を冷凍する方法および装置
を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、その成分に関して
実質上均質であつて、そして過充填のために充填
した容器の過剰な不良発生率を生ずることなく秤
量充填システムに使用することのできる品質管理
物質を製造することである。 本発明のこれらおよびその他の目的は、本明細
書を全体として考察することにより当業者には明
らかとなるであろう。 上述の目的は、液体供給原料を、好ましくは該
供給原料をオリフイスを通過させることにより、
液体の連続流に形成し、そして該液体の連続流を
液状冷凍剤と、該液体冷凍剤を液体供給原料の連
続流を形成するために使用する手段に接触させる
ことなく接触させることによつて達成される。一
般にこれは供給原料の連続液体流を気体ゾーンを
通り、そして冷凍剤液上もしくは中へ送ることを
伴うであろう。我々は、驚くべきことに液体のス
プレーでなしに液体の連続流を採用することによ
つて得られる凍結した液体供給原料の粒子は、同
時に大粒子の割合の増加なしに微細粒子の顕著な
低レベルを発揮することを発見した。この粒子寸
法の均一性は凍結した粒子の凍結乾燥後にも保持
される。このことは容器へ凍結した製品の一定し
た再現性ある分量の充填を容易にし、そしてそれ
は血清成分の不正確配分の可能性を減少する。 本発明の方法によつて得られる凍結乾燥した粒
状組成物は、例えば12乃至20メツシユの所望寸法
範囲にある粒子を重量で約66.5乃至92％と、12メ
ツシユより大きい寸法範囲にある所望しない大粒
子を重量で６％までと、そして20メツシユより小
さい寸法範囲にある所望しない微細粒子を重量で
約７乃至33.5％含んでいる。好ましくは、本発明
の凍結乾燥した粒状組成物は、12乃至20メツシユ
範囲にある粒子を重量で約75乃至100％と、12乃
至20メツシユ以外の寸法範囲にある粒子を重量で
０乃至25％含んでいる。本発明の最も好ましい凍
結乾燥した粒状組成物は、12乃至20メツシユ粒子
を重量で約87乃至92％、12メツシユより大きい粒
子を重量で約１乃至６％、そして20メツシユより
小さい粒子を重量で約７乃至11％含んでいる。 上述の凍結乾燥した粒子寸法は、ふるい分けを
する以前に得られたものである。連続流の使用に
より達成される微細粒子の減少に鑑みふるい分け
は不必要であるが、本発明方法によつて製造され
た凍結乾燥製品は、勿論微細および大粒子の減少
をさらに高めるためふるい分けることも可能であ
る。例えば品質管理物質の一ロツトを大粒子を取
り除くため12メツシユを通過させることができ
る。それから微細粒子の一部は製品を20または30
メツシユでふるい分けることにより除去される。
前に論じたふるい分けに伴う不利は実質的に減少
し、その場合微細粒子の出発レベルがかなり低め
られる。 第１図は(1)スプレー凍結法の先行技術によつて
製造した凍結乾燥したヒト品質管理血漿の三ロツ
ト（グラフＢ）と、本発明の連続流法によつて製
造したヒト品質管理血漿の三ロツト（グラフＡ）
とから得られた平均粒径分布データの比較を表わ
す。グラフＡのデータは本発明の好ましい具体例
を表わし、そして連続流法は大部分の粒子が所望
の12乃至20メツシユ範囲にある凍結乾燥品を生産
し、一方先行技術のスプレー凍結した製品の粒子
の大部分は、望ましくない20メツシユより小さい
微細粒子範囲にあることを示す。 第２図は本発明の連続流凍結法を実施するため
の装置の好ましい具体例を示す概略図である。 冷却することができそして問題の供給原料を凍
結するのに十分な低温まで液状を維持するどんな
液状物質も液体冷凍剤として使用することができ
る。一般に液体冷凍剤は選んだ液体供給原料と不
混和性であり、好ましくは製品成分に関して不活
性であり、汚染性残留物が沈着することなく凍結
した製品から容易に除去することができ、そして
好ましくは供給原料を冷凍剤表面から回収し得る
ように凍結した液状供給原料より高密度である。
これら特徴を発揮する好ましい冷凍剤は炭素数５
までの炭化水素のフツ素および塩素誘導体のよう
なハロカーボンである。特に好ましい冷凍剤はデ
ユポン社から「フレオン12」の商品名で販売され
ているジクロルジフロルメタンである。本発明方
法に使用し得る他の液状冷凍剤は、液体窒素、液
体空気、ヘプタンのような炭化水素、そしてヘプ
タンとトリクロルトリフロルエタンの混合物のよ
うな冷凍剤混合物を含む。他の適当な冷凍剤は当
業者には自明であろう。 液状冷凍剤の温度は好ましくはその沸点または
その近くに保たれる。もし冷凍剤が沸とうしてい
ると、冷凍剤がかきまぜられ、それによつて液状
製品の液滴が凍結以前に凝集する傾向を減少す
る。さらに沸とうしている冷凍剤は導入される液
状供給原料の連続流に関して運動していなければ
ならない。好ましくは凍結した粒子を入つてくる
液状供給原料との接触から避け、そして凍結した
粒子の収集を容易にするため規則的な単一方向流
にそれを循環させる。導入される供給原料に関し
て約76.2cm／秒乃至約243.8cm／秒の冷凍剤の移
動速度が満足な結果を与える。約143.3cm／秒の
速度が好ましい。 冷凍剤の移動速度は粒径分布に影響するけれど
も、本発明方法の支配的特徴は、冷凍剤が液状供
給原料の連続流を形成するオリフイスもしくはそ
の他の手段と接触せずに、液状供給原料が連続流
として冷凍剤中へ入ることである。オリフイスの
径、オリフイスから冷凍剤までの距離または供給
原料の圧力もしくは固形分含量を変化させても、
液状供給原料の連続流を実現しない限り微細粒子
寸法を顕著に減少しない。 本発明の実施においては、これら四つのパラメ
ーターのめいめいは、残りのフアクターが連続し
た、実質上一体もしくはもとのまゝの供給原料の
流れを確実にするように決定もしくは調節される
限り、相当の範囲にわたつて調節することができ
る。 供給原料の固形物含量はタンパク濃度を上昇す
ることによつて一般に増加される。例えばヒト血
漿は約６グラムパーセントのタンパクを含有する
が、しかしこの濃度は慣用の限外ロ過によつて12
グラムパーセントもしくはそれ以上に容易に増す
ことができる。この濃度した血漿は次に本発明方
法によつて処理される。しかしながらもし供給原
料の固形分含量が増加すると、例えば供給原料の
連続流を維持するためには、オリフイスと冷凍剤
との距離の減少およびオリフイス寸法と供給原料
の圧力の増加とを必要とする。一般に約４グラム
パーセント乃至約30グラムパーセントの固形分含
量が満足であり、約11グラムパーセントの固形分
含量が好ましい。 供給原料へ加えられる圧力は、供給原料の連続
流を確立し維持するための２番目の考慮すべきフ
アクターである。普通の環境では約0.21ないし約
1.05Kg／cm2Ｇの圧力範囲が許容できる。好ましい
圧力は0.49Kg／cm2Ｇである。もし圧力が低過ぎる
と大粒の割合が大きくなる。もし高過ぎると微細
粒子の許容できない割合が発生する。再言すると
もし圧力を変えると、供給原料の固形分含量、オ
リフイス径およびオリフイスから冷凍剤までの距
離の残りのパラメーターの一またはそれ以上を変
えることが必要である。例えば圧力の低下はオリ
フイス径とオリフイスから冷凍剤までの距離の両
方を減少することを必要とする。 ３番目の考慮すべきフアクターは、供給原料が
