JP5286366B2 - アミノチアゾール類およびその使用 - Google Patents
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Description
ペニシリンの発見以降、製薬会社は、様々な細菌感染症と闘う多数の抗細菌剤を製造している。ここ数年、これらの抗細菌剤の幾つかに耐性がある細菌が急速に出現してきた。これらの病原性細菌の間の多剤耐性は、より病原性の臨床的分離株をもたらす変異によるものであり得る。たぶん最も厄介なのは、一般的に深刻なグラム陽性感染における最終手段である薬剤とされている、バンコマイシンに対する耐性を獲得したものである。
細菌感染症のための新規処置および治療の必要性が残存している。また、1つ以上の細菌感染症の症候の処置または予防または寛解に有用な化合物に対する必要性も存在する。さらに、本明細書で提供される化合物を用いた、伸長因子EF−Tuの活性を調節する方法に対する必要性も存在する。
本発明は、化合物、例えばチオペプチド化合物、およびその中間体、ならびに細菌感染症の処置に使用するための該化合物を含む医薬組成物を目的とする。本発明はまた、伸長因子 EF−Tuのモジュレーターとしての、本発明の化合物またはその組成物を目的とする。本化合物は、特に細菌の生活環を妨害するのに有用であり、細菌感染症またはそれと関連する生理学的状態を処置または予防する方法を目的とする。本発明はまた、細胞において、EF−Tu活性を阻害するための組み合わせ治療の方法、あるいは、患者において、本発明の化合物またはその医薬組成物またはキットを用いて、細菌感染症を処置または予防する方法を目的とする。
R1は、−Z−CO2Hまたは−A−Z−CO2Hであり;
R1aは、水素、−Z−CO2H、または−A−Z−CO2Hであり、R1aが水素ならば、R1のZ基は、少なくとも2個のCO2H基によって置換されているか;
あるいは、R1およびR1aは、一体となって、4から7個の環原子を有し、かつN、OおよびSから選択される0〜3個のさらなる環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または芳香族性のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、CO2H、−Z−CO2H、および−A−Z−CO2Hから独立して選択される少なくとも2個の基によって置換されており;
Aは、それぞれの場合で、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(H)=N−、−S(O)2N(R8a)−および−S(O)N(R8a)−からなる群から独立して選択され;
Zは、C1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキレン、C3−C8ヘテロシクロアルキレン、フェニレン、または5〜6員のヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、所望によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、C(O)OH、またはハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R2aは、H、置換または非置換アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2からなる群から選択され;
R2bは、存在しないか、または、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R2aおよびR2bは、一体となって、=Oまたは=NHを形成してもよく;
R3およびR12は、それぞれ、H、ハロゲン、OR4b、−A−J、およびN(R8a)2からなる群から独立して選択され;
R4aは、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R4bは、アルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9からなる群から選択され、ここで、nは、1〜500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、あるいは、複数の整数の平均値が、1〜500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の値を有し;
R5は、H、アルキル、およびR4bからなる群から選択され;
Jは、H、F、O−アルキル、N(R8a)2、N+(R8a)3、N(R8a)C(O)アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CO2−アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−アルキル)2、および置換窒素含有ヘテロ環からなる群から選択され;
R8aは、存在しないか、あるいは、H、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、C(アルキル)2−J、−R4bからなる群から選択され、ここで、R8aはまた、R8aが結合している原子と環形成し、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、芳香族性または非芳香族性である3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ、該環は、さらに、同一のまたは異なる置換基で1個以上置換されていてもよく;
R9は、H、アルキルおよびCH2CO2Hからなる群から選択される。]
の化合物およびそのピリジン N−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を提供する。
によって表される化合物およびそのピリジン N−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
によって表される化合物およびそのピリジン N−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
によって表される化合物およびそのピリジン N−オキシドを含む化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
Aが、−C(O)O−、C(O)−NH−、−C(O)−、−S(O)2−、および−S(O)2NH−からなる群から選択され;
Zが、それぞれの場合で、C1−C10アルキレン、
化合物を含む。
また、本発明で提供される他の式Iの化合物は、コアのピリジン官能基が、下記の式:
R1は、−Z−CO2Hまたは−A−Z−CO2Hであり;
R1aは、水素、−Z−CO2H、または−A−Z−CO2Hであり、R1aが水素ならば、R1のZ基は、少なくとも2個のCO2H基によって置換されているか;
あるいは、R1およびR1aは、一体となって、4から7個の環原子を有し、かつN、OおよびSから選択される0〜3個のさらなる環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または芳香族性のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、CO2H、−Z−CO2H、および−A−Z−CO2Hから独立して選択される少なくとも2個の基によって置換されており;
Aは、それぞれの場合で、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(H)=N−、−S(O)2N(R8a)−、および−S(O)N(R8a)−からなる群から独立して選択され;
Zは、C1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキレン、C3−C8ヘテロシクロアルキレン、フェニレン、または5〜6員のヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、所望によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、C(O)OH、またはハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC0−6アルキル、C3−7シクロアルキルC0−4アルキル、アリールC0−4アルキル、または式:
R2aは、H、置換または非置換アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2からなる群から選択され;
R2bは、存在しないか、または、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R2aおよびR2bは、一体となって、=Oまたは=NHを形成し;
R3およびR12は、それぞれ、H、ハロゲン、OR4b、−A−J、およびN(R8a)2からなる群から独立して選択され;
R4aは、H、およびアルキルからなる群から選択され;
R4bは、アルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9からなる群から選択され、ここで、nは、1〜500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、あるいは、複数の整数の平均値が、1〜500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の値を有し;
R5は、H、アルキル、およびR4bからなる群から選択され;
