JP5361767B2 - 水中において改善された安定性を持つ修飾糖 - Google Patents
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Description
本発明は、多糖の化学の分野にあり、修飾糖、修飾糖調製のプロセスおよび、結合体化した誘導体(conjugated derivative)に関する。特に、本発明は、水中において改善された安定性を有する修飾糖に関する。
本発明は、対応する天然の莢膜糖の少なくとも1つの単糖単位のヒドロキシル基の位置における保護基を含む修飾莢膜糖を提供する。
−O−X−Y または −OR3
ここで、Xは、C(O)、S(O)、またはSO2である;
Yは、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C3−12シクロアルキル、C5−12アリールまたはC5−12アリール−C1−6アルキルであり、それぞれは、必要に応じて、別個に、F、Cl、Br、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、CN、CF3、もしくはCCl3から選択される、1、2または3つの基で置換され得る;またはYは、NR1R2である;
R1およびR2は別個にH、C1−12アルキル、C3−12シクロアルキル、C5−12アリール、C5−12アリール−C1−6アルキルから選択される;またはR1およびR2はC3−12飽和複素環基を形成するように結合され得る;
R3は、C1−12アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり、それぞれは、必要に応じて、別個に、F、Cl、Br、CO2(C1−6アルキル)、CN、CF3、もしくはCCl3から選択される、1、2または3つの基で置換され得る;またはR3は、C5−12アリールまたはC5−12アリール−C1−6アルキルであり、それぞれは、必要に応じて、別個に、F、Cl、Br、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、CN、CF3、もしくはCCl3から選択される1、2、3、4または5つの基で置換され得る。
各Z基は、−OHまたは上で定義された保護基から別個に選択される;ならびに
各Q基は、−OHまたは上で定義された保護基から別個に選択される;
Wは、−OHまたは上で定義された保護基から選択される;
Vは、−NH2、−NHE、−NE1E2、−OHまたは−O−Dから別個に選択される;ここでE、E1およびE2は同じもしくは異なり得る窒素保護基であり、そしてDは酸素保護基である;
さらに、Q基の約7%より多く(例えば、8%、9%、10%、またはそれより多く)が保護基である;
好ましくは、nは、15〜25の整数である。
本発明は莢膜糖の修飾のためのプロセスを提供する。このプロセスは、以下の工程を包含する:
(a)単糖単位において少なくとも1つのヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供する工程;および
(b)前記の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基に変換する
工程。保護基は、上で定義された保護基のうちいずれかであり得る。
(b1)有機溶媒中で、莢膜糖を二機能性試薬と反応させる工程;および
(b2)工程(b1)の生成物を式(I)のアミノ化合物と反応させる工程であって、
HNR1R2 (I)
ここでR1およびR2は上で記載された通りである、工程。
(a)Neisseria meningitidis血清型A多糖を提供する工程
(b)前記多糖をサイズ処理して、オリゴ糖を提供する工程;および
(c)上で定義したように、オリゴ糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基に変換する工程。このプロセスの工程(b)は、必要に応じて公知の誘導体化の工程を工程(c)の前に伴い得る。例えば、公知の誘導体化の工程は、生じた−NH2基および/またはデ−O−アセチル化の保護を伴う還元的アミノ化を包含する。
(a)Neisseria meningitidis血清型A多糖を提供する工程;
(b)上で定義したように、多糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基に変換する工程;および
(c)結果として生じる多糖をサイズ処理してオリゴ糖を提供する工程。このプロセスの工程(c)は、必要に応じて公知の誘導化工程を伴い得る。例えば、公知の誘導体化の工程は、結果として生じた−NH2基および/またはデ−O−アセチル化の保護を伴う還元的アミノ化を包含する。
本発明の修飾莢膜糖は、天然の莢膜糖から入手され得る。用語「天然の莢膜糖」は、細菌(グラム陽性とグラム陰性の両方)(例えば、N.meningitidis、S.pneumoniae、およびH.influenzae)のカプセルにおいて見出され得る糖を含有するポリマー(例えば、糖のポリマー、糖酸、アミノ糖、多価アルコール、糖アルコール、および糖リン酸など)を指す。さらに、「天然の莢膜糖」は、多糖とオリゴ糖の両方を含む。天然の莢膜オリゴ糖は、天然の多糖のサイズ処理により入手され得る。
