JP5346216B2 - 治療 - Google Patents
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Description
本発明によりTSG−6が破骨細胞による骨吸収を抑制することが示された。破骨細胞は単核白血球マクロファージ系列に由来する大型の多核細胞であり、骨吸収の過程で骨の基質及び鉱物質を分解する。本発明者らは更に、TSG−6ノックアウトマウスにおけるTSG−6の不在が破骨細胞による骨吸収の増加をもたらすことを示した。本発明者らは、TSG−6が破骨細胞による骨吸収に伴う骨疾患又は状態の治療又は予防に有用であることを示した。本発明者らは更に、TSG−6を併用するオステオプロテゲリン(OPG)の投与が相乗的な結果を生ずることを示した。TSG−6及びOPGの併用は、破骨細胞による骨吸収を各要素単独の場合の和より大きく抑制した。
破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防する薬品の製造における、
(a)TSG−6ポリペプチド、若しくはTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
(b)OPGポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはOPG模倣体の使用、
破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態の治療又は予防における、同時、個別又は逐次的な使用のための、
(a)TSG−6ポリペプチド、又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
(b)OPGポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又はOPG模倣体;を含有する製剤、並びに
破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を、
(a)TSG−6ポリペプチド、又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;又は
(b)OPGポリペプチド、又はOPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又はOPG模倣体;を同時、個別又は逐次的に投与し、併用して治療するための薬品の製造における、
(a)又は(b)の使用;
を提供する。
本発明は、破骨細胞による骨吸収に伴う骨疾病又は状態を治療又は予防する方法を提供するが、その方法は、治療上又は予防上に有効な量のTSG−6ポリペプチド又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象に投与することを含む。更に好ましい態様においては、その方法は、更に治療上又は予防上有効な量のOPGポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又はOPG模倣体を前記対象(者)に投与することを含む。
TSG−6ポリペプチドは、好ましくはヒトTSG−6、若しくはRANKL結合活性を保つヒトTSG−6の変異体又は断片である。前記TSG−6ポリペプチドは破骨細胞による骨吸収を抑制する能力がある。前記変異体は霊長類、マウス又はラット等他の生物由来のTSG−6ポリペプチドであってもよい。
(a)配列番号2若しくは5のアミノ酸配列;
(b)前記配列番号2若しくは5のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を有し、NFκB受容体活性化因子(RANKL)との結合活性を有する(a)の変異体;又は、
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片を含む。
(a)配列番号3若しくは6のアミノ酸配列;
(b)前記配列番号3若しくは6のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を有し、RANKL結合活性を有する変異体;又は、
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片を含む。
(a)配列番号7のアミノ酸配列;
(b)配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を保ち、RANKLとの結合活性を有する配列番号7のアミノ酸配列の変異体;又は
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片を含む。
(a)配列番号9のアミノ酸配列;
(b)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を保ち、RANKLとの結合活性を有する配列番号9のアミノ酸配列の変異体;又は
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片
を含む。
(a)配列番号10若しくは11のアミノ酸配列;
(b)配列番号10若しくは11のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を保ち、RANKLとの結合活性を有する(a)の変異体;又は
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片
を含む。
(a)配列番号13のアミノ酸配列;
(b)配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を保ち、RANKLとの結合活性を有する(a)の変異体;又は
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片
を含む。
本発明に従って、TSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、変異体又は断片が破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療し又は予防するために使用される。特に、前記ポリヌクレオチドは好ましくは、(a)配列番号1、4、8若しくは12のコーディング配列;(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも60%の同一性を有し、RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする配列;又は、(d)RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示されるいずれか1の配列の断片;を含むか又はそれからなる。前記ポリヌクレオチドは好ましくは、(a)配列番号1、4、8若しくは12のコーディング配列;(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも60%の同一性を有し、破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有するポリペプチドをコードする配列;又は、(d)破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示されるいずれか1の配列の断片;を含むか又はそれからなる。