Jは、H、F、O−アルキル、N(R8a)2、N+(R8a)3、N(R8a)C(O)アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CO2−アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−アルキル)2、および置換窒素含有ヘテロ環からなる群から選択され;
R8aは、存在しないか、あるいは、H、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、C(アルキル)2−J、−R4bからなる群から選択され、ここで、R8aはまた、R8aが結合している原子と環形成し、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、芳香族性または非芳香族性である3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ、該環は、さらに、同一のまたは異なる置換基で、1個以上置換されていてもよく;
R9は、H、アルキルおよびCH2CO2Hからなる群から選択される。]
の化合物およびそのピリジン N−オキシドを含む化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を提供する。
用語“処置する”、“処置された”、“処置すること”または“処置”は、処置される状態、障害または疾患に付随する、またはそれによって引き起こされる症状の少なくとも1つを軽減するまたは緩和することを含む。特定の態様において、処置は、細菌感染症の誘発、続いて本発明の化合物の活性化を含み、これらはその後に処置される細菌感染症に関連している、または細菌感染症によって引き起こされる症状の少なくとも1つを軽減するまたは緩和する。例えば、処置は、障害の1つまたは幾つかの症状の軽減または障害の完全な根絶であり得る。
本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、細菌感染症の処置に有用である。
本発明の化合物による抗細菌活性は、当技術分野で利用可能な幾つかのアッセイを用いて測定され得る。このようなアッセイの例は、CSLIガイドラインに従って行われる標準的な最小阻害濃度(MIC)試験である。
本化合物についての用語“有効量”は、細菌感染症を処置または予防するのに、例えば、細菌感染症の種々の形態学的および身体の症状および/または本明細書に記載された疾患または状態を処置するのに、必要なまたは十分な量である。一つの例において、本発明の化合物の有効量は、対象において細菌感染症を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイプ、または本発明の特定の化合物などの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、“有効量”を構成する量に影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれる種々の要因を試験し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
本発明の化合物は、下記の条件の1個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
本願明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物を構成しない、容易に除去される基は、特記しない限り“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))に;J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に;T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に;“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981に;“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に;および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、または、生理学的条件下で(例えば酵素による切断によって)、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)除去され得ることである。
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばH+形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および/または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃、または還流温度を含む−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧でまたは加圧下で、および/または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき、密閉した容器中で、行われ得る。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物および、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを投与することによって、細菌感染症を処置する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基または2個以上(例えば2個、3個または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合で共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に3文字記号で示される20種の天然由来のアミノ酸を含み、かつ、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニン スルホンを含み、これらに限定されない。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば遊離のカルボキシル基は、アミド類またはアルキル エステル類として誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概略された通り、ヘミスクシネート類、リン酸エステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む(これらに限定されない)基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート プロドラッグはまた、ヒドロキシ基のカルボネート プロドラッグ類、スルホン酸エステル類、および硫酸エステル類を含む。アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基で置換されているアルキル エステルであり得る場合、または、アシル基が上記のアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチル エーテル類としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離のアミン類はまた、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基を組み込み得る。
従って、本発明の化合物の何れの記載も、適切かつ好都合であるとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
本発明の化合物はまた、対象において細菌感染症を処置するために、他の薬物、例えば式Iの化合物であるかまたは式Iの化合物ではないさらなる抗細菌化合物と組み合わせて用いられ得る。
本発明は、さらに、下記の実施例によって説明される。該実施例は、さらなる限定として解釈されるべきではない。本発明の実施には、特記しない限り、当技術分野の技術の範囲内で、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子導入生物学、微生物学および免疫学の慣用の技術を用いる。
本発明の化合物を合成するために用いられた全ての出発物質、成分、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例で示す通り、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る。
定義
NMR:プロトンスペクトルは、特記しない限り、Bruker 400 MHz ultrashield spectrometerで測定される。化学シフトは、メタノール (δ 3.31)、ジメチルスルホキシド (δ 2.50)、またはクロロホルム (δ 7.26)に対するppmで報告される。
方法1:化合物は、Inertsil ODS-3 カラム (C18, 50×4.6mm, 3μm)で、2分間の濃度勾配溶出(20〜80% アセトニトリル/H2O/5mM 蟻酸アンモニウム)で、流速 4ml/分で分析される。
方法5:一般的なLC/MS法, 酸移動相(0.1% 蟻酸), 速い濃度勾配。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=20〜80% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil ODS3 C-18, 3cm×33mm×3.0μm, 40℃。