本発明の修飾糖は、糖に対して適用される任意の一般的な下流のプロセス(例えば、誘導体化、結合、断片化など)の対象であり得る。免疫原性を高めるために、本発明の修飾糖は、好ましくは、キャリアタンパク質に結合される。キャリアタンパク質への結合は、小児用のワクチン[7]に対して特に有用であり、周知の技術である[例えば、参考文献8〜16などで総説されている]。
本発明は、(a)本発明の修飾糖および/または本発明の結合体、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、を含む薬学的組成物を提供する。
−Helicobacter pylori由来の抗原(例えば、CagA[64〜67]、VacA[68、69]、NAP[70、71、72]、HopX[例えば、73]、HopY[例えば、73]および/または尿素加水分解酵素、
−N.meningitidis血清型B由来のタンパク質抗原(例えば、参考文献74〜80に記載のもの、タンパク質「287」(以下を参照)および誘導体(例えば、「AG287」)が特に好ましい)
−N.meningitidis血清型C由来の外膜小胞(OMV)調製物(例えば、参考文献81、82、83、84などで開示されているもの)
−N.meningitidis血清型C由来の糖抗原(例えば、参考文献85で開示されている血清型C由来のオリゴ糖)(参考文献86も参照)
−Streptococcus pneumononiae由来の糖抗原[参考文献87、88、89]
−A型肝炎ウィルス由来の抗原(例えば、不活性化ウィルス)[参考文献90、91]
−B型肝炎ウィルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)[参考文献91、92]
−C型肝炎ウィルス由来の抗原[参考文献93]
−Bordetalla pertussis由来の抗原(例えば、百日咳ホロトキシン(PT)およびB.pertussisからの線維状赤血球凝集素(FHA)、必要に応じてパータクチンおよび/または細胞凝集源2および3の組み合わせ[例えば、参考文献94および95]
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド)[例えば、参考文献96の第3章](例えば、CRM197変異体[例えば、97])
−破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド)[参考文献96の第4章]
−Haemophilus influenzaeB由来の糖抗原[例えば、86]
−N.gonorrhoeae由来の抗原[例えば、74、75、76]
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原[例えば、98、99、100、101、102、103、104]
−Chlamydia trachomatis由来の抗原[例えば、105]
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原[例えば、106]
−ポリオ抗原[例えば、107、108](例えば、IPVまたはOPV)
−狂犬病抗原[例えば、109](例えば、凍結乾燥不活性化ウィルス[例えば、110、RabAvertTM])
−はしか、おたふく風邪、および/または風疹抗原[例えば、参考文献96の第9章、第10章、および第11章]
−インフルエンザ抗原[例えば、参考文献96の第19章](例えば、赤血球
および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質)
−Moraxella catarrhalis由来の抗原[例えば、111]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、112、113]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来の糖抗原
−Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、113、114、115]
−Staphylococcus aureus由来の抗原[例えば、116]
−Bacillus anthracis由来の抗原[例えば、117、118、119]
−フラビウィルス科(フラビウィルス属)におけるウィルス(例えば、黄熱病ウィルス、日本脳炎ウィルス、デング熱ウィルスの4つの血清型、ダニ媒介の脳炎ウィルス、ウェストナイルウィルス)由来の抗原
−ペスチウィルス抗原(例えば、古典的なブタ熱ウィルス由来、ウシウィルス性の下痢ウィルス由来、および/またはボーダー病ウィルス由来)
−パルボウィルス抗原(例えば、パラボウィルスB19由来)
−プリオンタンパク質(例えば、CJDプリオンタンパク質)
−アミロイドタンパク質(例えば、βペプチド)[120]
−癌抗原(例えば、参考文献121の表1に列挙しているもの、または参考文献122の表3および表4に列挙しているもの)
