JP5301432B2 - （２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）酢酸のエステル、（−）−ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトン、（＋）−ｓ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトン、及び対応する（−）−ｒ−ホモクエン酸塩と（＋）−ｓ−ホモクエン酸塩を生成するためのエステルの使用 - Google Patents

Description

本発明は、光学的に活性なヒドロキシ三酸塩基（optically active hydroxy triacids）の製造、これらの塩、及びこれらのラクトンに関し、特に、化学的不斉酸化（chemical asymmetric synthesis）による（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル酢酸（2-hydroxy-3-oxo-cyclopent-1-enyl）acetic acid）の共通のアキラル有機化合物エステル（a common achiral organic compounds esters）から得られる、天然ヒドロキシ三酸塩基（a natural hydroxy triacid lactone）であるホモクエン酸ラクトン（homocitic acid lactone）の両方の光学異性体の化学的に不斉な合成に関する。

（−）−Ｒ−ホモクエン酸は、酵母又はいくつかの菌類の内部にあるリシン（lysine）の生合成の中間体である。（−）−Ｒ−ホモクエン酸は、α−ケトグルタル酸（a-ketoglutarate）及びアセチルＳＣｏＡ（acetylSCoA）の酵素の凝縮により、これらの有機体の内部で合成される（Strassman, M.; Ceci, L.N. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1964, 14, 262. Strassman, M.; Ceci, L.N. J. Biol. Chem, 1965, 240, 4357. Hogg, R.W.; Broquist, H.P. J. Biol. Chem, 1968, 243, 1839）。この経路は、植物及び哺乳類には、存在しない。その理由により、（−）−Ｒ−ホモクエン酸は、哺乳類の抗菌治療として期待されている。ホモクエン酸は、窒素を定着させるニトロゲナーゼのＦｅＭｏ−共同因子の重要要素でもある（Georgiadis, M.M.; Komiya, H.; Chakrabarti, P.; Woo, D.; Kornuc, J.J.; Rees,D. Science 1992, 257, 1653. Kim, J.; Rees,D.C. Science 1992, 257, 1677. Einsle, O.; Tezcan, F.A.; Andrade, S.L.A.; Schmid, B.; Yoshida, M.; Howard, J.B; Rees,D.C. Science 2002, 297, 1696）。

ラセミホモクエン酸（Racemic homocitric acid）は、従来、ジエチル−α−ケトアディパーテシアノヒドリン（diethyl-α-ketoadipate cyanohydrin）の加水分解によって合成されており（Maragoudakis, M., Strassman, M. J. Biol. Chem., 1966, 241, 695）、エチルｔ−ブチルマロン酸エステル(ethyl tert-butyl malonate)から開始して三段階の処理における生成率は５４％であった（Li, Z.-C.; Xu, J.-Q. Molecules, 1998, 3, 31）。

ホモクエン酸の光学異性体は、従来、化学合成によって得られるラセミ酸化合物の溶解によって生成されていた。従って、ホモクエン酸ガンマラクトンのＲ−光学異性体は、従来、化学合成物から得られる光学異性体の溶解によって全体で１０％の生成率で生成されていた（Ancliff, R.A., Rusell, T.A., J.Sanderson, A.J. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 3379）。

ホモクエン酸の光学異性体は、光学的に活性な天然の化合物から開始し、化学合成によって生成されていた。従って、Ｓ−ホモクエン酸は、まず、（−）−キナ酸を分析試料としった化学合成法によって生成されていた（Thomas, U., Kalaynpur, M.G., Stevens, C.M. Biochemistry, 1966, 5, 2513）。また、ホモクエン酸ガンマ−ラクトンのＳ−光学異性体及びＲ−光学異性体も、天然の鏡像異性のＬ−乳酸及びＬ−セリンから開始し、複数段階の工程を経て低い生成率で化学合成されていた（Rodriguez, G.H., Bielmann J.-F. J. Org. Chem. 1996, 61, 1822）。