冷凍剤と接触するまでに通過する距離、例えば供
給原料オリフイスもしくは他の連続流形成装置を
冷凍剤表面から引き離している気体空間である。
もしこの距離が大き過ぎれば、供給原料粘度、オ
リフイス径および供給原料圧力は適度に補償する
ことができず、流れは冷凍剤中へ入る前にスプレ
ーに分解する結果となる。一般に液状供給原料が
連続流である距離は、供給原料をオリフイス内で
の凍結から保護するのに丁度十分な距離、普通は
１cmから５cmまでの間である。ヒト血漿供給原料
についての最適距離は約１cm乃至約３cmであり、
約２cmが適当である。 ４番目のフアクターはオリフイスの寸法および
形状である。オリフイスは普通円形で、ぎざぎざ
その他不規則表面がなく、そして冷凍剤表面に平
行な出口を持つている。開口径は一般に約0.137
乃至約0.050cmの範囲にある。約0.039乃至約0.050
cmの範囲が好ましい。例えば15乃至26ゲージの先
がとがつていない注射針を使用することができる
が、しかし21または22ゲージの針がもつとも好結
果で使用された。もしオリフイス開口を減少する
と、供給原料固形分含量を増すか、オリフイスと
冷凍剤表面との距離を減らすか、または供給原料
圧力を減少することが必要である。 供給原料の連続流は、好ましくは冷凍剤表面へ
直角に延長している実質上均一な、分解していな
い液体の円柱である。しかしながら連続流は、液
体のしたたりもしくはフアンのように見える不規
則な形状でもよい。連続流は冷凍剤表面へある角
度で侵入してもよく、そして振動してもよい。さ
らに該流は比較的短命のものであつてもよい。例
えば勿論それがスプレーまたは多数の液滴の形を
とらない限り、パルスで供給されてもよい。必要
なことのすべては、液状供給原料の実質上破れ目
のない流れが冷凍剤と接触することである。 広範囲の液状供給原料が本発明方法に使用する
ことができる。このように使用し得る物質の例と
しては、抗原、抗体、ワクチンおよび酵素を含む
タンパク、バクテリアおよびビールスを含む微生
物、体液、薬剤とくに低水溶性の抗生物質、補酵
素のような医薬品および診断試薬が含まれる。こ
れら物質は水または他の溶媒中への溶液またはス
ラリーとして準備することができる。これら供給
原料は所望の最終用途に応じて精製または汚染す
ることができる。本発明の目的に対して好適な供
給原料は血清または血漿のようなヒト血液成分で
ある。血液成分はそれ以上の処理なしでも使用で
き、または酵素もしくは無機塩のような添加試薬
を含んでもよい。 血液成分の特に有利なグループの一つは、血液
タンパクの治療用分画、例えばフアクター、プ
ロトロンビン複合体、アルブミン、ガンマグロブ
リンおよびフイブリノーゲンである。精製したタ
ンパク分画を本発明方法によつて処理することば
かりでなく、これら分画の製造に原料物質として
使用されるヒト血漿を処理することが望ましい。
供血者から新鮮に得た血漿を先行技術のバルク冷
凍法ではなくて本発明方法によつて冷凍するとき
はフアクターのような不安定な活性タンパク分
画の回収率が向上し、そして有害な分解産物のそ
の場での生成が阻止される。勿論後で分画製造作
業に使用する場合には、新たに冷凍した血漿を凍
結乾燥する必要はない。 本発明によつて製造された製品は、それらを室
温すなわち約25℃乃至30℃において水溶液へ容易
に復元するときもつとも効果的に、便利にそして
安全に使用することができる。このため本発明に
使用する供給原料は通常、凝固し得るコロイド物
質を実質上含有しない水溶液である。このことは
抗生物質のような低分子量医薬品の場合はそうで
ある。治療用血液分画および酵素のような活性タ
ンパクを含有するタンパク性供給原料は、該タン
パクを実際に凝固するような条件下において冷凍
剤へ露出してはならず、またタンパクを化学的に
凝固し得る冷凍剤を使用すべきではない。凝固は
フアクターまたは酵素のような治療上もしくは
分析上重要なタンパクの活性を低下させ、そして
それは例えば加熱または定量を妨害し、もしくは
生理学的に望ましくない可溶化剤の添加によつて
タンパク活性をそれ以上低下させることなしに、
分析機器に使用するためもしくは注射するためタ
ンパクを再溶解することを困難もしくは不可能に
するから、このことは重要である。結論として、
本発明方法は液体中に溶解または懸濁している固
体を凝固するのではなく、供給原料の液状成分を
凍結することよりなる。このように本発明に使用
する供給原料は、本発明によつて凍結乾燥した供
給原料の室温における水溶液へのすみやかな復元
を妨害する添加凝固性ゾルを含んではならない。
特に供給原料は実質上ゼラチン、ポリエチレング
リコールまたはゼインを含んでいてはならない。 本発明の凍結乾燥製品、特に血清のような血液
成分は、複数の生産ロツトから単一のマスターロ
ツトへ容易に合併することができる。凍結乾燥前
に生産ロツトを液状で合併することもできるがこ
れは好ましくない。血液成分から誘導された品質
管理物質の生産ロツトは、典型的には約500乃至
約2500を包含する。この容積は商業的に入手し
得る凍結乾燥機に適応し得る一般的な最大範囲で
ある。このようなロツトは通常多数の供血者から
の血漿サンプルの蓄積によつてつくられた脱フイ
ブリン化した血漿の別々のプールである。これら
ロツトもしくはプールは、勿論それぞれが異なる
成分レベルを含有し、そして凍結乾燥するとき同
じロツトの異なる部分間にさえも変動があり得
る。例えばある場合にはバイアル毎に含水量はし
ばしば殆んど同じであるが、それは一凍結乾燥バ
ツチと他のバツチとでは異なることがあり得る。
このバイアル間およびロツト間の成分変動は、凍
結乾燥した生産ロツトを均一組成の単一マスター
ロツトへ乾式混合することによつて商業的スケー
ルの製品量については除去することができる。こ
のようなマスターロツトの製造は本発明の製品の
改良された特性によつて大きく容易化される。例
えば凍結乾燥後製品を真空乾燥もしくは別に処理
することも、またロツトをマスターロツトとする
ように合併する前に生産ロツトを再溶解すること
も必要でない。事実品質管理物質を復元および凍
結乾燥の多数のサイクルを通過させることは、酵
素のような不安定な物質にとつては有害である。
この生産ロツトの均一な乾式混合は、めいめいの
ロツトにおける適当な寸法の粒子（12−20メツシ
ユ）の比較的高い分布によつて容易化される。こ
のように本発明のマスターロツトは、生産ロツト
間もしくは生産ロツト内の変動に基づくバイアス
間における製品品質もしくは成分の変動が実質的
に存在しないとの保証をもつてバイアルに乾式秤
量することができる。このことは使用者が製造元
から供給された製品成分定量値に信頼して依存す
ることを許容し、そして製造者による成分定量の
量を減少する。 本発明を実施するための好適な装置は、液状冷
凍剤をあらかじめ定めた水準に備えるための容器
と、液状供給原料が通るための液状供給原料導入
システムもしくは射出手段と、該供給原料を該射
出手段を通つて押し出すための加圧手段と、そし
て該射出手段を前記冷凍剤の水準からあらかじめ
定めた距離を保つて該射出手段を固定するための
取り付け手段とよりなる。オリフイスの寸法、前
記加圧手段によつて供給される圧力そして前記取
り付け手段により固定されるあらかじめ定めた距
離は、すべて供給原料が連続的な完全な流れとし