方法6:一般的なLC/MS法, 中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および速い濃度勾配(20〜80%)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=20〜80% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil ODS3 C-18, 3cm×33mm×3.0μm, 40℃。
方法7:非極性(脂肪性)化合物についてのLC/MS法, 酸移動相(0.1% 蟻酸)および速い濃度勾配(40〜90%)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=40〜90% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil C8-3, 3cm×33mm×3.0μm, 40℃。
方法8:非極性(脂肪性)化合物についてのLC/MS法, 中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および速い濃度勾配(40〜90%)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=40〜90% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μL インジェクション。カラム=Inertsil C8-3, 3.0cm×33mm×3.0μm, 40℃。
方法9:LC/MS法, 広範囲の濃度勾配(5〜95%), 酸移動相(0.1% 蟻酸)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=5〜95% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil C8-3, 3.0cm×33mm×3.0μm, 40℃。
方法10:LC/MS法, 広範囲の濃度勾配(5〜95%), 中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=5〜95% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil C8-3, 3cm×433mm×3.0μm, 40℃。
方法11:極性化合物についてのLC/MS法, 酸移動相(0.1% 蟻酸)および遅い濃度勾配(0〜100%)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=0〜100% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil ODS3 (C-18, 3cm×33mm×3.0μm, 40℃)
方法12:極性化合物についてのLC/MS法, 中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および遅い濃度勾配(0〜100%)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), DAD−UVクロマトグラム 200〜400nm, スキャン範囲 120〜1500Da。濃度勾配=0−100% MeCN/H2O, 2分 (2ml/分), 2μl インジェクション。カラム=Inertsil ODS-3 (C-18, 3cm×33mm×3.0μm, 40℃)。
方法14:化合物は、Inertsil ODS-3カラム(C8, 30mm×3.0mm, 3.0μm)で、2分の濃度勾配溶出(5〜90% アセトニトリル/H2O/0.1% 蟻酸)および流速 2mL/分で分析される。
LC分析には、Agilent 1100 液体クロマトグラフを用いた液体クロマトグラフィー−UV検出(LC−UV)を用いる。LC条件は次の通りである:カラム=Atlantis C18 (Waters, Inc.), 15cm×4.6mm×5μm;カラム温度=環境温度;流速=1.4ml/分;インジェクション体積=3.0μl;濃度勾配:A=水中0.1% トリフルオロ酢酸(TFA), B=アセトニトリル中0.05% トリフルオロ酢酸(TFA), 0〜95% B, 19.0分, 1.8分ホールド。
(CH3)2CO(350ml)およびH2O(40ml)中の、XII(3.1g, 2.4mmol)の溶液に、NaOH結晶(0.192g, 4.8mmol)を加える。該反応混合物を、22℃で1時間、超音波処理し、撹拌する(LC/MS: m/z [M+H]+1125, Rt = 1.12分, 方法1)。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、EtOCOCl(17.8ml, 192mmol)をシリンジを介して加える。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、反応物は、炭酸アシル中間体を示す(MS m/z 1197 [M+H]+)。NaN3の固体(6.3g, 96mmol)を反応混合物に加え、22℃で12時間撹拌する。15gのSiO2を加え、全ての溶媒を、真空で蒸発させる。該固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、100% EtOAcで溶出し、3.4g(定量的収率)のクリーム色の固体XIIIが提供される。
MS m/z 1167 (M+H2O)。
DMF(100ml)中の酸ナトリウム塩(8g, 63mmol)の溶液に、MeI(7.9ml, 126mmol)を加え、反応混合物を22℃で5日間撹拌する。過剰の溶媒を減圧下で除去する。残渣をEtOAcで希釈し、塩水溶液で洗浄する。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、6.2g(83%)の黄色の油状物である4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルが提供される。
PhMe(100ml)中のXIII(3g, 2.6mmol)の溶液に、4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(1.2g, 10.4mmol)を加え、該反応混合物を75℃で12時間撹拌する。7gのSiO2を混合物に加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、100% EtOAcで溶出し、3.82g(定量的収率)の黄色の固体XIVが提供される。
MS m/z 1240 (M+H)+。
DMF(50ml)中のXIV(1.8g, 0.15mmol)の溶液に、4−ブロモ−酪酸メチルエステル(1g, 0.87mmol)およびCs2CO3(800mg, 0.48mmol)を加える。該反応物を22℃で48時間撹拌する。5gのSiO2を加え、全ての溶媒を、真空で蒸発させる。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/DCM(0〜10%)で溶出し、1.5g(75%)の黄色の固体が提供される。
MS m/z 1357 (M+H2O)。
MeOH(10ml)およびH2O(2ml)中の、ジエステル(250mg, 0.187mmol)の溶液に、NaOH結晶(37mg, 0.933mmol)を加え、該反応混合物を22℃で72時間撹拌する。6gのSiO2を加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/DCM(5〜10%)で、次いで1% AcOHを含む10% MeOH/DCMで溶出し、0.2gの黄色の油状物が提供される。黄色の油状物をギルソン社製HPLCによって精製し、3% n−プロパノールを含むACN/H2O(5〜50%)で溶出する。12時間凍結乾燥し、4mg(16%)の白色の固体3が提供される。
LC/MS: m/z 1329 [M+H2O]+, 方法1。
LC: Rt = 8.84分
HRMS (ES+) C56H57N13O13S6についての計算値 1312.2601 [M+H]+;実測値 1312.2637。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 300 K) δ 9.047 (d, 1 H), 8.698 (d, 1 H), 8.683 (d, 1 H), 8.605 (s, 1 H), 8.459 (dd, 1 H), 8.381 (d, 1H), 8.265 (s, 1 H), 8.238 (d, 1 H), 7.758 (s, 1 H), 7.388 (m, 1 H), 7.361 (s, 1 H), 7.321 (m, 1 H), 7.289 (m, 1 H), 7.239 (m, 1 H), 6.06 (b, 1 H), 5.295 (m, 1 H), 5.237 (t, 1 H), 5.211 (dd, 1 H), 4.998 (d, 1 H), 4.979 (s, 2 H), 4.272-3.787 (dd, 2 H), 4.163 (t, 2 H), 4.007 (b, 2 H), 3.391 (s, 3 H), 2.717-1.298 (dd, 2 H), 2.589 (s, 3 H), 2.479 (d, 3 H), 2.336 (t, 2 H), 2.303 (t, 2 H), 2.169 (m, 1 H), 1.900 (m, 2 H), 1.878 (m, 2 H), 0.881-0.846 (d, 3 H).