ホモクエン酸ナトリウム塩のＲ−光学異性体は、複数段階の処理により、調合的にＤ−リンゴ酸Ｎａ−塩から１２％の生成率で合成されていた（Ma, G.; Palmer, D.R.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9209）。天然のＤ−リンゴ酸及びＬ−リンゴ酸から生成されるＲ−ホモクエン酸及びＳ−ホモクエン酸の改善された合成では、対応する三段階の工程により、全体で３２−３３％の生成率が達成されていた（Xu, P.-F.; Matsumoto, Y.; Ohki, Y.; Tatsumi, K. Tetrahedron Letters, 2005, 46, 3815 . Xu, P.-F.; Tatsumi, K. 特開2005-075734号公報）。

Ｒ−ホモクエン酸ラクトン及びＳ−ホモクエン酸ラクトンを生成するための不斉な合成工程をアキラル３−ヒドロキシエチルシクロペンタン−１，２−ジオン（an achiral 3-hydroxyethyl cyclopentane-1,2-dione）から開始することは、（Paju, A.; Kanger, T.; Pehk, T.; Eek, M.; Lopp, M. Tetrahedron, 2004, 60, 9081. Lopp, M.; Paju, A.; Pehk, T.; Eek, M.; Kanger, T. エストニア特許出願番号（Estonian Patent Application） EE200400009, 特許査定済）に記載されている。

この工程によれば、３−ヒドロキシエチルシクロペンタン−１，２−ジオンは、２つの連続的な酸化を用いて目標化合物に変換される（化学式１）。ホモクエン酸ラクトンの両方の光学異性体であるＲ−ホモクエン酸ガンマラクトン又はＳ−ホモクエン酸ラクトンは、不斉な酸化触媒によって生成される。化学式１に、Ｒ−ホモクエン酸ラクトンを合成する反応の順番を示す。

最初の酸化において、光学的に活性な中間体Ｘとして、（３−（３−ヒドロキシ−２−オキソテトラヒドロフラン−３−ｙｌ）−プロパン酸Ｒ−異性体、又は、（３−（３−ヒドロキシ−２−オキソテトラヒドロフラン−３−ｙｌ）−プロパン酸Ｓ−異性体が７５％の生成率で生成される。この方法は、２つのオプションＡ及びＢを有する。オプションＡによれば、中間体Ｘは、ＲｕＯ_４の存在下において、ＫＭｎＯ_４又はＫ_２Ｓ_２Ｏ_８とともに、目標化合物ＩＩに５０％〜７１％の生成率で酸化される。オプションＢによれば、中間体Ｘは、１，７−ジオキサスピロ［４．４］ノナアン−２，６−ジオオニクス（1,7-dioxaspiro[4.4]nonaan-2,6-diooniks：中間体Ｙ）に変換され、続いて、中間体Ｙは、目標化合物ＩＩに酸化される。両方のオプションには、２つの異なる酸化工程が必要である。すなわち、３−ヒドロキシエチルシクロペンタン−１，２−ジオンＰ−１の不斉酸化と、これに続き化学式１でラクトン部分が化合物Ｘ又はＹに化合する最初のヒドロキシル基の酸化とである。オプションＢには、中間体Ｘが中間体Ｙに変換される追加的な変換が必要である。これらの理由は、ホモクエン酸ラクトンの合成方法を非効率的なものにしている。

発明の目的は、ホモクエン酸ガンマラクトンＩＩ、及びこれに対応するホモクエン酸塩ＩＩＩの光学異性体を合成するための容易かつ効率的な方法を提供することである。この発明の目的は、ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩ及びこれに対応するホモクエン酸塩ＩＩＩを合成するための開始化合物として、新たな化合物（２−ヒドロキシル−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸（化合物Ｉ）を用いた新たな工程によって達成される。化合物Ｉは、ホモクエン酸骨格（homocitric acid skeleton）に変化するための一度の工程である不斉酸化に供される。このホモクエン酸骨格は、加水分解及びラクトン化の後にホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩになるか、又は、塩基性での加水分解の後にホモクエン酸三塩ＩＩＩになる。