て冷凍剤へ侵入するように選定される。 好ましい装置が第２図に図示されている。フレ
ーム１４が容器１１、そして付属する軸受１５、
供給原料貯槽１６、ノズルマウント１７、クラン
プ２７そして圧縮機１８を支持する。容器１１は
モータ１３により駆動されるシヤフト１９によつ
て回転可能である。容器１１は形状が半球形で、
そして例えばアルミ合金または低温冷凍剤１２に
使用するのに適しているステンレス鋼のようなど
んな材料ででも製作することができる。供給原料
貯槽１６は、圧力ライン２８によつて圧縮ガスタ
ンク１０のような慣用の圧力源と連通する。貯槽
１６からの供給原料の流れは、分配ライン３０お
よびノズル２１を液体連通にある弁２９によつて
制御される。フレーム１４はまた、それに付属す
るクランプ２７によつて金網しやくし２６と、そ
して圧縮機１８によつて作動する熱交換器２２を
支持している。 使用に際し、容器１１は冷凍剤１２によつて水
準２０まで満たされる。水準２０はノズル２１の
先端からあらかじめ定めた距離にある。容器１１
はその後シヤフト１９上のその軸のまわりを回転
し、冷凍剤１２の回転を生じさせる。容器１１の
底の邪魔板３２が冷凍剤１２の循環を促進する。
冷凍剤は沸とう（最も好ましい冷凍剤は室温で沸
とうする）するが、しかし蒸気は気体ゾーン２３
にある熱交換器２２によつて凝縮し、そして凝縮
物は冷凍剤１２中へ落下して戻ることが許され
る。供給原料貯槽１６は窒素ガスのボンベ１０に
よつてライン２８を経由して加圧される。弁２９
が開かれそして供給原料はノズル２１から連続し
た実質上円柱形の流れ２５として気体ゾーン２３
を通つて冷凍剤１２中へ通過する。直ちに生成す
る凍結した粒子は、取り除くため金網しやく２６
によつて集められる。しやくし２６はクランプ２
７を取り外すことによつてフレーム１４から取り
外される。供給原料がヒト血漿であつて、そして
冷凍剤がジクロルジフロルメタンである場合、凍
結した血漿粒子はジクロルジフロルメタン上に浮
いているので、しやくし２６は冷凍剤表面に位置
するのが有利である。 容器１１から回収した凍結した粒子は、次に当
業者には良く知られた慣用の凍結乾燥技術と設備
とを使用して凍結乾燥される。凍結乾燥した粒子
は次にバイアルもしくは他の適当な容器中へ乾式
秤取される。次にバイアルは密封され、製造を終
了する。その代りに凍結乾燥した二またはそれ以
上の別のロツトを均一なマスターロツトが製造さ
れるまで、例えば倒立ブレンダー内において乾式
混合することができる。次にバイアルはマスター
ロツトで充填され、密封される。 以下の実施例は本発明をさらに例証するための
ものであり、本発明はこれら特定実施例に限定さ
れるものではない。 実施例 １ この実施例は、不連続流またはスプレーによつ
て得られる成績と比較して、脱フイブリン化した
ヒト血漿の連続流を冷凍剤中へ通過されることに
よつて得られる微細粒子の実質的減少を実証す
る。76.2cmの直径の容器を持つ第２図の装置にフ
レオン12のジクロルジフロルメタンを−30℃で充
填し、そして容器を血漿導入点で平均冷凍剤表面
速度239.27cm／秒が得られるように回転した。血
漿固形分含量は6.5グラムパーセントで、ノズル
は23ゲージ注射針であり、そして0.527±0.018
Kg／cm2GN2圧力を、血漿に加えた。血漿温度は
４±１℃であつた。次に連続流が冷凍剤中へ侵入
するまでノズルオリフイスを冷凍剤表面へ近付く
ように増分的に移動することによつて、連続およ
び不連続流間の比較を行つた。ノズルと冷凍剤表
面との間の距離が２cmよりも大であるときは、冷
凍剤と接触する以前に血漿のスプレーが変りなく
生成した。反対に２cmまたはそれより小の距離
は、血漿はそれがはじめて冷凍剤と接触する点に
おいて連続した完全な円柱状流れであつた。各距
離で実施したラン毎に凍結した粒子を別々に集
め、凍結乾燥し、そして市販の超音波振動装置を
使用し、それの指示書に従つて次第に小さくなつ
ていくアメリカ合衆国標準メツシユでふるつた。
粒子分布は、小数点１桁へ四捨五入した、全収集
粒子重量に対するパーセントとして表わす。粒子
寸法範囲は、上の装置を取り付けたアメリカ合衆
国標準ふるいに述べられているメツシユ開口と等
しい。
した粒子を製造する方法に関する。もつと特定す
れば、本発明は液状供給原料を不連続液滴に分散
し、液状冷凍剤との接触によつて該液滴を冷凍
し、冷凍した液滴を回収し、そして水または他の
溶媒を除去するためにそれらを凍結乾燥する方法
および装置を含む前記供給原料から冷凍したペレ
ツトまたは粒子を製造する方法および装置に関す
る。 上記のような方法の実施においては、液状供給
原料は二種の手法のいずれかによつて液滴に分散
されていた。１番目の手法は供給原料を冷凍剤の
液面下で射出することを判う。この手法において
は、射出オリフイスは通常冷凍剤中に沈められ
る。例えば米国特許第3484946号参照。この技術
は、浸漬したオリフイス中の液体が凍結し、凍結
した供給原料によつてオリフイスが目詰りするの
を防止するため射出オリフイスを注意深く加熱す
ることを要するという欠点を有する。これに伴う
不利益は、一旦開始すると操作を都合よく停止ま
たは中断できないことである。オリフイスを通る
液の流れが停止すると、オリフイス内の残つてい
る液体が直ちに凍結する。かくしてこの凍結物
は、作業再開前にオリフイスから取り除かれなけ
ればならない。加熱したオリフイスはまた、液状
製品中の不安定な成分を変性することもある。最
後に、加熱したオリフイスと冷凍剤との界面での
冷凍剤の激しい沸とうにより微細粒子が望ましく
ない割合で生成する。 第二のそしてもつとも広く採用されている手法
は、こゝで「スプレー凍結」と呼ぶものである。
典型的なスプレー凍結法は米国特許第3228838号、
第3721725号、第3928566号および第3932943号が
その例である。これら方法においては、液状供給
原料は冷凍剤中へ入る前に微粒化もしくは液滴に
形成される。しかしながらこの方法は、凍結乾燥
した粒子の将来の用途またはその後の処理が微細
粒子の低割合を必要とする場合には不満足である
ことが発見された。 このことは、凍結乾燥した生物学的液体が、各
種の分析もしくは診断テスト操作またはこのよう
なテスト操作を行う機器に対照、標準もしくは較
正用に使用されるときに特にそうである。これら
製品のグループをこゝでは「品質管理物質」と呼
び、そしてこのような物質が血液分画から誘導さ
れるときは、以上それらを「品質管理血漿」と定
義する。品質管理血漿は血清、血漿および脱フイ
ブリン化した血漿を含む趣旨である。潜在的に無
効な液体のエアロゾルの生成の問題のほかに、ス
プレー凍結によつて製造された品質管理物質は少
なくとも三つの欠点を有する。これらの欠点は、
多くは凍結乾燥した製品中の高割合の微細粒子の
関数である。「微細粒子」なる語は、こゝでは粒
径を測定するのに普通使用される合衆国標準規格
メツシユNo.20を通過し得る粒子を意味する。別の
いゝ方では、それらは約850ミクロンより小さい
少なくとも一方向断面寸法を持つている粒子であ
る。 スプレー凍結した製品で経験される１番目の欠
点は、凍結物質を貯蔵する条件が低湿度条件にお
いては特に、微細粒子が静電気を帯電することで
ある。該粒子は互にそしてその器壁へ附着し、取