本発明の1の好ましい態様では、OPGポリペプチドは破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防するためTSG−6と組み合わせて投与される。OPGポリペプチドは、好ましくはヒトOPG、又はRANKL結合活性を有するヒトOPGの変異体又は断片である。OPGポリペプチド破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有する。変異体は霊長類、マウス又はラット等の他の生物からのOPGポリペプチドであり得る。
(a)配列番号15のアミノ酸配列;
(b)配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を有する(a)の変異体でRANKL結合活性の受容体活性化因子を有する;又は
(d)RANKL結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片
を含む。
本発明の好ましい1の態様では、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、変異体又は断片は、TSG−6と併用して、破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防するために投与される。特に、前記ポリヌクレオチドは好ましくは:(a)配列番号14のコーディング配列;(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも60%の同一性を有し、RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする配列;又は(d)RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示されるいずれか1の配列の断片;を含むか又はそれからなる。 前記ポリヌクレオチドは好ましくは、(a)配列番号14のコーディング配列;(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも60%の同一性を有し、破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有するポリペプチドをコードする配列;又は、(d)破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示されるいずれか1の配列の断片;を含むか又はそれからなる。
本発明の好ましい1の態様においては、OPG模倣体はTSG−6と組み合わせて、破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防するために投与される。OPG模倣体は、RANKLと結合することにより破骨細胞による骨吸収を抑制する要素である。
本発明に従って、TSG−6ポリペプチド、又はポリヌクレオチドは破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防するために利用される。破骨細胞による骨吸収は破骨細胞による骨基質及び鉱物質の破壊である。破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態は破骨細胞による骨吸収率が異常となる疾病又は状態である。破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態は、破骨細胞が、前記疾病又は状態がみられない比較の対象者で観察される骨吸収(破壊)率よりも高い比率で再吸収(破壊)される疾病又は状態である。前記疾病又は状態は、破骨細胞による骨吸収率の増加を含む。
本発明は破骨細胞による骨吸収に伴う疾病又は状態を治療又は予防するためのTSG−6ポリペプチド及びポリヌクレオチドの使用を提供する。処置は治療的又は予防的であることができる。
状態の1又は2以上の症候の改善に効果的な量である。好ましくは、治療される前記個体はヒトである。
前記TSG−6ポリペプチド又はポリヌクレオチドは単独で又は薬学的に活性なエージェントと併用して投与され得る。1の態様においては、前記TSG−6ポリペプチド又はポリヌクレオチドは、長いペントラキシン3(PTX3)と併用して投与されない。同一の態様では、本発明に従って製造された薬品は、PTX3を含まない。
以下の実験は、TSG−6が骨再吸収の新規な抑制剤であることを示す。
全長ヒトTSG−6タンパクのQ144アロタイプ(配列番号1に示す)をNentwich et al. (2002) J. Biol. Chem. 277, 15354-15362に記載のショウジョウバエS2細胞で発現させた。試験管内で破骨細胞の分化に及ぼすこの組換えタンパクの効果が測定された。ヒト単核白血球が破骨細胞に分化し、21日間で骨―再吸収表現型を展開した。破骨細胞の活性は象牙質スライス上の孔隙再吸収の程度により測定した。ヒト単核白血球はsRANKL(NFκBリガンドの可溶性受容体活性化因子;30ng/ml)及び/又はM−CSF(25ng/ml)の存在下で培養され、組換えTSG−6の存在又は不在下で骨再吸収活性が測定された。この培養システムへのTSG−6の付加は象牙質の劣化を実質的に低下させ(図1)、この効果は薬量に依存している(図2)。それ故、TSG−6は破骨細胞による骨吸収を抑制する。
実施例1と同様の実験がTSG−6-/-マウスの長骨からの破骨細胞前駆体を用いて実行された。sRANKL又はM−CSF及びsRANKLの存在下で培養すると、野生型のコントロール動物からの細胞に比較して、前記破骨細胞は試験管内の孔隙再吸収の顕著な増加を示した(図3)。これらの結果は、PGIAの導入に続くTSG−6―欠損動物にみられるより激しい症候(骨劣化等)においても普遍的である。これらの試験はTSG−6が破骨細胞生成及び/又は破骨細胞の活性化に対する重要で新規な抑制剤であることを示す。
RANKLとその受容体RANKは骨再構成の鍵となるレギュレータで、特にRAに起こる骨欠失と関連付けられていきた。RANKLは膜に結合したTNF−スーパーファミリーリガンドで、破骨細胞及びストローマ組織細胞により産生されるが、RANKは膜間シグナル分子で、単核破骨細胞前駆体の表面で発現する。RANKLは、PGE2、IL−1及びTNF等のカルシウム調節因子に対応してRANKと結合し、この交互作用は破骨細胞の分化を誘導するのみならず、成熟した破骨細胞の骨再吸収活性を促進する(Tanaka et al. (2005) Immunol. Rev. 208, 30-49に総説あり)。まさに、RANKL(M−CSFと組み合わせて)は破骨細胞の分化を制御する主要な因子である(Quinn et al. (1998) Endocrinology 139, 4424-4427)。