トルエン(20ml)中のアシルアジド(XIII, 0.600g, 0.522mmol)の懸濁液に、trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.134g, 0.778mmol)を加え、該混合物を80℃で5時間撹拌する。該反応物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM)、0.236g(0.182mmol, 35%)のエステルを得る。
DMF(0.8ml)中の、エステル(125mg, 0.098mmol)の溶液に、4−ブロモ酪酸メチル(67μl, 0.588mmol)およびCs2CO3(112mg, 0.341mmol)を加える。該反応物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/DCM(0〜10%)で溶出し、100mg(74.2%)の黄色の固体であるジエステルが提供される。
MS, m/z 1381 (M+H)+。
MeOH(3.6ml)およびTHF(0.9ml)中の、ジエステル(180mg, 0.130mmol)の溶液に、3N NaOH(0.45ml, 1.30mmol)を加え、該反応混合物を室温で7時間撹拌する。該反応混合物を固体NH4Cl(70mg, 1.30mmol)で中和する。次いで、該混合物を減圧下で濃縮する。黄色の固体をギルソン社製HPLCによって精製し、0.1% TFAを含むACN/H2Oで溶出する(濃度勾配溶出:30〜80%)。12時間凍結乾燥し、54mgの明黄色の固体4が提供される。
LC: Rt =11.68分;
HRMS (ES+) C59H61N13O13S6についての計算値 1352.2914 [M+H]+;実測値 1352.2878。
DMF(2.1ml)中のシクロヘキシルエステル(実施例2工程1, 300mg, 0.234mmol)の溶液に、7−ブロモ−ヘプタン酸エチル(282μl, 1.40mmol)およびCs2CO3(267mg, 0.819mmol)を加える。該反応物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/DCM(0〜10%)で溶出し、210mgのジエステルが提供される。
MS m/z 1437 (M+H)+。
MeOH(4.5ml)およびTHF(1.5ml)中の、ジエステル(210mg, 0.146mmol)の溶液に、3N NaOH(0.49ml, 1.46mmol)を加え、該反応混合物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を固体NH4Cl(81mg, 1.50mmol)で中和し、減圧下で濃縮する。黄色の固体をギルソン社製HPLCによって精製し、0.1% TFAを含むACN/H2O(30〜80%)で溶出する。12時間凍結乾燥し、86mgの明黄色の固体5が提供される。
LC: Rt=12.82分
HRMS (ES+) C62H67N13O13S6についての計算値 1394.3384 [M+H]+;実測値 1394.3356。
ジオキサン(80ml)中のXIII(1g, 0.87mmol)の溶液に、trans−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.46g, 2.9mmol)を加え、該反応混合物を80℃で4時間撹拌する。SiO2を混合物に加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10% DCM/MeOHで溶出し、530mg(収率47.7%)の黄色の固体であるウレタンが提供される。
MS m/z 1280 (M+H)+。
DMF(2ml)中の、ウレタン(300mg, 0.234mmol)およびCs2CO3(267mg, 0.820mmol)の溶液に、5−ブロモ吉草酸メチル(0.20ml, 1.404mmol)を加える。該反応物を室温で12時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/DCM(濃度勾配:0〜10%)で溶出し、270mg(82.5%)の黄色の固体が提供される。
MS m/z 1395 (M+H)+。
MeOH(6.5ml)およびTHF(2.5ml)中の、ジエステル(270mg, 0.194mmol)の溶液に、3N NaOH(0.65mg, 1.94mmol)を加え、該反応混合物を室温で12時間撹拌する。該反応物を、NH4Clで、pH=6〜7まで中和する。該反応物を真空下で濃縮する。残渣をDMF/H2Oに溶解し、HPLCで精製し(濃度勾配溶出:MeCN/H2O, 0.1% TFAモディファイアー)、12時間凍結乾燥し、98.5mg(37.2%)の明黄色の固体6が提供される。
HRMS (ES+) C60H63N13O13S6についての計算値 1366.3071 [M+H]+;実測値 1366.3009。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1367, Rt = 1.41分 (方法14)。
1H NMR: (600MHz, DMSO-d6) δ 9.132 (d, 1 H), 8.707 (d, 1 H), 8.681 (d, 1 H), 8.604 (s, 1 H), 8.465 (dd, 1 H), 8.387 (d, 1 H), 8.257 (s, 1 H), 8.217 (d, 1 H), 7.713 (s, 1 H), 7.394 (m, 1 H), 7.354 (s, 1 H), 7.322 (d, 2 H), 7.285 (t, 2 H), 7.235 (t, 1 H), 6.175 (b, 1 H), 5.294 (m, 1 H), 5.239 (t, 1 H), 5.213 (dd, 1 H), 5.007 (d, 1 H), 4.983 (d, 2 H), 4.666 (m, 1 H), 4.287-3.796 (dd, 2 H), 3.982 (b, 2 H), 3.392 (s, 3 H), 2.794-1.285 (dd, 2 H), 2.592 (s, 3 H), 2.479 (d, 3 H), 2.277 (t, 2 H), 2.256 (m, 1 H), 2.170 (m, 1 H), 2.010-1.476 (m, 4H), 1.931-1.476 (m, 4 H), 1.686 (m, 2 H), 1.575 (m, 2 H), 0.885 (d, 3 H), 0.848 (d, 3 H)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1381, Rt = 1.43分 (方法14)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1310, Rt = 1.2分 (方法5)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.78 - 0.94 (m, 6 H) 1.22 - 1.32 (br, 1 H), 1.40-1.60 (br, 4 H), 1.70-1.85 (br, 2 H), 2.10-2.37 (m, 7 H), 2.48 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.69-3.85 (m, 3 H), 4.21-4.35 (m, 1 H), 4.96-5.03 (br, 3 H), 5.17-5.35 (m, 3 H), 6.00-6.12 (br, 1 H), 7.22-7.44 (m, 7 H), 7.96 (s, 1 H), 8.20-8.31 (m, 2 H), 8.36-8.43 (m, 1 H), 8.43-8.51 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.64-8.76 (m, 2 H), 9.05 (d, J = 7.71Hz, 1 H), 11.87-12.22 (br, 2 H)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1338, Rt = 1.3 (方法5)。