扱いを全く困難にする。この取扱いの困難性は品
質管理物質の生産中には特別に重大である。 スプレー凍結し、凍結乾燥した生学的液体を品
質管理物質として使用しようとすると、それらは
10、25または50mlバイアルのような容器へ正確に
秤量されなければならない。以後このプロセスを
「秤量充填作業」と呼ぶ。このような秤量充填作
業を実施するのに適した装置は、米国特許第
2701703号に開示されている。他のこのような装
置は当業者には良く知られている。自動設備をも
つて容器内へ非常に小質量を急速にしかも正確に
秤量することの普通の困難は、静電気を帯びた製
品により悪化され、そして微細粒子が最大の困難
を発生する。帯電した微細粒子は、それらの低質
量のため、設備の表面および相互間もしくは大粒
子へ附着する。これは物質の自由流動を防害し、
そして容器充填割合を連続的に変化させ、しばし
ば容器をそれらの重量誤差限界外とする。品質管
理物質の場合、これら限界は非常に狭い。もし凍
結乾燥した対照の可変量が同じロツトのバイアル
中へ秤量されると、一定量の水溶液への復元は、
バイアル毎の対照物質の変動に直接比例する成分
の変動を生ずる。これは復元された標準について
は特に好ましくない。 標準は一般に表示された成分濃度を含んでいる
生物学的液体である。それらは研究室においてそ
の試薬および機器と、そして定量された成分の製
造元が表示した濃度に対したプロツトした結果を
使用して定量される。このプロツトは次にすべて
のテストしたサンプルについて成分レベルに達す
るためあらかじめ定めた期間使用される。もし実
際の成分レベルが製造元が報告した濃度とは異な
つているため、このプロツトが誤りであれば、こ
のプロツトと比較した各患者のサンプルについて
の報告された成績もまた誤りであろう。 粒子へ形成し、凍結乾燥し、そして容器中へ秤
量すべき他の液体供給原料も、厳しい品質管理問
題を等しく蒙むる。例えば医薬服用量および診断
試薬は、品質管理物質と同じように厳密な許容誤
差を必要とする。こゝでも再び微細製品粒子の大
割合が早い均一な自動化された重量になる製品の
小分けを極度に困難にする。 スプレー凍結した液体供給原料の欠点は、変動
する容器充填および高汚染物不良率をもつて終り
としない。たとえもし確立された重量誤差範囲内
で品質管理物質のある量が容器に充填されたとし
ても、それでも完全に不満足である。これは慣用
のスプレー凍結法により製造された品質管理物質
の２番目の欠点を発生させる。臨床的に有意義な
成分の濃度は粒子寸法の全範囲にわたつて均一で
はない。例えばヒト対照血清は、凍結乾燥した物
質が全体として含むよりも10％まで低いクレアチ
ンホスホキナーゼ活性を含むことがある。このよ
うにたとえもし適正重量を容器へ充填したとして
も、供給原料の同じロツトにおいてある粒子寸法
の割合が他の容器よりも多いことがある。例えば
微細な粒子が後での充填作業の分量中主となるこ
とがある。このような場合どの対照血清ロツトの
最後のバイアルも人為的に低レベルのクレアチン
ホスホキナーゼ活性を呈するであろう。成分レベ
ルの変動は充填レベルの変動と同じく有害である
が、しかしロツト中の容器のすべてを個別的に定
量することによつてこのような欠陥容器を検出
し、排除することは完全に非実用的である。 スプレー凍結の３番目の欠点は、スプレー凍結
した組成物から過剰の微細粒子を除去し、廃棄す
ることを必要とすることから発生する。このよう
な微細粒子を例えばふるい分けることによつてス
プレー凍結した品質管理物質から除去すること
は、残つている微細粉末への静電荷を増加する。
またふるい分けは、前に論じたように成分レベル
が粒子寸法の全範囲にわたつて一定でないから、
出発原料と比較するとき最終製品中の成分濃度を
変化させる。最後にスプレー凍結した製品から除
去した微細粒子は廃棄されるか、または操作を再
度行つてリサイクルしなければならないが、製品
のその部分に対しては作業コストが少なくとも２
倍になる。 微細な粒子の生産をはじめから減らすことが好
ましいのであるが、「大粒子」すなわち粒子寸法
を決定するのに普通使用されるメツシユである合
衆国標準メツシユNo.12を通過しない粒子の生成を
避けることも同じく重要である。別のいゝ方で
は、これら大粒子は約1650ミクロンより大きい少
なくとも一方向断面寸法を有している。大粒子の
不利な点はそれらが崩壊し易いことであり、その
ためさらに望ましくない微細粒子と粒子塊の自由
流動を阻害するのこぎり歯のようにとがつた砕片
を生成する。 従つて本発明の目的は、バルクロツトから複数
の均一な分量へ正確に、速かにそして便利に秤量
し得る凍結乾燥した製品を製造することである。 本発明の別の目的は、余分の操作の分裂なし
に、高い資本の必要もしくは複雑な設備なしに、
そして製品の不安定な成分の分解の危険なしに、
供給原料の流れを中断し得る液体供給原料の粒子
を冷凍する方法および装置を提供することであ
る。 本発明の他の目的は、大粒子の割合が増加する
ことを伴うことなしに、微細粒子の割合が有意に
減少している冷凍した粒状組成物を製造すること
である。 本発明のさらに別の目的は、凍結乾燥したとき
バルクロツトから複数の均一な分量に自動秤量充
填機で正確にそして速かに小分けすることのでき
る生物学的液体の粒子を冷凍する方法および装置
を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、その成分に関して
実質上均質であつて、そして過充填のために充填
した容器の過剰な不良発生率を生ずることなく秤
量充填システムに使用することのできる品質管理
物質を製造することである。 本発明のこれらおよびその他の目的は、本明細
書を全体として考察することにより当業者には明
らかとなるであろう。 上述の目的は、液体供給原料を、好ましくは該
供給原料をオリフイスを通過させることにより、
液体の連続流に形成し、そして該液体の連続流を
液状冷凍剤と、該液体冷凍剤を液体供給原料の連
続流を形成するために使用する手段に接触させる
ことなく接触させることによつて達成される。一
般にこれは供給原料の連続液体流を気体ゾーンを
通り、そして冷凍剤液上もしくは中へ送ることを
伴うであろう。我々は、驚くべきことに液体のス
プレーでなしに液体の連続流を採用することによ
つて得られる凍結した液体供給原料の粒子は、同
時に大粒子の割合の増加なしに微細粒子の顕著な
低レベルを発揮することを発見した。この粒子寸
法の均一性は凍結した粒子の凍結乾燥後にも保持
される。このことは容器へ凍結した製品の一定し
た再現性ある分量の充填を容易にし、そしてそれ
は血清成分の不正確配分の可能性を減少する。 本発明の方法によつて得られる凍結乾燥した粒
状組成物は、例えば12乃至20メツシユの所望寸法
範囲にある粒子を重量で約66.5乃至92％と、12メ
ツシユより大きい寸法範囲にある所望しない大粒
子を重量で６％までと、そして20メツシユより小
さい寸法範囲にある所望しない微細粒子を重量で
約７乃至33.5％含んでいる。好ましくは、本発明
の凍結乾燥した粒状組成物は、12乃至20メツシユ
範囲にある粒子を重量で約75乃至100％と、12乃
至20メツシユ以外の寸法範囲にある粒子を重量で
０乃至25％含んでいる。本発明の最も好ましい凍
結乾燥した粒状組成物は、12乃至20メツシユ粒子