本発明によれば、開始化合物はアキラル（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル（2-hydroxy-3-oxo-cyclopent-1-enyl））酢酸Ｉのうちの１つのエステルである。

ここで、Ｒ基は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５等のようなアルカリ感受性（alkali sensitive）のプライマリーアルキル基Ｒsensitive、あるいは、ＣＨ_２−Ｐｈ−Ｘ（ただしＸはＨ（水素）又は環に含まれるその他の置換基）のようなプライマリーアルキルフェニル基、又は、−Ｐｈ−Ｘ（ただしＸはＨ（水素）又は環に含まれるその他の置換基）のようなフェニル基である。

また、Ｒ基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_３，−（ＣＨ_３）_２Ｃ_２Ｈ_５等のようなアルカリ安定性の三級アルキル基（alkali stable tertiary alkyl group）Ｒstableであってもよい。

本発明によれば、開始化合物Ｉを目標化合物であるホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩに変換する工程は、開始化合物Ｉを不斉酸化するステージＡ、反応混合物を塩基性で加水分解するステージＢ、及び、目標化合物とラクトン化合物を分離する工程Ｃを含む。ホモクエン酸塩ガンマ−ラクトンＩＩを生成することは、別々な工程で、アルカリとともに加水分解を行い、ホモクエン酸三塩ＩＩＩを得ることである。

ステージＡは、開始化合物Ｉの不斉酸化であり、適切な（２−ヒドロキシル−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルＩの１位の環の不斉ヒドロキシル化（asymmetric hydroxylation of the ring at position 1 of an appropriate (2-hydroxyl-3-oxo-cyclopent-1-enyl)-acetic acid ester I）と、開始化合物Ｉのオキソ−ヒドロキシ基とエノルヒドロキシ基の間のシクロペンタン環の酸化による環開裂とを含む。これら２つの反応をともにステージＡとして考える。この工程では、開始化合物Ｉを直接的にホモクエン酸の主骨格（main skeleton）に変換し、ホモクエン酸モノエステル２が得られる。Ｒ−異性体Ｒ−２は、ステージＡでＲ−触媒（Ｒ−ｃａｔ）が触媒として用いられる場合に生成され、Ｓ−異性体Ｓ−２は、ステージＡでＳ−触媒（Ｓ−ｃａｔ）が触媒として用いられる場合に生成される（化学式３）。

本発明によれば、化合物Ｉに含まれるエステル基Ｒは、アルカリ感受性、又はアルカリ安定性のいずれであってもよい。ステージＡでは、化合物Ｉ内のエステル基Ｒは、選択性及び生成率に重大な影響を与えない。

本発明によれば、ステージＡにおいて、鏡像配置のＲ−触媒は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４，（＋）−ジエチル酒石酸塩、及びｔ−ブチルヒドロペルオキサイド(tert-butyl hydroperoxide)のある成分率での混合をもたらす。鏡像配置のＳ−触媒は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４，（−）−ジエチル酒石酸塩、及びｔ−ブチルヒドロペルオキサイドのある成分率での混合をもたらす。本発明の好適な形態によれば、鏡像配置のＲ−触媒中及びＳ−触媒中におけるＴｉ（ＯｉＰｒ）_４とジエチル酒石酸塩の比率は、１：１．６に近い値であることが好ましく、１：１から１：２の範囲内であればよい。Ｒ−触媒中及びＳ−触媒中におけるＴｉ（ＯｉＰｒ）_４と酸化剤であるｔＢｕＯＯＨの比は、１：２から１：３に近い値であることが好ましい。

不斉酸化を行うステージＡでは、生成率は、ステージＡの異性体選択性によって推定される。ステージＡの異性体選択性は、光学的に活性な化合物の鏡像異性の純度と、ホモクエン酸モノエステル２の生成率によって測定される。鏡像異性の純度は、化合物２の鏡像異性の超過によって決定されて百分率でｅｅ％と表される。この百分率は、ｅｅ％＝（ｄ−ｌ）／（ｄ＋ｌ）で求められる。ここで、ｄは、（＋）異性体の分量を表し、ｌは（−）異性体の分量を表す。選択された化合物のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４に対する比率は、最も高いｅｅ％値を達成することを可能にするため大変重要である。本発明の好適な形態によれば、開始化合物ＩとＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の比は、１：１に近い値である。