t−BuOH(100g)中のアシル−アジド(XIII, 920mg)の懸濁液を加熱する(80℃)。2時間後完全に溶解し、12時間後、LC/MSにより反応が完了したように見えた。該溶液をSiO2上で直接濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(濃度勾配溶出:50〜70% EtOAc/ヘキサン)、600mgのboc−アミンである白色の固体を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+1196, Rt = 1.72分 (方法1)。
DCM(250ml)中のboc−アミン(540mg, 0.451mmol)の溶液に、無水酢酸(0.100ml, 0.979mmol)、ピリジン(1.0ml, 12.4mmol)およびDMAP(20mg, 0.169mmol)を加える。該反応物を3時間撹拌し、SiO2上で直接濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(濃度勾配溶出:50〜70% EtOAc/ヘキサン)、465mgのboc−アミン−アセテートが提供される。
LC/MS (方法1): Rt = 1.81分
[M+H]+ 1238。
DMF(10ml)中の、boc−アミン−アセテート(1g, 0.836mmol)の溶液に、炭酸セシウム(>10倍過剰)を加える。該反応物を12時間撹拌し、SiO2上で濃縮する。粗製の物質をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:DCM中0〜10% MeOH)、700mgのアルキル化生成物を得る(アセテートは除去されている)。
DCM(15ml)中のアルキル化boc−アミン(100mg, 0.076mmol)の溶液に、HCl(g)を流すことによって加える。10分後、LC/MSにより反応が完了したように見えた。該反応物をDCMから3回濃縮する。
DCM(15ml)中のアミン塩の溶液に、過剰のTBTU(>10当量)、50μlのピリジン、および50μlの二酸を加える。該反応物を12時間撹拌し、NaOH(100mg)、10mlのMeOH、および1mlのH2Oを加える。該反応物を24時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製する(濃度勾配溶出:H2O+5%イソプロパノール中20〜40% MeCN)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1322, Rt = 1.2 (方法10)。
トルエン(5ml)中のアジド(100mg, 0.087mmol)の溶液に、イソニペコチン酸メチル塩酸塩(17.2mg, 0.096mmol)およびモレキュラー・シーブを、環境温度で加える。次いで、該反応物を70℃まで加熱し、12時間撹拌する。該反応物を環境温度まで冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜10% MeOH/DCM)、90mgのメチルエステルを得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1265.6, Rt = 1.49分 (方法10)。
DMF(2ml)中のメチルエステル(60mg, 0.047mmol)の溶液に、ブロモ吉草酸メチル(28mg, 0.142mmol)および炭酸セシウム(46mg, 0.142mmol)を、環境温度で加える。該混合物を環境温度で4日間撹拌する。反応をクエンチするために水を加え、水相を5% MeOH/DCMで3回抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜10% MeOH/DCM)、20mgのジメチルエステルを得る。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 691, Rt = 1.58分 (方法10)。
THF(2ml)/水(0.4ml)中のジメチルエステル(20mg, 0.015mmol)の溶液に、LiOH(0.6ml, 0.06mmol, 0.1M)を加える。該反応物を環境温度で4時間撹拌する。反応をクエンチするために0.6mlの0.1M HClを加え、該混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、残渣をHPLCによって精製し(H2O+0.1%水酸化アンモニウム中10〜60% アセトニトリル)、4.3mgの化合物21が提供される。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 676, Rt = 1.35分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1353, Rt = 1.3分 (方法10)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J = 13.14 Hz, 1 H), 0.87 (dd, J = 12.38, 6.82 Hz, 6 H), 1.28 - 1.57 (m, 8 H), 1.88 (d, J = 11.87 Hz, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 7 H), 2.60 (s, 3 H), 2.65 - 2.83 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 16.80, 3.92 Hz, 1 H), 4.17 - 4.37 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 3 H), 5.17 - 5.35 (m, 3 H), 6.11 (br s, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.42 - 8.49 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 9.01 - 9.10 (m, 1 H), 9.84 (s, 1 H)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1325, Rt = 1.3分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1375, Rt = 0.64分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1332, Rt = 1.18分 (方法10)。
LC/MS: [M+2H]+ 1351, Rt = 1.31分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1351, Rt = 1.22分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1365, Rt = 1.31分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1366, Rt = 1.48分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1350, Rt = 1.3分 (方法5)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1382, Rt = 1.2分 (方法5)。