を重量で約87乃至92％、12メツシユより大きい粒
子を重量で約１乃至６％、そして20メツシユより
小さい粒子を重量で約７乃至11％含んでいる。 上述の凍結乾燥した粒子寸法は、ふるい分けを
する以前に得られたものである。連続流の使用に
より達成される微細粒子の減少に鑑みふるい分け
は不必要であるが、本発明方法によつて製造され
た凍結乾燥製品は、勿論微細および大粒子の減少
をさらに高めるためふるい分けることも可能であ
る。例えば品質管理物質の一ロツトを大粒子を取
り除くため12メツシユを通過させることができ
る。それから微細粒子の一部は製品を20または30
メツシユでふるい分けることにより除去される。
前に論じたふるい分けに伴う不利は実質的に減少
し、その場合微細粒子の出発レベルがかなり低め
られる。 第１図は(1)スプレー凍結法の先行技術によつて
製造した凍結乾燥したヒト品質管理血漿の三ロツ
ト（グラフＢ）と、本発明の連続流法によつて製
造したヒト品質管理血漿の三ロツト（グラフＡ）
とから得られた平均粒径分布データの比較を表わ
す。グラフＡのデータは本発明の好ましい具体例
を表わし、そして連続流法は大部分の粒子が所望
の12乃至20メツシユ範囲にある凍結乾燥品を生産
し、一方先行技術のスプレー凍結した製品の粒子
の大部分は、望ましくない20メツシユより小さい
微細粒子範囲にあることを示す。 第２図は本発明の連続流凍結法を実施するため
の装置の好ましい具体例を示す概略図である。 冷却することができそして問題の供給原料を凍
結するのに十分な低温まで液状を維持するどんな
液状物質も液体冷凍剤として使用することができ
る。一般に液体冷凍剤は選んだ液体供給原料と不
混和性であり、好ましくは製品成分に関して不活
性であり、汚染性残留物が沈着することなく凍結
した製品から容易に除去することができ、そして
好ましくは供給原料を冷凍剤表面から回収し得る
ように凍結した液状供給原料より高密度である。
これら特徴を発揮する好ましい冷凍剤は炭素数５
までの炭化水素のフツ素および塩素誘導体のよう
なハロカーボンである。特に好ましい冷凍剤はデ
ユポン社から「フレオン12」の商品名で販売され
ているジクロルジフロルメタンである。本発明方
法に使用し得る他の液状冷凍剤は、液体窒素、液
体空気、ヘプタンのような炭化水素、そしてヘプ
タンとトリクロルトリフロルエタンの混合物のよ
うな冷凍剤混合物を含む。他の適当な冷凍剤は当
業者には自明であろう。 液状冷凍剤の温度は好ましくはその沸点または
その近くに保たれる。もし冷凍剤が沸とうしてい
ると、冷凍剤がかきまぜられ、それによつて液状
製品の液滴が凍結以前に凝集する傾向を減少す
る。さらに沸とうしている冷凍剤は導入される液
状供給原料の連続流に関して運動していなければ
ならない。好ましくは凍結した粒子を入つてくる
液状供給原料との接触から避け、そして凍結した
粒子の収集を容易にするため規則的な単一方向流
にそれを循環させる。導入される供給原料に関し
て約76.2cm／秒乃至約243.8cm／秒の冷凍剤の移
動速度が満足な結果を与える。約143.3cm／秒の
速度が好ましい。 冷凍剤の移動速度は粒径分布に影響するけれど
も、本発明方法の支配的特徴は、冷凍剤が液状供
給原料の連続流を形成するオリフイスもしくはそ
の他の手段と接触せずに、液状供給原料が連続流
として冷凍剤中へ入ることである。オリフイスの
径、オリフイスから冷凍剤までの距離または供給
原料の圧力もしくは固形分含量を変化させても、
液状供給原料の連続流を実現しない限り微細粒子
寸法を顕著に減少しない。 本発明の実施においては、これら四つのパラメ
ーターのめいめいは、残りのフアクターが連続し
た、実質上一体もしくはもとのまゝの供給原料の
流れを確実にするように決定もしくは調節される
限り、相当の範囲にわたつて調節することができ
る。 供給原料の固形物含量はタンパク濃度を上昇す
ることによつて一般に増加される。例えばヒト血
漿は約６グラムパーセントのタンパクを含有する
が、しかしこの濃度は慣用の限外ロ過によつて12
グラムパーセントもしくはそれ以上に容易に増す
ことができる。この濃度した血漿は次に本発明方
法によつて処理される。しかしながらもし供給原
料の固形分含量が増加すると、例えば供給原料の
連続流を維持するためには、オリフイスと冷凍剤
との距離の減少およびオリフイス寸法と供給原料
の圧力の増加とを必要とする。一般に約４グラム
パーセント乃至約30グラムパーセントの固形分含
量が満足であり、約11グラムパーセントの固形分
含量が好ましい。 供給原料へ加えられる圧力は、供給原料の連続
流を確立し維持するための２番目の考慮すべきフ
アクターである。普通の環境では約0.21ないし約
1.05Kg／cm2Ｇの圧力範囲が許容できる。好ましい
圧力は0.49Kg／cm2Ｇである。もし圧力が低過ぎる
と大粒の割合が大きくなる。もし高過ぎると微細
粒子の許容できない割合が発生する。再言すると
もし圧力を変えると、供給原料の固形分含量、オ
リフイス径およびオリフイスから冷凍剤までの距
離の残りのパラメーターの一またはそれ以上を変
えることが必要である。例えば圧力の低下はオリ
フイス径とオリフイスから冷凍剤までの距離の両
方を減少することを必要とする。 ３番目の考慮すべきフアクターは、供給原料が
冷凍剤と接触するまでに通過する距離、例えば供
給原料オリフイスもしくは他の連続流形成装置を
冷凍剤表面から引き離している気体空間である。
もしこの距離が大き過ぎれば、供給原料粘度、オ
リフイス径および供給原料圧力は適度に補償する
ことができず、流れは冷凍剤中へ入る前にスプレ
ーに分解する結果となる。一般に液状供給原料が
連続流である距離は、供給原料をオリフイス内で
の凍結から保護するのに丁度十分な距離、普通は
１cmから５cmまでの間である。ヒト血漿供給原料
についての最適距離は約１cm乃至約３cmであり、
約２cmが適当である。 ４番目のフアクターはオリフイスの寸法および
形状である。オリフイスは普通円形で、ぎざぎざ
その他不規則表面がなく、そして冷凍剤表面に平
行な出口を持つている。開口径は一般に約0.137
乃至約0.050cmの範囲にある。約0.039乃至約0.050
cmの範囲が好ましい。例えば15乃至26ゲージの先
がとがつていない注射針を使用することができる
が、しかし21または22ゲージの針がもつとも好結
果で使用された。もしオリフイス開口を減少する
と、供給原料固形分含量を増すか、オリフイスと
冷凍剤表面との距離を減らすか、または供給原料
圧力を減少することが必要である。 供給原料の連続流は、好ましくは冷凍剤表面へ
直角に延長している実質上均一な、分解していな
い液体の円柱である。しかしながら連続流は、液
体のしたたりもしくはフアンのように見える不規
則な形状でもよい。連続流は冷凍剤表面へある角
度で侵入してもよく、そして振動してもよい。さ
らに該流は比較的短命のものであつてもよい。例
えば勿論それがスプレーまたは多数の液滴の形を
とらない限り、パルスで供給されてもよい。必要
なことのすべては、液状供給原料の実質上破れ目
のない流れが冷凍剤と接触することである。 広範囲の液状供給原料が本発明方法に使用する
ことができる。このように使用し得る物質の例と
しては、抗原、抗体、ワクチンおよび酵素を含む
タンパク、バクテリアおよびビールスを含む微生
物、体液、薬剤とくに低水溶性の抗生物質、補酵