組成物は、1つ以上のこれらのさらなる抗原を含み得る。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」と「から成る(consisting)」との両方を意味する。例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、X単独から成り得るし、または何かさらなるものを含み得る(例えばX+Y)。
(MenAオリゴ糖の修飾)
莢膜多糖はMenAから精製され、MenAオリゴ糖を得るために加水分解された。多糖(2g)が、50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.75)中、10mg/mLの多糖濃度で50℃、約4時間で加水分解された[86]。加水分解の後、溶液はロータリーエバポレーションによって乾燥された。
化学的avDPは、[Pt]/[Pme]の比によって表わされる。ここで、[Pt]は、全てのリン濃度であり、[Pme]は、全末端モノエステルリン酸の濃度である。[Pt]は、参考文献132で記載されているように、比色分析で決定された。[Pme]は、ポテト酸脱リン酸酵素[133]での酵素反応により放出される無機リン酸Piの測定により決定される。
−標準的な動態方程式におけるavDPおよびtの関数としてのk;次いで
−Arrhenius等式における頻度因子(A)活性化エネルギー(ΔGa)および温度(T)の関数としてのk。
対数的な形式は:
lnavDP=lnavDP0−kt
であり、kは、lnavDP=f(t)プロットの傾きとして定義される。
k=Aexp(−△Ga/RT)
lnk=lnA−△Ga/RT
ここでR=8.314×10−3KJ/mol K
ΔGaは、温度の逆数(1/T)の関数であるlnkをプロットすることにより得られる直線の傾きから算出される。本研究において、本発明者らは、活性化エンタルピーおよび活性化エントロピーからの単一寄与の分離をせずに、加水分解反応の全ての活性化エネルギーだけを分析した(ΔGa=ΔHa+TΔSa)。
比色分析方法により得たavDPを検証するために、31P NMR分析実験が実施された。avDPデータは、PmeシグナルとPin chainシグナルとの間の集積比により算出される(図3を参照)。
図6は、298KでのMenA−CDI−DMAサンプルの1H NMRスペクトルを、指示的なシグナル割り当て(indicative signal assignmlnt5)と共に示している。NMRプロファイルは、MenAオリゴ糖とMenA−CDI−DMAオリゴ糖との間の高度な類似性を示す。遊離なDMAの1H−メチルDNAシグナルが、2.6ppm〜3ppmスペクトル領域において観察される。2.73ppmのピークは、溶液での残留試薬としての遊離なDMAの1H−メチルに対応する。2.91ppmのピークは、オリゴ糖鎖への1H−メチルDMA結合として、暫定的に割り当てられる。
競合的ELISAアッセイが、MenAオリゴ糖、MenA−CDIオリゴ糖、およびMenA−CDI−DMAオリゴ糖を、特定の抗体を置換するその能力と共に相関するよう使用された。競合剤の濃度(mg/mL)の関数としての阻害%のプロットが、図7に示されている。すべてのサンプルは、10−1mg/mLの競合剤濃度で約100%の阻害に到達するという、類似した挙動を示した。
修飾MenA糖(MenA−CDI−DMA)は、図8に要約されているプロセスによりCRM197タンパク質に結合される。結合のプロセスにおける標準的な工程は:
−オリゴ糖フラグメントを得るための、MenA多糖の加水分解の工程
−オリゴ糖フラグメントのサイズ処理の工程
−サイズ処理されたオリゴ糖での末端アルデヒド基の還元アミノ化工程
−CDI反応の前の、Fmoc基による末端−NH2基の保護工程
−DMA反応中の−NH2基の内因性の脱保護工程
−SIDEA(N−ヒドロキシコハク酸アジピン酸)による末端−NH2基の活性化工程
−CRM197タンパク質への共有的な付着工程
である。
MenA多糖は50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.75)中、73℃で、約3時間で加水分解した。総有機リンとモノエステルリン酸との間の比(w/w)によって決定される平均的な重合度合い(DP)(約15)のオリゴ糖を得るために、加水分解を調節した。
この工程は、加水分解プロセスの間に生じるオリゴ糖の定義された集団を選択する。上で得られた加水分解生成物を、保持液部分での長い長さの鎖を除くために、30kDaのカットオフ膜を通した限外濾過(5mMリン酸緩衝液(pH6.5)のダイアフィルトレーションの12倍容積)した。
酢酸アンモニウムを、サイズ処理されたオリゴ糖溶液に、最終濃度が300g/Lとなるよう加えた。それから、シアンホウ化水素を最終濃度73g/Lまで加えた。pHを6.5±0.2に調節した後、混合物を、37℃で5日間、インキュベートした。