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 656, Rt = 1.34分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1352, Rt = 1.47分 (方法10)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1368, Rt = 1.28分 (方法5)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.78-0.98 (m, 6 H), 1.21-1.36 (br,1 H), 1.39-1.55 (br, 4 H), 1.85-2.08 (br, 4 H), 2.09-2.21 (m, 1 H), 2.22-2.30 (br, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.68-2.76 (br, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.12-4.20 (br, 2 H), 4.22-4.33 (m, 1 H), 4.61-4.71 (br, 1 H), 4.94-5.03 (m, 3 H), 5.17-5.34 (m, 3 H), 5.96-6.10 (br, 1 H), 7.18-7.43 (m, 7 H), 7.72 (s, 1 H), 8.19-8.29 (m, 2 H), 8.36-8.41 (m, 1 H), 8.42-8.48 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.69 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 2 H), 9.04 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 12.04-12.81 (br, 2 H)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1480, Rt = 1.39分 (方法6)。
クロロ(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1.10g, 7.1mmol)を、少しずつ、5分かけて、アルコール(1.0g, 6.30mmol)、イミダゾール(959mg, 14.08mmol)およびDMF(4.2ml)の溶液に加え、該混合物を、N2雰囲気下、3時間撹拌する。次いで、該反応混合物を、10% クエン酸(18ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:酢酸エチル/ヘプタン, 濃度勾配)、TBSエーテル(定量的)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 1.85 (m, 4 H), 1.50-1.20 (m, 4 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
−70℃まで冷却した、THF(1ml)中のLDA(367μl, 0.734mmol, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M)の溶液に、TBSエーテル(100mg, 0.367mmol)を、THF(1ml)中で加える。−70℃で1時間後、ヨウ化アリル(101μl, 1.10mmol)を加え、該溶液を室温まで温め、2時間撹拌する。次いでそれを塩化アンモニウムと酢酸エチルの層間に分配する。有機層を乾燥し(Na2SO4)、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:酢酸エチル/ヘプタン, 濃度勾配)、オレフィンを得る(100mg, 87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 (m, 1 H), 4.98 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 1.58-1.10 (m, 7 H), 0.84 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
DCM(1.5ml)中のGrubbs II(11mg, 0.013mmol)の溶液に、同時に、シリンジを介して、メチル−3−ブテノエート(139μl, 1.29mmol)およびオレフィン(81mg, 0.26mmol)を加える。該反応混合物を40℃まで加熱し、12時間撹拌する。溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:酢酸エチル/ヘプタン, 濃度勾配)、ジエステルを得る(75mg, 75%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50-5.35 (m, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 3.50 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 2.15 (br, 4 H), 1.80-1.10 (m, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
酢酸エチル(2.5ml)中の、ジエステル(200mg, 0.52mmol)の溶液に、Pd/C(80mg)を、N2雰囲気下で加える。該反応混合物をH2(バルーン)で満たし、2時間撹拌した後、該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、飽和ジエステルを得る(172mg, 86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (d, 6 H), 3.50 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.24 (t, 2 H), 2.15 (d, 2 H), 1.70-1.10 (m, 8 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
THF(2ml)中の飽和ジエステル(172mg, 0.45mmol)の溶液に、TBAF(890ml, 0.89mmol, THF中1M溶液)を加え、60℃で5時間加熱する。次いで、該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:酢酸エチル/ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(90mg)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.50 (m, 1 H), 2.18 (m, 4 H), 1.8 (br, 2 H), 1.80-1.10 (m, 10 H)。
LC/MS: m/z [M+H2O]+ 1443, Rt = 1.14分 (方法6)。
MeOH(28ml)中の2−ニトロシクロヘキサノン(2.0g, 18.97mmol)の溶液に、アクリル酸メチル(1.4ml, 15.37mmol)を加え、触媒量のPh3P(10%)を加える。室温で12時間撹拌した後、KOH(20.9mmol)のアルコール性溶液(209ml)を加え、溶液を8時間還流する。0℃まで冷却した後、KMnO4(16.70mmol)およびMgSO4(20.95mmol)の水溶液(209ml)をゆっくりと加え、添加完了後、該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでセライトで濾過する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:酢酸エチル/ヘプタン, 濃度勾配)、1.37gのケトンを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.48 (br, 2 H), 2.33 (br, 2 H), 1.63 (m, 4 H)。
MeOH(11ml)中のケトンジメチルエステル(500mg, 2.17mmol)の溶液に、NaBH4(41mg, 1.08mmol)を0℃で加える。反応温度を室温まで温め、30分間撹拌する。TLC(EtOAc/ヘプタン, 6:4)により、変換の完了が示された。該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:EtOAc/ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(444mg, 88%)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1 H), 3.60 (s, 6 H), 1.81 (m, 4 H), 1.75-1.43 (m, 8 H)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1339, Rt = 1.28分 (方法5)。