素のような医薬品および診断試薬が含まれる。こ
れら物質は水または他の溶媒中への溶液またはス
ラリーとして準備することができる。これら供給
原料は所望の最終用途に応じて精製または汚染す
ることができる。本発明の目的に対して好適な供
給原料は血清または血漿のようなヒト血液成分で
ある。血液成分はそれ以上の処理なしでも使用で
き、または酵素もしくは無機塩のような添加試薬
を含んでもよい。 血液成分の特に有利なグループの一つは、血液
タンパクの治療用分画、例えばフアクター、プ
ロトロンビン複合体、アルブミン、ガンマグロブ
リンおよびフイブリノーゲンである。精製したタ
ンパク分画を本発明方法によつて処理することば
かりでなく、これら分画の製造に原料物質として
使用されるヒト血漿を処理することが望ましい。
供血者から新鮮に得た血漿を先行技術のバルク冷
凍法ではなくて本発明方法によつて冷凍するとき
はフアクターのような不安定な活性タンパク分
画の回収率が向上し、そして有害な分解産物のそ
の場での生成が阻止される。勿論後で分画製造作
業に使用する場合には、新たに冷凍した血漿を凍
結乾燥する必要はない。 本発明によつて製造された製品は、それらを室
温すなわち約25℃乃至30℃において水溶液へ容易
に復元するときもつとも効果的に、便利にそして
安全に使用することができる。このため本発明に
使用する供給原料は通常、凝固し得るコロイド物
質を実質上含有しない水溶液である。このことは
抗生物質のような低分子量医薬品の場合はそうで
ある。治療用血液分画および酵素のような活性タ
ンパクを含有するタンパク性供給原料は、該タン
パクを実際に凝固するような条件下において冷凍
剤へ露出してはならず、またタンパクを化学的に
凝固し得る冷凍剤を使用すべきではない。凝固は
フアクターまたは酵素のような治療上もしくは
分析上重要なタンパクの活性を低下させ、そして
それは例えば加熱または定量を妨害し、もしくは
生理学的に望ましくない可溶化剤の添加によつて
タンパク活性をそれ以上低下させることなしに、
分析機器に使用するためもしくは注射するためタ
ンパクを再溶解することを困難もしくは不可能に
するから、このことは重要である。結論として、
本発明方法は液体中に溶解または懸濁している固
体を凝固するのではなく、供給原料の液状成分を
凍結することよりなる。このように本発明に使用
する供給原料は、本発明によつて凍結乾燥した供
給原料の室温における水溶液へのすみやかな復元
を妨害する添加凝固性ゾルを含んではならない。
特に供給原料は実質上ゼラチン、ポリエチレング
リコールまたはゼインを含んでいてはならない。 本発明の凍結乾燥製品、特に血清のような血液
成分は、複数の生産ロツトから単一のマスターロ
ツトへ容易に合併することができる。凍結乾燥前
に生産ロツトを液状で合併することもできるがこ
れは好ましくない。血液成分から誘導された品質
管理物質の生産ロツトは、典型的には約500乃至
約2500を包含する。この容積は商業的に入手し
得る凍結乾燥機に適応し得る一般的な最大範囲で
ある。このようなロツトは通常多数の供血者から
の血漿サンプルの蓄積によつてつくられた脱フイ
ブリン化した血漿の別々のプールである。これら
ロツトもしくはプールは、勿論それぞれが異なる
成分レベルを含有し、そして凍結乾燥するとき同
じロツトの異なる部分間にさえも変動があり得
る。例えばある場合にはバイアル毎に含水量はし
ばしば殆んど同じであるが、それは一凍結乾燥バ
ツチと他のバツチとでは異なることがあり得る。
このバイアル間およびロツト間の成分変動は、凍
結乾燥した生産ロツトを均一組成の単一マスター
ロツトへ乾式混合することによつて商業的スケー
ルの製品量については除去することができる。こ
のようなマスターロツトの製造は本発明の製品の
改良された特性によつて大きく容易化される。例
えば凍結乾燥後製品を真空乾燥もしくは別に処理
することも、またロツトをマスターロツトとする
ように合併する前に生産ロツトを再溶解すること
も必要でない。事実品質管理物質を復元および凍
結乾燥の多数のサイクルを通過させることは、酵
素のような不安定な物質にとつては有害である。
この生産ロツトの均一な乾式混合は、めいめいの
ロツトにおける適当な寸法の粒子（12−20メツシ
ユ）の比較的高い分布によつて容易化される。こ
のように本発明のマスターロツトは、生産ロツト
間もしくは生産ロツト内の変動に基づくバイアス
間における製品品質もしくは成分の変動が実質的
に存在しないとの保証をもつてバイアルに乾式秤
量することができる。このことは使用者が製造元
から供給された製品成分定量値に信頼して依存す
ることを許容し、そして製造者による成分定量の
量を減少する。 本発明を実施するための好適な装置は、液状冷
凍剤をあらかじめ定めた水準に備えるための容器
と、液状供給原料が通るための液状供給原料導入
システムもしくは射出手段と、該供給原料を該射
出手段を通つて押し出すための加圧手段と、そし
て該射出手段を前記冷凍剤の水準からあらかじめ
定めた距離を保つて該射出手段を固定するための
取り付け手段とよりなる。オリフイスの寸法、前
記加圧手段によつて供給される圧力そして前記取
り付け手段により固定されるあらかじめ定めた距
離は、すべて供給原料が連続的な完全な流れとし
て冷凍剤へ侵入するように選定される。 好ましい装置が第２図に図示されている。フレ
ーム１４が容器１１、そして付属する軸受１５、
供給原料貯槽１６、ノズルマウント１７、クラン
プ２７そして圧縮機１８を支持する。容器１１は
モータ１３により駆動されるシヤフト１９によつ
て回転可能である。容器１１は形状が半球形で、
そして例えばアルミ合金または低温冷凍剤１２に
使用するのに適しているステンレス鋼のようなど
んな材料ででも製作することができる。供給原料
貯槽１６は、圧力ライン２８によつて圧縮ガスタ
ンク１０のような慣用の圧力源と連通する。貯槽
１６からの供給原料の流れは、分配ライン３０お
よびノズル２１を液体連通にある弁２９によつて
制御される。フレーム１４はまた、それに付属す
るクランプ２７によつて金網しやくし２６と、そ
して圧縮機１８によつて作動する熱交換器２２を
支持している。 使用に際し、容器１１は冷凍剤１２によつて水
準２０まで満たされる。水準２０はノズル２１の
先端からあらかじめ定めた距離にある。容器１１
はその後シヤフト１９上のその軸のまわりを回転
し、冷凍剤１２の回転を生じさせる。容器１１の
底の邪魔板３２が冷凍剤１２の循環を促進する。
冷凍剤は沸とう（最も好ましい冷凍剤は室温で沸
とうする）するが、しかし蒸気は気体ゾーン２３
にある熱交換器２２によつて凝縮し、そして凝縮
物は冷凍剤１２中へ落下して戻ることが許され
る。供給原料貯槽１６は窒素ガスのボンベ１０に
よつてライン２８を経由して加圧される。弁２９
が開かれそして供給原料はノズル２１から連続し
た実質上円柱形の流れ２５として気体ゾーン２３
を通つて冷凍剤１２中へ通過する。直ちに生成す
る凍結した粒子は、取り除くため金網しやく２６
によつて集められる。しやくし２６はクランプ２
７を取り外すことによつてフレーム１４から取り
外される。供給原料がヒト血漿であつて、そして
冷凍剤がジクロルジフロルメタンである場合、凍
結した血漿粒子はジクロルジフロルメタン上に浮
いているので、しやくし２６は冷凍剤表面に位置