アミノ−オリゴ糖を、モル比−NH2:Fmoc−OSu=1:20に従って、Fmoc−OSu(N−9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ(Sigma))と反応させた。混合物を、室温で攪拌しながら一晩インキュベートし、アセトン(80%v/v最終濃度)で沈殿させた。沈殿物を、遠心により収集し、未反応のFmoc−OSu試薬を除去するために、アセトンで数回洗浄した。
保護されたアミノ−オリゴ糖を、DMSO中10g/Lで溶解し、CDI:総リンのモル比が20:1となるようCDIに加えた。混合物を、室温で攪拌しながら一晩インキュベートし、アセトン(80%v/v最終濃度)で沈殿させた。沈殿物を、遠心により収集し、未反応のCDI試薬を除去するために、アセトンで数回洗浄した。
乾燥したオリゴ糖を、水中に10g/Lで溶解し、TAB+/Na+変換を実施するために、1M NaClで平衡化されたSP−セファロース高速(PharmaciaTM)カラムに充填した。次いで、カラムを、樹脂に吸着した微量の生成物を回復するために、5倍のカラム容積(CV)の水で洗浄した。次いで、オリゴ糖を、ロータリーエバポレーターで乾燥し、水を除去した。
乾燥した生成物を、水中に40mMアミノ基濃度で溶解し、次いで、9倍のDMSOを加えた。その後、TEA(トリエチルアミン)を最終濃度200mMで加えた。生じた溶液に、最終濃度480mMで、アジピン酸N−ヒドロキシコハク酸ジエステル(SIDEA)を加えた。
乾燥した活性化オリゴ糖を、12:1のエステル基:タンパク質のモル比に従って、10mMリン酸緩衝液(pH7.2)中の45mg/mLのCRM197溶液に加えた。室温で一晩、攪拌しながら、反応を維持した。次いで、得られた結合体を、50倍容積の10mMリン酸緩衝液(pH7.2)を使用した30kDaのカットオフ膜を通した限外ろ過により精製した。生成物を無菌ろ過し、ワクチンの処方まで−20℃で保存した。
MenA−CDI−DMAオリゴ糖のCRM197結合体の安定性は、37℃で4週間保存している間の加水分解による溶液での遊離な糖の出現をモニタリングし、非修飾MenAオリゴ糖のCRM結合体と比較して評価した。
修飾MenAオリゴ糖の結合体および非修飾MenAオリゴ糖の結合体の安定性を、37℃で28日間保存した後、pH6.0〜8.0の間の異なるpHでの遊離な糖の出現をモニタリングすることにより試験した。修飾(ロット5)オリゴ糖および非修飾(ロットRS040101)オリゴ糖を比較した。また、0〜28日の間での遊離な糖(A%FS)の上昇は以下(図15)の様である:
精製された修飾MenAオリゴ糖のCRM197結合体を、修飾が、糖の免疫原性を除去しないことを立証するために、マウスを免疫するよう使用した。
いくつかの小さい変化を伴った動物血清分析に適応させたMenAヒト血清分析[138]のためのCDC手順に従って、特定の抗MenA多糖総IgG抗体を、免疫された動物の血清において測定した。
結合体での免疫化により誘導される抗体の機能を、細菌の補体−媒介性溶解を測定するために、インビトロ殺菌アッセイにおいて分析した。
(項目1)
対応する天然の莢膜糖の少なくとも1つの単糖単位におけるヒドロキシル基の位置での保護基を含む、修飾莢膜糖。
(項目2)
項目1に記載の修飾莢膜糖であって、前記少なくとも1つの単糖単位が、非末端単糖単位である、修飾莢膜糖。
(項目3)
項目1または2に記載の修飾莢膜糖であって、少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基またはアミノ基を含む、修飾莢膜糖。
(項目4)
項目3に記載の修飾莢膜糖であって、前記少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基が、末端アノマーヒドロキシル基である、修飾莢膜糖。
(項目5)
項目1に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、電子吸引性基である、修飾莢膜糖。
(項目6)
項目1または2に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が以下の式であり:
−O−X−Y または −OR 3
ここで、Xは、C(O)、S(O)、またはSO 2 である;
Yは、C 1〜12 アルキル、C 1〜12 アルコキシ、C 3〜12 シクロアルキル、C 5〜12 アリールまたはC 5〜12 アリール−C 1〜6 アルキルであり、必要に応じて、それぞれは、別個にF、Cl、Br、CO 2 H、CO 2 (C 1〜6 アルキル)、CN、CF 3 、またはCCl 3 から選択される1、2、または3つの基で置換され得る;あるいは、Yは、NR 1 R 2 である;
R 1 およびR 2 は、別個に、H、C 1〜12 アルキル、C 3〜12 シクロアルキル、C 5〜12 アアリール、C 5〜12 アリール−C 1〜6 アルキルから選択される;または、R 1 およびR 2 は、C 3〜12 飽和複素環基を形成するために連結され得る;