ステージＢは、ステージＡの不斉酸化の後に行う反応混合物の塩基性での加水分解を含む。この加水分解を含むのは、エステル２内のアルカリ安定性エステル基Ｒstableとアルカリ感受性エステル基Ｒsensitiveの加水分解の条件が互いに異なるからである。化合物２の加水分解の条件は、この違いに応じて選択されなければならない。本発明のオプション１は、プライマリーアルキル−、プライマリーアルキラリル−、フェニル−、及び置換フェニル基の中から選択されたアルカリ感受性エステル基Ｒsensitiveを開始化合物１内で用いることを意味する。化合物Ｉ内におけるアルカリ感受性アルキル基Ｒsensitiveの使用は、究極的には、これらの基が中間体２の内部にも存在することを意味する。本発明のオプション２では、−Ｃ（ＣＨ_３）_３，−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ_２Ｈ_５，−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ_３Ｈ_７等の分岐アルキル基から選択されたアルカリ安定性エステル基Ｒstableを開始化合物Ｉ内で用いることを意味する。アルカリ安定性アルキル基Ｒstableの使用は、究極的には、これらの基が中間体２内にも存在することを意味する。

ステージＢのオプション１によれば、工程Ｉで生成されたモノエステル２は、アルカリが加水分解され、対応する三塩３−ｓａｌｔになる（化学式４、ステージＢ、オプション１）。

また、酒石酸エステルや非反応開始化合物のような反応混合物内に存在する他のすべてのエステル基である、酒石酸エステルや未反応開始化合物等は、対応する塩に加水分解される。

オプション２では、化合物２内のアルカリ安定性基Ｒstableがあるため、酸化工程において生成されるホモクエン酸モノエステル２は加水分解されず、ホモクエン酸二塩２−ｓａｌｔが生成される（化学式５、ステージＢ、オプション２）。反応混合物内に存在する他のすべてのエステル基である、酒石酸エステルや未反応開始化合物等は、対応する塩に加水分解される。

ステージＣは、ホモクエン酸ラクトンＩＩの分離を行う工程であり、三塩３−ｓａｌｔ（ステージＢのオプション１から生成される）と、エステル二塩２−ｓａｌｔ（ステージＢのオプション２から生成される）が異なる。

本発明による３−ｓａｌｔへの変換（ステージＢ、オプション１で生成される目標生成物の分離）では、ステージＢのオプション１で生成される反応混合物の酸性化を用いて、ホモクエン酸３を生成する。生成された三塩３は、溶媒中の酸による酸性ラクトン化により、ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩに変換される。酸の種類は本質的ではない。本発明の好適な形態では、酸としては、有機溶媒中の塩酸（ＨＣｌ）、酢酸、又はトリフルオロ酢酸を用いる。ラクトン化の後は、目標となるホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩは、結晶化又はクロマトグラフィにより、混合物から分離される（化学式６）。

本発明の好適な形態のステージＣによれば、有機溶媒を用いてホモクエン酸モノエステル２及び部分的にラクトン化されたエステルラクトン酸２ａの抽出を行うステージＢのオプション２で得られる反応混合物を酸性化することにより、２−ｓａｌｔ（ステージＢのオプション２から得られる）の変換が行われる。本発明の好適な形態によれば、有機溶媒はエチルアセテートである。抽出された２と２ａの混合物は、加水分解の間に同時に起こるラクトン化による２と２ａの酸性加水分解によって、目標となるホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩに変換される。酸の種類は本質的ではない。本発明の好適な形態によれば、加水分解及びラクトン化は、有機溶媒中の濃塩酸で行われる。

ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＩＩは、３つの等価なアルカリによる処理により、ホモクエン酸三塩ＩＩＩに変換される（化学式８）。このアルカリは、酸基を塩に変換するとともに、ラクトン基を酸塩に加水分解する。これにより、フリーな三級ヒドロキシル基（a free tertiary hydroxyl group）が生成される。本発明の好適な形態によれば、アルカリは、ナトリウム、カリウム、あるいはその他のいかなるアルカリであってもよい。

（オプション１）（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エチルエステルＩａから開始する（−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩの合成

ここで用いた開始化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エチルエステルＩａの物理的パラメータは、次の通りである。¹H TMR (500MHz, CDCl₃): δ 6.20 (bs, 1H, OH), 4.17 (q, J=7.3Hz, 2H, OCH₂CH₃), 3.45 (s, 2H, CH₂CO), 2.55 (m, 2H, H-5), 2.45 (m, 2H, H-4), 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H, OCH₂CH₃); ¹³C TMR (125MHz, CDCl₃): δ 203.25 (C-3), 169.60 (COO), 150.14 (C-2), 138.10 (C-1), 61.24 (OCH₂CH₃), 34.12 (CH₂CO), 32.00 (C-4), 25.28 (C-5), 14.04 (CH₂CH₃).

ＣＨ_２Ｃｌ_２（9ml, 4Å分子篩の粉末150mg）にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４(0.44ml; 1.47mmol)を混合した混合物に、−２０℃のアルゴン雰囲気下で、（＋）−ジエチル酒石酸塩(0.4ml; 2.35mmol)を加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、開始化合物であるジケトンＩａ(270mg; 1.47mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(3ml)に混入したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。さらに、ｔ−ＢｕＯＯＨ（0.56ml; 3.68mmolをデカンに溶解して6.6M (mol/L)とした）を加え、反応混合物を６４時間にわたり、−２０℃に保持した。

反応混合物に水（9ml）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、３０％ＮａＯＨ溶液をＮａＣｌ（1.8ml）に混入した０℃の溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、１ＮのＨＣｌ−ｇａ（16ml）を用いてｐＨが１になるまで水相を酸化した。回転式蒸発器で水分を除去し、残留物をアセトン（80ml）に溶解させて濾過した。濾過物を回転式蒸発器で濃縮し、１ＭのＨＣｌ（100ml）で処理した。水分を除去し、沈殿物を濾過した後に、濾過物を濃縮し、石油エーテルとアセトンを１０：５−１０：６で混合した混合物を用いてシリカゲル（Chemapol L40/100）上で精製した。溶離液を蒸発させたところ、１４４ｍｇの目標化合物である（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩを得た。

（オプション１）（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸メチルエステルＩｂから開始する（−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩの合成

ここで用いた開始化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸メチルエステルＩｂの物理的パラメータは、次の通りである。¹H TMR (500MHz, CDCl₃): δ 6.45 (bs, 1H, OH), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.47 (s, 2H, CH₂CO), 2.56 (m, 2H, H-5), 2.46 (m, 2H, H-4); ¹³C TMR (125MHz, CDCl₃): δ 202.83 (C-3), 169.96 (COO), 150.09 (C-2), 137.20 (C-1), 52.20 (OMe), 33.86 (CH₂CO), 31.97 (C-4), 25.29 (C-5). MS (EI): m/z (%) = 170 (M⁺, 47), 138 (100), 111 (59), 110 (52), 82 (57), 59 (25), 55 (72). IP n = 3314, 2961, 1730, 1700, 1656, 1438, 1391, 1270, 1224, 1114cm^-1.