THF(110ml)中のジイソプロピルアミン(3.46ml, 24.54mmol)の溶液に、n−BuLi(15.22ml, 24.35mmol)を、0℃で窒素下で加える。得られた混合物を0℃で15分間撹拌する。この溶液に、−78℃で、THF(9ml)中のグルタル酸ジメチルの溶液を滴下し、得られた混合物を5分間撹拌する。THF(9ml)中の1,4−ジブロモブテンの溶液を、次いでHMPA(9ml)を−78℃で加え、−78℃で2時間撹拌を続ける。該反応物を30mlの飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。THFを除去し、該物質をDCM(3×50ml)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン/EtOAcで溶出し、600mgの臭化物を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 293, Rt = 1.12分 (方法5)。
DMF(4.2ml)中の、101(416mg, 0.325mmol)およびCs2CO3(371mg, 1.137mmol)の溶液に、臭化物(616mg, 2.094mmol)を加える。該反応物を室温で12時間撹拌し、濾過し(Cs2CO3)、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM/MeOH(濃度勾配:0〜10%)で溶出し、290mg(60%)の102が黄色の固体として提供される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1492, Rt = 1.73分 (方法5)。
DCM(5ml)およびMeOH(16ml)中の、102(290mg, 0.194mmol)の溶液に、10% Pd/C(82mg, 0.078mmol)を加え、脱気し、50psiで12時間水素化する。該反応物を濾過し、さらに10% Pd/C(82mg, 0.078mmol)および蟻酸アンモニウム(240mg, 3.82mmol)を加える。該反応物を2日間還流しながら撹拌し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでHPLCによって精製し(濃度勾配溶出, MeCN/H2O, 0.1%TFA)、50mgの103を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1494, Rt = 1.75分 (方法5)。
THF(0.5ml)およびH2O(0.3ml)中の、103(50mg, 0.033mmol)の溶液に、2N LiOH(0.188ml, 0.377mmol)を加え、該反応混合物を室温で25時間撹拌する。該反応物をpH=6〜7までNH4Clで中和する。該反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をDMF/H2Oに溶解し、HPLCで精製し(0.1%TFA修飾)、12時間凍結乾燥し、15mg(30%)の104である明黄色の固体が提供される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1453, Rt = 1.29分 (方法5)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1466, Rt = 1.18分 (方法6)。
DCM(139ml)中の塩化オキサリル(2.92ml, 33.4mmol)の溶液に、−78℃で、DMSO(4.74ml, 66.8mmol)を加え、該混合物を30分間撹拌する。次いで、DCM(5ml)中のアルコール(4.4g, 27.8mmol)の溶液を加え、該混合物をさらに45分間撹拌する。最後にEt3N(18.61ml, 134mmol)を加え、白色の溶液を、−78℃で30分間撹拌した後、0℃まで30分かけて温める。飽和水性NH4Clを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をDCM(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜50% EtOAc/ヘプタン)、4.1gのケトンを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.85 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.52-2.44 (m, 2 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H)。
THF(57.9ml)中のケトン(3.8g, 24.3mmol)の溶液に、−78℃で、HMPA(23.2ml)を、続いてKHMDS(51.1ml, 25.5mmol, トルエン中0.5M溶液)を加え、得られた黄色の溶液を30分間撹拌する。ヨウ化アリル(2.45ml, 26.8mmol)を滴下し、該反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、室温まで10分かけて温める。飽和水性NaHCO3を加え、反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜50% EtOAc/ヘプタン)、3.3gのオレフィンを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.81-5.70 (m, 1 H), 5.11-5.02 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.84 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.61-2.30 (m, 6 H), 2.07-1.93 (m, 2 H), 1.73-1.66 (ddd, 13.8, 10.4, 4.7 Hz, 1 H);
続いて985mgの異性体を得る:
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.81-5.73 (m, 1 H), 5.07-5.02 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.82 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.61-2.30 (m, 6 H), 2.09-1.81 (m, 2 H), 1.61-1.50 (m, 1 H)。
DCM(10ml)中の、オレフィン(310mg, 1.58mmol)およびメチル−3−ブテノエート(843μl, 7.90mmol)の溶液に、還流下、Grubb's II(67mg, 5mol%)の溶液を加え、得られた赤色の混合物を3時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜50% EtOAc/ヘプタン)、315mgのジエステルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.66-5.47 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.04 (d, 5.8 Hz, 2 H), 2.86 (qd, 4.6 Hz, 1 H), 2.60-2.30 (m, 6 H), 2.13-1.88 (m, 2 H), 1.74-1.60 (m, 1 H)。
EtOH(10ml)中のジエステル(260mg, 0.97mmol)の溶液を、N2でパージし、10% Pd/C(26mg, 10%(w/w))を加える。再度混合物をN2で、続いてH2でパージし、次いでH2の雰囲気下で(バルーン)、1時間維持する。該反応混合物をN2でパージし、セライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、261mgの飽和ジエステルを得る。これをさらに精製することなく用いる。