R 3 は、C 1〜12 アルキルまたはC 3〜12 シクロアルキルであり、必要に応じて、それぞれは、別個にF、Cl、Br、CO 2 (C 1〜6 アルキル)、CN、CF 3 、またはCCl 3 から選択される1、2、または3つ基で置換され得る;あるいはR 3 は、C 5〜12 アリールまたはC 5〜12 アリール−C 12 アルキルであり、必要に応じてそれぞれは、F、Cl、Br、CO 2 H(C 1〜6 アルキル)、CN、CF 3 、またはCCl 3 から選択される1、2、3、4、または5つの基で置換され得る、
修飾莢膜糖。
(項目7)
項目3に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、−OC(O)NR 1 R 2 または−OC(O)CF 3 である、修飾莢膜糖。
(項目8)
項目4に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、−OC(O)NR 1 R 2 であり 、 さらにR 1 およびR 2 が、別個に、C 1〜6 アルキルから選択される、修飾莢膜糖。
(項目9)
項目5に記載の修飾莢膜糖であって、R 1 およびR 2 の両方が、メチルである、修飾莢膜糖。
(項目10)
項目1〜9のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖であって、少なくとも10%の前記単糖単位が、保護基を含む、修飾莢膜糖。
(項目11)
項目1〜10のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖であって、前記対応する莢膜糖が、ホスホジエステル結合により連結している単糖単位を含む、修飾莢膜糖。
(項目12)
項目11に記載の修飾莢膜糖であって、前記対応する莢膜糖が、Neisseria meningitidis血清型A糖である、修飾莢膜糖。
(項目13)
項目12に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清型A糖の任意の4位および/または3位にある、修飾莢膜糖。
(項目14)
項目12に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清型A糖の任意の4位にある、修飾莢膜糖。
(項目15)
オリゴ糖である、項目1〜14に記載の修飾莢膜糖。
(項目16)
以下の式の糖であって
ここで、Tは以下の式(A)または(B)である:
nは、1〜100の整数である;
各Z基は、別個に、OHまたは項目5〜9に定義されたような保護基から選択される;そして
各Q基は、OHまたは項目5〜9に定義されたような保護基から別個に選択される;
Wは、OHまたは項目5〜9に定義されたような保護基から選択される;
Vは、−NH 2 または−NHE、から選択され、ここでEは、窒素保護基である;
さらに、該Q基の約7%より多くが保護基である、
糖。
(項目17)
項目16に記載の糖であって、前記Z基の少なくとも50%がOAcである、糖。
(項目18)
項目16または17に記載の糖であって、nが15〜25の整数である、糖。
(項目19)
項目16〜18に記載の糖であって、前記Q基の少なくとも10%が、保護基である、糖。
(項目20)
莢膜糖を修飾するプロセスであって、以下:
(a)単糖単位に少なくとも1つのヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供する工程;および
(b)前記の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程
を包含する、プロセス。
(項目21)
項目20に記載のプロセスであって、前記保護基が、項目5〜9のいずれか1項に定義された通りである、プロセス。
(項目22)
項目20または21に記載のプロセスであって、前記保護基は、−OC(O)NR 1 R 2 であって、工程(b)は以下:
(b1)有機溶媒中で該莢膜糖を二機能性試薬と反応させる工程;および
(b2)工程(b1)の生産物を式(I)のアミノ化合物HNR 1 R 2 と反応させる工程であって:
ここでR 1 およびR 2 は、項目3、5および6のいずれかの1項に定義された通りである、工程
を包含するプロセス。
(項目23)
項目22に記載のプロセスであって、前記有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、プロセス。
(項目24)
項目23に記載のプロセスであって、前記非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)またはジメチルアセトアミド(DMAC)から選択される、プロセス。
(項目25)
項目23または24に記載のプロセスであって、前記非プロトン性溶媒が、DMSOである、プロセス。
(項目26)
項目22〜25に記載のプロセスであって、前記二機能性試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、カルボニルジ1,2,4−トリアゾール(CDT)、カルボニルジ1,2,3−ベンゾトリアゾール(CDB)、ジフェニルカルボネート、臭化シアン、ホスゲン、またはトリホスゲンから選択される、プロセス。
(項目27)