するのが有利である。 容器１１から回収した凍結した粒子は、次に当
業者には良く知られた慣用の凍結乾燥技術と設備
とを使用して凍結乾燥される。凍結乾燥した粒子
は次にバイアルもしくは他の適当な容器中へ乾式
秤取される。次にバイアルは密封され、製造を終
了する。その代りに凍結乾燥した二またはそれ以
上の別のロツトを均一なマスターロツトが製造さ
れるまで、例えば倒立ブレンダー内において乾式
混合することができる。次にバイアルはマスター
ロツトで充填され、密封される。 以下の実施例は本発明をさらに例証するための
ものであり、本発明はこれら特定実施例に限定さ
れるものではない。 実施例 １ この実施例は、不連続流またはスプレーによつ
て得られる成績と比較して、脱フイブリン化した
ヒト血漿の連続流を冷凍剤中へ通過されることに
よつて得られる微細粒子の実質的減少を実証す
る。76.2cmの直径の容器を持つ第２図の装置にフ
レオン12のジクロルジフロルメタンを−30℃で充
填し、そして容器を血漿導入点で平均冷凍剤表面
速度239.27cm／秒が得られるように回転した。血
漿固形分含量は6.5グラムパーセントで、ノズル
は23ゲージ注射針であり、そして0.527±0.018
Kg／cm2GN2圧力を、血漿に加えた。血漿温度は
４±１℃であつた。次に連続流が冷凍剤中へ侵入
するまでノズルオリフイスを冷凍剤表面へ近付く
ように増分的に移動することによつて、連続およ
び不連続流間の比較を行つた。ノズルと冷凍剤表
面との間の距離が２cmよりも大であるときは、冷
凍剤と接触する以前に血漿のスプレーが変りなく
生成した。反対に２cmまたはそれより小の距離
は、血漿はそれがはじめて冷凍剤と接触する点に
おいて連続した完全な円柱状流れであつた。各距
離で実施したラン毎に凍結した粒子を別々に集
め、凍結乾燥し、そして市販の超音波振動装置を
使用し、それの指示書に従つて次第に小さくなつ
ていくアメリカ合衆国標準メツシユでふるつた。
粒子分布は、小数点１桁へ四捨五入した、全収集
粒子重量に対するパーセントとして表わす。粒子
寸法範囲は、上の装置を取り付けたアメリカ合衆
国標準ふるいに述べられているメツシユ開口と等
しい。
【表】
スプレーから連続流への変更は粒子寸法分布を
実質的に変更した。特記すべきことは、距離0.5
−２cm（連続流距離）で得られる12乃至20ツシユ
粒子の支配的なことである。これは自動化された
秤量充填装置に使用するのに特に望ましいことが
判明している。血漿がスプレーとして冷凍剤へ入
つたときには、これら粒子は全体の平均22.3％の
みを占めるのに対し、血漿が連続流として突入す
るときはこれが66.5％へ上昇した。このように連
続流を確立することによつて特に好ましい12乃至
20メツシユ範囲にある製品が３倍も多く得られ
た。このことは供給原料を連続した完全な流れと
して冷凍剤中へ導入することの利益を明瞭に証明
する。 実施例 ２ 実施例１のパラメーターを12乃至20メツシユ粒
子の生産をさらに高めるように修正し、そしてヒ
ト血漿の異なる三ロツトを処理し、連続流凍結法
の再現性を決定した。22ゲージの針を使用し、血
漿圧を0.492±0.018Kg／cm2GN2に保ち、血漿を冷
凍剤へ導入する以前に限外ロ過によつて約11グラ
ムパーセントタンパクへ濃縮し、そして針オリフ
イスから冷凍剤表面までの距離を3.0cmへ増した
ことを除いて、実施例１の方法を繰り返した。連
続した円柱状の完全な血漿流がこの実施例のすべ
てのランにおいて冷凍剤表面へ衝突した。めいめ
いのロツトからの全部で8.8乃至9.1の血漿がめ
いめいのランで処理された。下表の成績は、最近
似の整数へ四斜五入した集めた凍結乾燥製品の全
重量に対するパーセントとして表わしたものであ
る。
実質的に変更した。特記すべきことは、距離0.5
−２cm（連続流距離）で得られる12乃至20ツシユ
粒子の支配的なことである。これは自動化された
秤量充填装置に使用するのに特に望ましいことが
判明している。血漿がスプレーとして冷凍剤へ入
つたときには、これら粒子は全体の平均22.3％の
みを占めるのに対し、血漿が連続流として突入す
るときはこれが66.5％へ上昇した。このように連
続流を確立することによつて特に好ましい12乃至
20メツシユ範囲にある製品が３倍も多く得られ
た。このことは供給原料を連続した完全な流れと
して冷凍剤中へ導入することの利益を明瞭に証明
する。 実施例 ２ 実施例１のパラメーターを12乃至20メツシユ粒
子の生産をさらに高めるように修正し、そしてヒ
ト血漿の異なる三ロツトを処理し、連続流凍結法
の再現性を決定した。22ゲージの針を使用し、血
漿圧を0.492±0.018Kg／cm2GN2に保ち、血漿を冷
凍剤へ導入する以前に限外ロ過によつて約11グラ
ムパーセントタンパクへ濃縮し、そして針オリフ
イスから冷凍剤表面までの距離を3.0cmへ増した
ことを除いて、実施例１の方法を繰り返した。連
続した円柱状の完全な血漿流がこの実施例のすべ
てのランにおいて冷凍剤表面へ衝突した。めいめ
いのロツトからの全部で8.8乃至9.1の血漿がめ
いめいのランで処理された。下表の成績は、最近
似の整数へ四斜五入した集めた凍結乾燥製品の全
重量に対するパーセントとして表わしたものであ
る。
【表】
ロツトＣについての成績については第１図にカ
ーブＡとしてプロツトしてある。先行技術のスプ
レー凍結法による実施例１に報告した三テスト
（40cm、20cmおよび５cm）の平均値は第１図にカ
ーブＢとしてプロツトされている。これら二つの
カーブの比較は、本発明の連続流法によつて得ら
れる低割合と比較して、先行技術方法によつて生
産される望ましくない微細粒子の圧倒的高割合を
立ちどころに示している。この比較はまた、先行
技術のスプレー凍結法を用いて得られる割合と比
較して、本発明方法によつて得られる好ましい12
乃至20メツシユ粒子の非常に高い割合をも示して
いる。 上述の実施例およびこゝに含まれる他の特定の
情報は例証目的のみのためであり、そして当業者
に自明なその変更および修正は、特許請求の範囲
に規定された本発明の範囲および精神に属するも
のと考えるべきである。
ーブＡとしてプロツトしてある。先行技術のスプ
レー凍結法による実施例１に報告した三テスト
（40cm、20cmおよび５cm）の平均値は第１図にカ
ーブＢとしてプロツトされている。これら二つの
カーブの比較は、本発明の連続流法によつて得ら
れる低割合と比較して、先行技術方法によつて生
産される望ましくない微細粒子の圧倒的高割合を
立ちどころに示している。この比較はまた、先行
技術のスプレー凍結法を用いて得られる割合と比
較して、本発明方法によつて得られる好ましい12
乃至20メツシユ粒子の非常に高い割合をも示して
いる。 上述の実施例およびこゝに含まれる他の特定の
情報は例証目的のみのためであり、そして当業者
に自明なその変更および修正は、特許請求の範囲
に規定された本発明の範囲および精神に属するも
のと考えるべきである。
第１図は先行技術によるスプレー凍結法による
製品と比較した本発明の連続流法による凍結乾燥
製品の粒度分布曲線を示すグラフ、第２図は本発
明方法を実施するための装置の概略図である。 １１は容器、１２は冷凍剤、１６は供給原料貯
槽、２１はノズル、２５は連続流、２３は気体ゾ
ーンである。
製品と比較した本発明の連続流法による凍結乾燥
