JP5346820B2 - H5n1亜型a型インフルエンザウィルスに対する抗体 - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態において、本発明はH5N1亜型A型インフルエンザウィルスの血球凝集素を中和することができるヒトモノクローナル抗体を提供する。非ヒト抗体とは異なって、これらのヒト抗体はヒトに投与したときに、抗体の定常領域に対する免疫反応を誘発することはない。文献1で開示されているようなキメラ抗体とは異なり、これらのヒト抗体の可変領域は100%ヒト由来である(この可変領域は、相補性決定領域だけでなく、特に、フレームワーク領域も100%ヒト由来である)。このため、これらのヒト抗体はヒトに投与したときに、この可変領域のフレームワーク領域に対する免疫反応を誘発することはない(随意に、あらゆる抗イディオタイプの反応を除く)。これらのヒト抗体はヒト由来ではない、いかなる配列も含まない。
本発明の抗体は様々な形態で用いることができる。一例としては、哺乳動物から自然に見つかるような、自然抗体であってもよい。自然抗体は重鎖と軽鎖からなる。重鎖と軽鎖の双方が、可変領域と定常領域に分けられる。この重鎖と軽鎖の双方の可変領域が多様であるために、様々な抗体が様々な抗原を認識できる。脊椎動物種の自然抗体の軽鎖には、定常領域のアミノ酸配列に基づき、カッパ鎖(κ鎖)またはラムダ鎖(λ鎖)の2種が存在する。自然抗体の重鎖にはα鎖、δ鎖、ε鎖、γ鎖、μ鎖があり、それぞれIgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMのクラスとなる。クラスはさらにIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgA2などのサブクラスまたはアイソタイプに分類することができる。抗体はアロタイプにも分類することができる。たとえばγ重鎖には、G1mアロタイプであるa、f、x、またはz、G2mアロタイプであるn、もしくは、G3mアロタイプであるb0、b1、b3、b4、b5、c3、c5、g1、g5、s、t、u、またはvがある。κ軽鎖にはKm(1)、Km(2)またはKm(3)のアロタイプがある。自然IgG抗体は同一の2本の軽鎖(一方は定常領域CL、もう一方は可変領域VL)と同一の2本の重鎖(一方は3つの定常領域CH1、CH2、およびCH3、もう一方は可変領域VH)とを持ち、ジスルフィド架橋により結合している。自然抗体の各クラスの領域および三次元構造はよく知られている。
本発明の抗体は、ヒトに感染する恐れのあるH5N1亜型A型インフルエンザウィルスの血球凝集素を中和するために利用することができる。したがって、この抗体は、ヒトを宿主としてウィルスが感染を開始および/または持続する能力を中和することができる。中和活性を測定するために、本明細書において記載しているマイクロ中和試験などの様々な試験方法が利用可能である。100TCID50(50%の組織細胞が感染するウィルス量)のH5N1型ウィルスのMDCK細胞における感染力を、抗体が中和できることが好ましい。このような試験に使用するためのH5N1型ウィルスは、米国疾病予防管理センター(CDC)のインフルエンザウィルス部門(ジョージア州、アトランタ)などのあらゆる適切な供給源から入手することができる。H5N1型ウィルスは、感染患者からも単離することができる。あるいは、逆遺伝学的な技法を用いて、H5亜型のHAとN1亜型のNAを他の6つのウィルスセグメントと組み合わせることによって単離することもできる。本発明のいくつかの実施形態では、インフルエンザ中和試験にウィルスを用いる代わりに、H5亜型インフルエンザのHAを有するレトロウィルスの偽型を用いることができる。
本発明には、本発明の抗体をコードする核酸配列も含まれる。本発明の抗体が2本以上の鎖(たとえば重鎖1本および軽鎖1本)を有する場合には、本発明にはそれぞれの鎖をコードする核酸が含まれる。本発明には、本発明の抗体の相補性決定領域のアミノ酸配列をコードする核酸配列も含まれる。
医薬品の有効成分としての抗体の利用は広く普及していて、Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、Rituxan(登録商標)、Mylotarg(登録商標)、Zevalin(登録商標)、Synagis(登録商標)(パリビズマブ)、Zenapax(登録商標)(ダクリズマブ)などの製品が含まれる。Synagis(登録商標)およびNumax(登録商標)(モタビズマブ)は、呼吸器疾患予防に特に効果的である。したがって、本発明者は、1つ以上の抗体を含有する医薬組成物を提供する。医薬品等級用にモノクローナル抗体を精製する技法は、当技術分野で周知である。
本発明の抗体は、特にヒトにおける、H5N1亜型A型インフルエンザウィルスによって引き起こされる疾患の治療および/または予防に利用してもよい。したがって、本発明は療法用に本発明の抗体を提供する。さらに、処置する患者に本発明の抗体を投与する過程を含む、患者の処置法を提供する。さらに、H5N1亜型A型インフルエンザウィルスが引き起こす疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造における、本発明の抗体の利用を提供する。さらに、H5N1亜型A型インフルエンザウィルスが引き起こす疾患の治療および/または予防に利用するための本発明の抗体も提供する。
治療的に有効であるだけでなく、本発明の抗原結合活性(非中和抗体を含む)は、診断にも利用可能であることを意味する。抗体は免疫測定法、放射線免疫測定法(RIA)、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)などに用いられてもよい。したがって、本発明の抗体は固相担体に吸着させてもよい。固相に吸着させることで、診断試験における抗体の用途を広げることができる。標的抗原の精製においても、その用途を広げることができる。
「含む(comprising)」は、「含む(including)」および「からなる(consisting)」を包含する。たとえば、「Xを含む」はもっぱらXを含むか、X+Yのように他のものが加わっていてもよい。「実質上」は「完全」を除外しない。たとえば、「実質上」Yを含まない組成物は、「完全に」Yを含まない可能性があり、本発明の記述で「実質上」という言葉は省略されている場合がある。
「およそ」、「約」という言葉は、数値Xとの関係を指し、たとえばX±10%である。
本発明の異なる工程は、任意で異なる時に、異なる人が、異なる場所(異なる国など)で、行うことができる。