項目26に記載のプロセスであって、前記二機能性試薬が、CDIである、プロセス。
(項目28)
項目20〜27に記載のプロセスであって、前記修飾莢膜糖が、修飾莢膜オリゴ糖である、プロセス。
(項目29)
項目28に記載のプロセスであって、工程(a)における前記莢膜糖が、対応する天然の莢膜多糖のサイズ処理によって入手可能な莢膜オリゴ糖である、プロセス。
(項目30)
項目28に記載のプロセスであって、工程(a)における前記莢膜糖が、天然の莢膜多糖であって、前記プロセスがさらに、工程(b)の生成物がサイズ処理され、これにより修飾莢膜オリゴ糖を提供する工程(c)を包含する、プロセス。
(項目31)
Neisseria meningitidis血清型A多糖を修飾するためのプロセスであって、以下:
(a)天然のNeisseria meningitidis血清型A多糖を提供する工程;
(b)オリゴ糖を提供するために、該多糖のサイズ処理する工程;および
(c)項目21〜27いずれか1項に従って、オリゴ糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程
を包含する、プロセス。
(項目32)
Neisseria meningitidis血清型A多糖を修飾するためのプロセスであって、以下:
(a)天然のNeisseria meningitidis血清型A多糖を提供する工程;
(b)項目21〜27いずれか1項に従って、該多糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程;
(c)生じた多糖をサイズ処理する工程
を包含する、プロセス。
(項目33)
項目1〜19に記載の修飾莢膜糖を調製するためのプロセスであって、総合的な合成プロセスが、2つ以上の単糖単位の間のグリコシド結合を形成する工程を含包する、プロセス。
(項目34)
項目20〜33いずれか1項に記載のプロセスによって入手可能である、修飾莢膜糖。
(項目35)
項目20〜33いずれか1項に記載のプロセスによって得られた、修飾莢膜糖。
(項目36)
項目1〜19、34または35のいずれか1項に記載の修飾糖の、糖−タンパク質結合体。
(項目37)
項目36に記載の結合体であって、前記タンパク質が、細菌毒素または細菌トキソイドである、結合体。
(項目38)
項目37に記載の結合体であって、前記細菌毒素または細菌トキソイドが、ジフテリア毒素またはジフテリアトキソイドである、結合体。
(項目39)
項目37に記載の結合体であって、前記細菌毒素または細菌トキソイドが、CRM 197 である、結合体。
(項目40)
以下の式の糖部分を含む、分子であって:
ここで、Tは、以下の式(A)または(B)である:
nは、1〜100の整数である;
各Z基は、別個に、OHまたは項目5〜9に定義されるような保護基から選択される;そして
各Q基は、別個にOHまたは求項5〜9に定義されるような保護基から選択される;
Wは、OHまたは項目5〜9に定義されるような保護基から選択される;
Vは、−NH 2 または−NH−E、から選択され、ここでEは、窒素保護基である;
Lは、O、NH、NE、SまたはSeである;
さらに、該Q基の約7%より多くが保護基である、
分子。
(項目41)
(a)項目1〜19、34または35のいずれか1項に記載の修飾糖および/または項目36〜39のいずれか1項に記載の糖−タンパク質結合体および/または項目40に記載の分子、ならびに(b)薬学的に受容可能なキャリア、を含む、薬学的組成物。
(項目42)
項目41に記載の組成物であって、さらに1種類以上のNeisseria meningitidisの血清型C、W135およびY由来の糖抗原を含み、必要に応じて前記糖は、オリゴ糖であり、必要に応じてキャリアタンパク質に結合させられる、組成物。
(項目43)
項目41または42に記載の組成物であって、ワクチンアジュバントをさらに含む、組成物。
(項目44)
項目43に記載の組成物であって、前記アジュバントが、リン酸アルミニウムである、組成物。
(項目45)
項目41〜44のいずれか1項に記載の組成物であって、Neisseria meningitidisにより引き起こされる疾患に対するワクチンである、組成物。
(項目46)
哺乳動物において、抗体応答を惹起させるための方法であって、哺乳動物に項目41〜45のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
医薬としての使用のための、項目1〜18のいずれか1項に記載の修飾糖。
(項目48)
医薬としての使用のための、項目36〜39のいずれかに1項に記載の結合体。
(項目49)
医薬としての使用のための、項目40に記載の分子。
(項目50)
1種類以上の莢膜細菌により引き起こされる疾患の予防または処置のための医薬の製造における、項目1〜19、34または35のいずれか1項に記載の修飾糖、または項目36〜39のいずれか1項に記載の結合体または、項目40に記載の分子の使用。
(項目51)
項目50に記載の使用であって、前記疾患が、細菌性髄膜炎である、使用。
Claims (41)