ＣＨ_２Ｃｌ_２（6ml, 4Å分子篩の粉末100 mg）にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４(0.30ml; 1.0mmol)を混合した混合物に、−２０℃のアルゴン雰囲気下で、（＋）−ジエチル酒石酸塩(0.27ml; 1.6mmol)を加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、開始化合物であるジケトンＩｂ(170mg; 1.0mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(2ml)に混入したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。さらに、ｔ−ＢｕＯＯＨ（0.38ml; 2.5mmolをデカンに溶解して6.6M (mol/L)とした）を加え、反応混合物を６４時間にわたり、−２０℃に保持した。

反応混合物に水（6ml）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、３０％ＮａＯＨ溶液をＮａＣｌ（1.2ml）に混入した０℃の溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、１ＮのＨＣｌ−ｇａ（10ml）を用いて水相を酸化した。回転式蒸発器で水分を除去し、残留物をアセトン（60ml）に溶解させて濾過した。濾過物を回転式蒸発器で濃縮し、０．１ＭのＨＣｌ（70ml）で処理した。水分を除去し、沈殿物を濾過した後に、濾過物を濃縮し、石油エーテルとアセトンを１０：５−１０：６で混合した混合物を用いてシリカゲル（Chemapol L40/100）上で精製した。溶離液を蒸発させたところ、９６ｍｇの目標化合物である（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩを得た。

（オプション１）（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸フェニルエステルＩｃから開始する（−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩの合成

ここで用いた開始化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸フェニルエステルＩｃの物理的パラメータは、次の通りである。¹H TMR (500MHz, CDCl₃): δ 7.39 (dd, J=7.6 ja 8.1 Hz, 2H, meta), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H, para), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2H, orto), 6.71 (s, 1H, OH), 3.72 (s, 2H, CH₂CO), 2.67 (m, 2H, H-5), 2.51 (m, 2H, H-4); ¹³C TMR (125 MHz, CDCl₃): δ 203.07 (C-3), 167.94 (COO), 150.43 (s), 150.36 (C-2), 137.03 (C-1), 129.42 (meta), 126.03 (para), 121.33 (orto), 34.06 (CH₂CO), 32.05 (C-4), 25.24 (C-5). MS (EI): m/z (%) = 232 (M⁺, 20), 139 (19), 138 (100), 111 (29), 94 (84), 82 (14), 77 (6), 65 (10), 55 (23). IP ν = 3332, 1751, 1696, 1659, 1589, 1494, 1457, 1402, 1386, 1192, 1164, 1110cm^-1

ＣＨ_２Ｃｌ_２（10ml, 4Å分子篩の粉末150 mg）にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４(0.48ml; 1.6mmol)を混合した混合物に、−２０℃のアルゴン雰囲気下で、（＋）−ジエチル酒石酸塩(0.43ml; 2.56mmol)を加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、開始化合物であるジケトンＩｃ(370mg; 1.6mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(3ml)に混入したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。さらに、ｔ−ＢｕＯＯＨ（0.60ml; 4.0mmolをデカンに溶解して6.6M (mol/L)とした）を加え、反応混合物を６５時間にわたり、−２０℃に保持した。

反応混合物に水（10ml）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、３０％ＮａＯＨ溶液をＮａＣｌ（1.9ml）に混入した０℃の溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、１ＮのＨＣｌ−ｇａ（12ml）を用いて水相を酸化した。回転式蒸発器で水分を除去し、残留物をアセトン（80ml）に溶解させて濾過した。濾過物を回転式蒸発器で濃縮し、０．１ＭのＨＣｌ（50ml）で２回処理した。水分を除去し、沈殿物を濾過した後に、濾過物を濃縮し、石油エーテルとアセトンを１０：５−１０：６で混合した混合物を用いてシリカゲル（Chemapol L40/100）上で精製した。溶離液を蒸発させたところ、１６３ｍｇの目標化合物である（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩを得た。

（オプション２）（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔ−ブチルエステルＩｄから開始する（−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩの合成

ここで用いた開始化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔ−ブチルエステルＩｄの物理的パラメータは、次の通りである。¹H TMR (500MHz, CDCl₃): δ 6.78 (s, 1H, OH), 3.36 (s, 2H, CH₂CO), 2.53 (m, 2H, H-5), 2.42 (m, 2H, H-4), 1.44 (s, 9H, tert-Bu); ¹³C TMR (125 MHz, CDCl₃): δ 203.08 (C-3), 168.86 (COO), 150.04 (C-2), 138.50 (C-1), 81.71 (OC(Me)₃), 35.48 (CH₂CO), 32.01 (C-4), 27.95 (OC(Me)₃), 25.30 (C-5). MS (EI): m/z = 212 (M⁺), 156, 139, 111, 82, 57. IP ν = 3307, 2999, 2973, 1728, 1699, 1665, 1415, 1384, 1366, 1151 cm^-1. MS (EI): m/z = 212 (M⁺), 156, 139, 111, 82, 57, 41, 29. IP ν = 3307, 2999, 2973, 1728, 1699, 1665, 1415, 1384, 1366, 1151, 699cm^-1.