4名の成人がHPAI(病原性の高い鳥インフルエンザ)H5N1感染と診断された。回復期初期(疾患発症後1〜4ヶ月)に、すべての被験者から、自己のウィルスに力価のある中和抗体が検出された。記入済みのインフォームド・コンセントを患者から受け取った後に、4名全員から血液を採取した。
培養液上清の中和抗体力価は次の通りである。
BALB/cマウスは、アジアで1997年から2003年までに単離されたH5N1亜型ウィルスHPAI(病原性の高い鳥インフルエンザ)に、非常に感染しやすい。ウィルスの経鼻投与後、アジアで1997年から単離されたH5N1亜型ウィルスは、マウスの肺で高い力価で複製し、一部のウィルスは肺外部位に広がり、マウスにとって致死的となる。抗H5N1ヒト抗体の、ウィルス暴露前の予防またはウィルス暴露後の免疫治療の有効性を調査するために、BALB/cマウスに抗体で受動免疫後、抗体接種から24時間後にA/VietNam/1203/04(H5N1亜型)への経鼻投与、またはA/VietNam/1203/04(H5N1亜型)の経鼻投与し24、48、または72時間後に抗体注入を行った。すべての実験で4〜8の群のメスのBALB/cマウス(4〜6週齢)を用いた。マウスの接種と組織の回収はバイオセーフティーキャビネットでろ過式呼吸用保護装備を着用した者により行われた。
モノクローナル抗体中和の交叉反応性の幅を、偽型レトロウィルスを用いて調べた。HAオープン・リーディング・フレーム翻訳領域全長を含む分岐群1、2.1、2.2、および2.3のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを用いた。データはng/mlで表されたIC50値を示している。
FLA5.10、FLD21.140、FLA3.14およびFLD20.19の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子の配列決定をした(配列番号2、4、6、8、10、12、14、16)。コードされているアミノ酸配列を推定し(配列番号1、3、5、7、9、11、13、15)、IMGT番号付け系を用いて相補性決定領域のアミノ酸残基を決定した(文献19〜21)(配列番号17〜40)。
Claims (14)
- 分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体は、(i)それぞれ配列番号29、30および31に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号32、33および34に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3;または(ii)それぞれ配列番号35、36および37に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号38、39および40に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3;または(iii)それぞれ配列番号45、46および47に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号48、49および50に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3;または(iv)それぞれ配列番号55、56および57に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号58、59および60に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3;または(v)それぞれ配列番号65、66および67に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号68、69および70に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3;または(vi)それぞれ配列番号105、106および107に記載の重鎖相補性決定領域1、2および3、およびそれぞれ配列番号108、109および110に記載の軽鎖相補性決定領域1、2および3を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 100μg/ml以下の濃度において、100TCID50の分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能な請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 1μg/ml以下の濃度において、100TCID50の分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能な請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号3のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、分岐群1および2の両方のH5N1亜型A型インフルエンザウィルスを中和可能なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖および/または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の第1の抗体またはその抗原結合断片、ならびに請求項1から9のいずれか1項に記載の第2の異なる抗体またはその抗原結合断片を含む組成物であって、第1の抗体および第2の抗体がH5N1亜型A型インフルエンザウィルスの血球凝集素における異なるエピトープに結合する組成物。
- (i)H5N1感染の処置用医薬の製造のための、(ii)ワクチンの製造のための、または(iii)H5N1感染の診断用医薬の製造のための、請求項1から9のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項10に記載の核酸、または請求項11に記載の組成物の使用。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項10に記載の核酸、または請求項11に記載の組成物を含む、H5N1感染の処置用またはH5N1感染の診断用医薬。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項10に記載の核酸、または請求項11に記載の組成物を含む、ワクチン。
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