- 対応する天然の莢膜糖の少なくとも1つの単糖単位におけるヒドロキシル基の位置での保護基を含む、修飾莢膜糖であって、該修飾莢膜糖がホスホジエステル結合を含み、
ここで、該保護基が−OC(O)NR 1 R 2 であり、ここで、R 1 およびR 2 は、別個に、H、C 1〜12 アルキル、C 3〜12 シクロアルキル、C 5〜12 アリール、C 5〜12 アリール−C 1〜6 アルキルから選択される;または、R 1 およびR 2 は、C 3〜12 飽和複素環基を形成するために連結され得る、
修飾莢膜糖。 - 請求項1に記載の修飾莢膜糖であって、前記少なくとも1つの単糖単位が、非末端単糖単位である、修飾莢膜糖。
- 請求項1または2に記載の修飾莢膜糖であって、少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基またはアミノ基を含む、修飾莢膜糖。
- 請求項3に記載の修飾莢膜糖であって、前記少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基が、末端アノマーヒドロキシル基である、修飾莢膜糖。
- 請求項1に記載の修飾莢膜糖であって、R1およびR2が、別個に、C1〜6アルキルから選択される、修飾莢膜糖。
- 請求項5に記載の修飾莢膜糖であって、R1およびR2の両方が、メチルである、修飾莢膜糖。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖であって、少なくとも10%の前記単糖単位が、保護基を含む、修飾莢膜糖。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖であって、前記対応する莢膜糖が、ホスホジエステル結合により連結している単糖単位を含む、修飾莢膜糖。
- 請求項8に記載の修飾莢膜糖であって、前記対応する莢膜糖が、ナイセリア メニンギチジス血清型A糖である、修飾莢膜糖。
- 請求項9に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、前記対応するナイセリア メニンギチジス血清型A糖の4位および/または3位のいずれかにある、修飾莢膜糖。
- 請求項9に記載の修飾莢膜糖であって、前記保護基が、前記対応するナイセリア メニンギチジス血清型A糖の4位のいずれかにある、修飾莢膜糖。
- オリゴ糖である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 以下の式の糖であって
各Z基は、別個に、OHまたは請求項1に定義された保護基から選択される;そして
各Q基は、OHまたは請求項1に定義された保護基から別個に選択される;
Wは、OHまたは請求項1に定義された保護基から選択される;
Vは、−NH2または−NHE、から選択され、ここでEは、窒素保護基である;
さらに、該Q基の7%より多くが保護基である、
糖。 - 請求項13に記載の糖であって、前記Z基の少なくとも50%がOAcである、糖。
- 請求項13または14に記載の糖であって、nが15〜25の整数である、糖。
- 請求項13〜15のいずれか1項に記載の糖であって、前記Q基の少なくとも10%が、保護基である、糖。
- 請求項1に記載の修飾糖を調製する方法であって、以下:
(a)単糖単位に少なくとも1つのヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供する工程;および
(b)前記少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程
を包含し、ここで、該莢膜糖がホスホジエステル結合を含み、
ここで、該保護基が−OC(O)NR 1 R 2 であり、ここで、R 1 およびR 2 は、別個に、H、C 1〜12 アルキル、C 3〜12 シクロアルキル、C 5〜12 アリール、C 5〜12 アリール−C 1〜6 アルキルから選択される;または、R 1 およびR 2 は、C 3〜12 飽和複素環基を形成するために連結され得る、
方法。 - 莢膜糖を修飾するための方法であって、以下:
(a)単糖単位に少なくとも1つのヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供する工程;および
(b)(b1)有機溶媒中で二機能性試薬と莢膜糖とを反応させ、そして(b2)工程(b1)の生成物を式(I)のアミノ化合物と反応させることによって、前記少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基−OC(O)NR1R2へ変換する工程であって:
HNR1R2 (I)
ここで、該二機能性試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、カルボニルジ1,2,4−トリアゾール(CDT)、カルボニルジ1,2,3−ベンゾトリアゾール(CDB)、ジフェニルカルボネート、臭化シアン、ホスゲン、またはトリホスゲンから選択され、そして