ＣＨ_２Ｃｌ_２（6ml, 4Å分子篩の粉末100 mg）にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４(0.30ml; 1.0mmol)を混合した混合物に、−２０℃のアルゴン雰囲気下で、（＋）−ジエチル酒石酸塩(0.27ml; 1.6mmol)を加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、開始化合物であるジケトンＩｄ(212mg; 1.0mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(2ml)に混入したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。さらに、ｔ−ＢｕＯＯＨ（0.38ml; 2.5mmolをデカンに溶解して6.6M (mol/L)とした）を加え、反応混合物を６３時間にわたり、−２０℃に保持した。

反応混合物に水（6ml）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、３０％ＮａＯＨ溶液をＮａＣｌ（1.2ml）に混入した０℃の溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、１ＮのＨＣｌ−ｇａ（9ml）を用いて水相を酸化した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（20mlで６回）を用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成された粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（40ml）に溶解させ、濃塩酸（conc HCl 0.4ml）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：トルエン（2:1）で処理した。石油エーテルとアセトンを１０：５−１０：６で混合した混合物を用いてシリカゲル（Chemapol L40/100）上で生成物を精製した。溶離液を蒸発させたところ、１００ｍｇの目標化合物である（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩを得た。

（オプション２）（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔ−アミルエステルＩｅから開始する（−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩの合成

ここで用いた開始化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔ−アミルエステルＩｅの物理的パラメータは、次の通りである。¹H TMR (500MHz, CDCl₃): δ δ 6.85 (s, 1H, OH), 3.38 (s, 2H, CH₂CO), 2.53 (m, 2H, H-5), 2.43 (m, 2H, H-4), 1.75 (q, J=7.3Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.42 (s, 6H, (CH₃)₂, 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C TMR (125 MHz, CDCl₃): δ δ 203.16 (C-3), 168.80 (COO), 150.04 (C-2), 138.61 (C-1), 84.24 (OC(Me)₂), 35.42 (CH₂CO), 33.36 (CH₂CH₃), 32.01 (C-4), 25.36 (OC(Me)₂ ja C-5), 8.09 (CH₃CH₂). MS (EI): m/z (%) = 226 (M⁺), 156 (24), 139 (23), 111 (20), 71 (66), 55 (19), 43 (100). IP ν = 3315, 2979, 2937, 2885, 1727, 1699, 1665, 1465, 1386, 1193, 1149 cm^-1. MS (EI): m/z (%) = 226 (M⁺), 156 (24), 139 (23), 111 (20), 71 (66), 55 (19), 43 (100), 41 (12), 39 (10). IP ν = 3315, 2979, 2937, 2885, 1727, 1699, 1665, 1465, 1386, 1193, 1149cm^-1.

ＣＨ_２Ｃｌ_２（6ml, 4Å分子篩の粉末100 mg）にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４(0.32ml; 1.05mmol)を混合した混合物に、−２０℃のアルゴン雰囲気下で、（＋）−ジエチル酒石酸塩(0.28ml; 1.68mmol)を加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、開始化合物であるジケトンＩｅ(237mg; 1.05mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(2ml)に混入したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。さらに、ｔ−ＢｕＯＯＨ（0.40ml; 2.63mmolをデカンに溶解して6.6M (mol/L)とした）を加え、反応混合物を６６時間にわたり、−２０℃に保持した。