製品の粒度分布曲線を示すグラフ、第２図は本発
明方法を実施するための装置の概略図である。 １１は容器、１２は冷凍剤、１６は供給原料貯
槽、２１はノズル、２５は連続流、２３は気体ゾ
ーンである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 液状供給原料が、液状冷凍剤と接触していな
いオリフイスを通過して該液体冷凍剤中へ供給さ
れることを含む冷凍した粒子を製造する方法にお
いて、前記液状供給原料を連続流として前記液状
冷凍剤中へ供給することを特徴とする冷凍した粒
子の製造方法。 ２ 液状供給原料が、液状冷凍剤と接触していな
いオリフイスを通過して該液状冷凍剤中へ供給さ
れ、冷凍した供給原料の粒子が前記冷凍剤から回
収され、回収された該粒子が冷凍乾燥されること
を含む供給原料の凍結乾燥した粒子を製造する方
法において、前記液状供給原料を連続流として前
記液状冷凍剤中へ供給することを特徴とする凍結
乾燥した粒子の製造方法。 ３ 前記オリフイスは前記液状冷凍剤から気体ゾ
ーンによつて隔てられている第２項記載の方法。 ４ 前記冷凍剤が沸騰している第２項または第３
項に記載の方法。 ５ 前記冷凍剤が循環している第２項または第３
項に記載の方法。 ６ 前記冷凍剤はハロカーボン冷凍剤である第４
項または第５項記載の方法。 ７ 前記供給原料がヒト血液成分である第２項な
いし第６項のいずれかに記載の方法。 ８ ヒト血液成分が血清、血漿、フアクター、
プロトロンビン複合体、アルブミン、ガンマグロ
ブリンまたはフイブリノーゲンである第７項記載
の方法。 ９ 前記供給原料が医薬である第２項ないし第６
項のいずれかに記載の方法。 １０ 前記供給原料が抗生物質である第２項ない
し第６項のいずれかに記載の方法。 １１ 前記供給原料が抗原、抗体および酵素から
選ばれたタンパクである第２項ないし第６項のい
ずれかに記載の方法。 １２ 前記凍結乾燥した粒子は、重量で、12ない
し20メツシユの粒子を約66.5ないし92％、12メツ
シユより大きい寸法範囲の粒子を６％まで、20メ
ツシユより小さい寸法範囲の粒子を約７ないし
33.5％含んでいる第２項記載の方法。 １３ 前記凍結乾燥した粒子は、重量で、12ない
し20メツシユの粒子を約75ないし100％、12ない
し20メツシユ以外の寸法範囲にある粒子を０ない
し25％含んでいる第２項記載の方法。 １４ 前記凍結乾燥した粒子は、重量で、12ない
し20メツシユの粒子を約87ないし92％、12メツシ
ユより大きい寸法範囲の粒子を約１ないし６％、
20メツシユより小さい寸法範囲の粒子を約７ない
し11％含んでいる第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/870,537 US4211015A (en) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | Method and apparatus for making novel particulate compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54113410A JPS54113410A (en) | 1979-09-05 |
| JPS6352922B2 true JPS6352922B2 (ja) | 1988-10-20 |
Family
ID=25355600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP445679A Granted JPS54113410A (en) | 1978-01-18 | 1979-01-17 | Method and apparatus for producing novel composition |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4211015A (ja) |
| JP (1) | JPS54113410A (ja) |
| BE (1) | BE873501A (ja) |
| CA (1) | CA1119953A (ja) |
| DE (2) | DE2901884A1 (ja) |
| FR (1) | FR2422913B1 (ja) |
| GB (3) | GB2033067B (ja) |
| NL (1) | NL7900353A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2008507307A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 無菌凍結、乾燥、保存、分析及び充填方法（ｓｆｄ−ｓａｆ法）（非経口生物薬剤用のペレット凍結乾燥法） |
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| EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
| EP2143440A1 (fr) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| AU2019289113B2 (en) | 2018-06-20 | 2022-11-03 | Gen-Probe Incorporated | Method and apparatus for freezing dispensed droplets of liquid |
| CN111504759A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-08-07 | 大庆油田有限责任公司 | 固结沉积细颗粒解散的方法、装置、控制方法及控制装置 |
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-
1978
- 1978-01-18 US US05/870,537 patent/US4211015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-21 CA CA000318401A patent/CA1119953A/en not_active Expired
-
1979
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- 1979-01-17 NL NL7900353A patent/NL7900353A/xx not_active Application Discontinuation
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- 1979-01-17 GB GB7940311A patent/GB2033067B/en not_active Expired
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- 1979-01-17 GB GB7940312A patent/GB2032605B/en not_active Expired
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