R1およびR2は、別個に、H、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C5〜12アリール、C5〜12アリール−C1〜6アルキルから選択される;または、R1およびR2は、C3〜12飽和複素環基を形成するために連結され得る、工程
を包含する、方法。 - 請求項17または18に記載の方法であって、前記保護基が、請求項5〜6のいずれか1項に定義された通りである、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)またはジメチルアセトアミド(DMAC)から選択される、方法。
- 請求項20または21に記載の方法であって、前記非プロトン性溶媒が、DMSOである、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記二機能性試薬が、CDIである、方法。
- 請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法であって、前記修飾莢膜糖が、修飾莢膜オリゴ糖である、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、工程(a)における前記莢膜糖が、対応する天然の莢膜多糖のサイズ処理によって入手可能な莢膜オリゴ糖である、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、工程(a)における前記莢膜糖が、天然の莢膜多糖であって、前記方法がさらに、工程(b)の生成物がサイズ処理され、これにより修飾莢膜オリゴ糖を提供する工程(c)を包含する、方法。
- ナイセリア メニンギチジス血清型A多糖を修飾するための方法であって、以下:
(a)天然のナイセリア メニンギチジス血清型A多糖を提供する工程;
(b)オリゴ糖を提供するために、該多糖のサイズ処理する工程;および
(c)請求項18〜23のいずれか1項に従って、オリゴ糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程
を包含する、方法。 - ナイセリア メニンギチジス血清型A多糖を修飾するための方法であって、以下:
(a)天然のナイセリア メニンギチジス血清型A多糖を提供する工程;
(b)請求項18〜23のいずれか1項に従って、該多糖の少なくとも1つのヒドロキシル基を保護基へ変換する工程;
(c)生じた多糖をサイズ処理する工程
を包含し、
ここで、該保護基が−OC(O)NR 1 R 2 であり、ここで、R 1 およびR 2 は、別個に、H、C 1〜12 アルキル、C 3〜12 シクロアルキル、C 5〜12 アリール、C 5〜12 アリール−C 1〜6 アルキルから選択される;または、R 1 およびR 2 は、C 3〜12 飽和複素環基を形成するために連結され得る、
方法。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の修飾糖とキャリアタンパク質との、糖−タンパク質結合体であって、該キャリアタンパク質が、細菌毒素または細菌トキソイドであり、そして該糖−タンパク質結合体が、該キャリアタンパク質を該修飾糖に、末端ヒドロキシル基または末端アミノ基を介して結合させることにより生成される、糖−タンパク質結合体。
- 請求項29に記載の結合体であって、前記細菌毒素または細菌トキソイドが、ジフテリア毒素またはジフテリアトキソイドである、結合体。
- 請求項29に記載の結合体であって、前記細菌毒素または細菌トキソイドが、CRM197である、結合体。
- (a)請求項1〜16のいずれか1項に記載の修飾糖および/または請求項29〜31のいずれか1項に記載の糖−タンパク質結合体、ならびに(b)薬学的に受容可能なキャリア、を含む、薬学的組成物。
- 請求項32に記載の組成物であって、さらに1種類以上のナイセリア メニンギチジスの血清型C、W135およびY由来の糖抗原を含み、必要に応じて前記糖は、オリゴ糖であり、必要に応じてキャリアタンパク質に結合させられる、組成物。
- 請求項32または33に記載の組成物であって、ワクチンアジュバントをさらに含む、組成物。
- 請求項34に記載の組成物であって、前記アジュバントが、リン酸アルミニウムである、組成物。
- 請求項32〜35のいずれか1項に記載の組成物であって、ナイセリア メニンギチジスにより引き起こされる疾患に対するワクチンである、組成物。
- 哺乳動物において、抗体応答を惹起させるための組成物であって、請求項32〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の修飾糖。
- 医薬としての使用のための、請求項29〜31のいずれか1項に記載の結合体。
- 1種類以上の莢膜細菌により引き起こされる疾患の予防または処置のための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか1項に記載の修飾糖、または請求項29〜31のいずれか1項に記載の結合体の使用。
- 請求項40に記載の使用であって、前記疾患が、細菌性髄膜炎である、使用。
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