反応混合物に水（6ml）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、３０％ＮａＯＨ溶液をＮａＣｌ（1.2ml）に混入した０℃の溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、１ＮのＨＣｌ−ｇａ（10ml）を用いて水相を酸化した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（30mlで２回、及び20mlで１回）を用いて抽出し、有機留分（organic fractions）を加え、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成された粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（40ml）に溶解させ、濃塩酸（conc HCl 0.4ml）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：トルエン（2:1）で処理した。石油エーテルとアセトンを１０：５−１０：６で混合した混合物を用いてシリカゲル（Chemapol L40/100）上で生成物を精製した。溶離液を蒸発させたところ、１２３ｍｇの目標化合物である（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩを得た。

（−）−Ｒ−ホモクエン酸ナトリウム塩Ｒ−ＩＩＩＮａの合成
（−）−（Ｒ）−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンＲ−ＩＩ（49mg, 0.26mmol）を二度蒸留した蒸留水（2ml）に溶解させた水溶液に、ＮａＯＨ（0.76ml, 0.78mmol）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、７８ｍｇの（−）−Ｒ−ホモクエン酸ナトリウム塩Ｒ−ＩＩＩＮａを白色結晶として得た。

以上で説明した例示的な形態は、本発明の原理を示したものであり、余すことなく示したものではなく、また、開示した形態に限定するように意図されたものではない。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によって規定され、均等物も含まれるものである。

Claims (14)

1. 化学式Ｉで表される（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）酢酸のエステル。
   

   

   ただし、Ｒはアルキル基、フェニル−プライマリーアルキル基、又はフェニル基である。
2. 前記Ｒは、プライマリーアルキル基、フェニル−プライマリーアルキル基、又はフェニル基であり、アルカリ加水分解性のエステルである、請求項１に記載のエステル。
3. 前記Ｒは、三級ブチル基、又は三級アミル基であり、酸性加水分解性のエステルである、請求項１に記載のエステル。
4. （−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトン、又は、（＋）−Ｓ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンの光学異性体を製造するための方法であって、請求項１又は２記載のエステルを不斉酸化し、アルカリ処理した後に酸性化を行い、及びラクトン化することを含む方法。
5. （−）−Ｒ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトン、又は、（＋）−Ｓ−ホモクエン酸ガンマ−ラクトンの光学異性体を製造するための方法であって、請求項１又は３記載のエステルを不斉酸化し、有機溶剤を用いて行う酸化された反応混合物からの抽出による中間体の分離を行い、酸性化し、及びラクトン化することを含む方法。
6. Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４，（＋）−Ｒ，Ｒ−酒石酸エステル、及びｔＢｕＯＯＨを用いて、請求項１及び２のエステルを不斉酸化する工程を含む、請求項４、又は５に記載の方法。
7. Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、（−）−Ｓ，Ｓ−酒石酸エステル、及びｔＢｕＯＯＨを用いて、請求項１及び２のエステルを不斉酸化する工程を含む、請求項４又は５に記載の方法。
8. Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４とｔＢｕＯＯＨを１：２から１：３の比で用いる、請求項６又は７に記載の方法。
9. Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４と（＋）−Ｒ，Ｒ−酒石酸エステルを１：１から１：２の比で用いる、請求項６に記載の方法。
10. Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４と（−）−Ｓ，Ｓ−酒石酸エステルを１：１から１：２の比で用いる、請求項７に記載の方法。
11. 前記エステルとＴｉ（ＯｉＰｒ）_４を約１：１の比で用いる、請求項６乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
12. （−）−Ｒ−ホモクエン酸塩及び（＋）−Ｓ−ホモクエン酸塩を製造するための方法であって、請求項４又は５の方法でラクトンを製造し、そのラクトンを三当量の適切なアルカリで処理すること、及び、生成される塩を分離する方法。
13. 化学式Ｉで表される（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）酢酸のエステル。
    

    

    ただし、Ｒは、三級アルキル基である。
14. 化学式Ｉで表される（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）酢酸のエステル。
    

    

    ただし、Ｒは、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｐｈ−Ｘ、又は、−Ｐｈ−Ｘであり、Ｘは、Ｈである。