我々のデータ(未発表)によれば、OPG(公知のRANKL抑制剤)と組み合わせたTSG−6は培養により作製された酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP+)多核破骨細胞の数で測定された破骨細胞形成に対する抑制に協働効果を有することが示されている(すなわち、個々のタンパクが存在する実験に比較して、TSG−6とOPGの双方が存在する場合の方が破骨細胞形成がより強く抑制される)。TSG−6とOPGの前記協働効果を説明できる1の可能なメカニズムは、これら双方のタンパク質が安定な三つの要素から成る複合体を作って同時にRANKLと結合できることである。
更に、我々のデータ(未発表)は、単離されたLink及びCUB_C領域は全長タンパクよりも低い活性ではあるが、破骨細胞形成の抑制剤であることを示した。これは、これらのTSG−6の断片が骨再吸収の抑制剤を設計する基礎として利用できることを示す。
我々は種々の骨の不調(例えば、骨関節炎(OA)、リューマチ性関節炎(RA)、痛風及びピロ燐酸関節炎(PPA);図5参照)を患う患者の関節滑液中に高いレベルのTSG−6(0−200ng/ml)を測定した。OAの関節滑液中のTSG−6及びOPGレベルのELISA解析によれば、TSG−6タンパクのレベルにはOPGと比較して患者間に大きな変異が存在することが示された(図6参照)。これは、TSG−6の不在/低レベルが骨疾病の範囲と劇症度に貢献していることを示唆する。
配列番号1はヒトTSG−6の全長Q144アロタイプ変異体をコードする核酸配列を示す。
Claims (13)
- 骨粗鬆症の治療のための薬品の製造における、腫瘍壊死因子刺激遺伝子(TSG−6)ポリペプチド又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの使用。
- 前記TSG−6ポリペプチドが、
(a)配列番号2のアミノ酸配列;
(b)前記配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも97%の同一性を有し、NFκB受容体活性化因子(RANKL)との結合活性を有する(a)の変異体;又は、
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)又は(b)の断片を含む、請求項1に記載の使用。 - 前記ポリペプチドが配列番号2、5、又は9に示す前記配列からなる、請求項2に記載の使用。
- 前記ポリヌクレオチドが、
(a)配列番号1若しくは8のコーディング配列;
(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;
(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも99%の同一性を有し、RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする配列;又は、
(d)RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示すいずれか1の配列の断片を含む、請求項1に記載の使用。 - 前記ポリヌクレオチドが配列番号1、4、又は8に示す核酸配列からなる、請求項4に記載の使用。
- 前記薬品が、薬学的若しくは予防医学的に有効な量のオステオプロテゲリン(Osteoprotegerin)(OPG)ポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は該OPGの模倣体であるAMG−162と併用して投与される、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記OPGポリペプチドが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列;
(b)配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有し、RANKLとの結合活性を有する(a)の変異体;又は、
(c)RANKLとの結合活性を有する(a)若しくは(b)の断片を含む、請求項6に記載の使用。 - 前記OPGポリペプチドが配列番号15の前記配列からなる、請求項7に記載の使用。
- 前記OPGポリヌクレオチドが、
(a)配列番号14のコーディング配列、
(b)(a)に示された配列に対し遺伝コードの結果により縮重している配列;
(c)(a)若しくは(b)に示された配列と少なくとも99%の同一性を有し、RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする配列;又は、
(d)RANKLとの結合活性を有するポリペプチドをコードする、(a)、(b)若しくは(c)に示すいずれか1の配列の断片を含む、請求項6に記載の使用。 - 該TSG−6ポリペプチド又はポリヌクレオチドが長いペントラキシン3(PTX3)と併用して投与されない、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の使用。
- 骨粗鬆症を治療又は予防する薬品の製造における、
(a)TSG−6ポリペプチド、又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
(b)OPGポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は該OPGの模倣体であるAMG−162;
の使用。 - 骨粗鬆症の治療又は予防における、同時、個別又は逐次的使用のための、
(a)TSG−6ポリペプチド、又はTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
(b)OPGポリペプチド、OPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は該OPGの模倣体であるAMG−162;を含有する製剤。 - (a)TSG−6ポリペプチド、若しくはTSG−6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;又は
(b)OPGポリペプチド、若しくはOPGポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくは該OPGの模倣体であるAMG−162のうちの1つ;
を同時、個別又は逐次的に投与し、(a)及び(b)の併用により骨粗鬆症を治療又は予防するための薬品の製造における、(a)及び(b)の使用。
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