MeOH(10ml)中の飽和ジエステル(261mg, 0.97mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(18mg, 0.49mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌する。飽和水性NH4Clを加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜50% EtOAc/ヘプタン)、200mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.86-3.80 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 2.58 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.37-2.28 (m, 2 H), 1.96-1.83 (m, 1 H), 1.76-1.22 (m, 13 H)。
LC/MS: m/z [M+H]2+ 714, Rt = 1.18分 (方法6)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.69 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50-8.44 (m, 1 H), 8.39 (d, 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.43-7.24 (m, 7 H), 5.35-5.20 (m, 3 H), 4.98 (br s, 3 H), 4.33-3.75 (br m, 8 H), 3.39 (s, 3 H), 2.79-2.66 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.73 (m, 1 H), 1.73-1.62 (m, 3 H), 1.62-1.40 (m, 8 H), 1.34-1.11 (m, 4 H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
THF(200ml)中のγ−ブチロラクトン(10g, 116mmol)の溶液に、−78℃で、LiHMDS(122ml, 122mmol, THF中1.0M溶液)を加える。30分間撹拌した後、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(15.1ml, 139mmol)を、続いて臭化アリル(11.1ml, 128mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌する。飽和水性NH4Clを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜50% EtOAc/ヘプタン)、14.6gのオレフィンを得る。
MeOH(100ml)中の、オレフィン(14.6g, 116mmol)の溶液に、室温で、KOH(13.0g, 232mmol)を加え、得られた混合物を3時間撹拌する。溶媒を反応物から除去し、残渣をH2OとEt2Oの層間で分配する。層を分離し、水相をEt2O(2×50ml)で抽出する。次いで、水相をHCl(1M)でpH 3まで酸性にして、EtOAc(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、16.6gの酸を得る。これをさらに精製することなく用いる。
MeOH(200ml)およびEt2O(500ml)中の酸(16.6g, 116mmol)の溶液に、0℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(76ml, 151mmol, Et2O中2.0M溶液, 反応混合物中で黄色を維持するのに十分な量)を加える。溶媒を反応混合物から除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜60% EtOAc/ヘプタン)、18.3gのエステルを得る。
DMF(150ml)中のエステル(18.3g, 116mmol)の溶液に、室温で、イミダゾール(9.49g, 139mmol)を、続いてTBSCl(19.3g, 128mmol)を加え、得られた混合物を8時間撹拌する。反応混合物をH2Oで希釈し、Et2O(3×100ml)で抽出し、合わせた抽出物を、H2O(2×100ml)で、飽和水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、30.6gのTBSエーテルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.82-5.63 (m, 1 H), 5.14-4.94 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 2.73-2.57 (m, 1 H), 2.38-2.18 (m, 2 H), 1.96-1.79 (m, 1 H), 1.79-1.58 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), -0.04 (s, 6 H)。
オレフィンは、実施例27について先に記載された方法と同一の方法で製造され、フラッシュクロマトグラフィーによって精製され(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、420mgが得られる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.65-5.43 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.66-3.54 (m, 2 H), 3.04 (d, 6.6 Hz, 2 H), 2.68-2.57 (m, 1 H), 2.41-2.21 (m, 2 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.74-1.51 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), -0.03 (s, 6 H)。
飽和ジエステルは、実施例27について先に記載された方法と同一の方法で製造され、フラッシュクロマトグラフィーによって精製され(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、340mgが得られる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.67 (s, 6 H), 3.65-3.54 (m, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.71-1.43 (m, 3 H), 1.39-1.19 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), -0.04 (s, 6 H)。
DCM(8ml)およびMeOH(8ml)中の、飽和ジエステル(289mg, 0.83mmol)の溶液に、−10℃で、CSA(213mg, 0.92mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌する。飽和水性NaHCO3を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をDCM(3×20ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜80% EtOAc/ヘプタン)、190mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.69 (s, 3 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.61-2.48 (m, 1 H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.56 (m, 4 H), 1.56-1.39 (m, 1 H), 1.39-1.17 (m, 2 H)。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1495, Rt = 1.44 (方法5)。
THF(100ml)中のバレロラクトン(25%のポリマーを含む, 5g, 37.5mmol)の溶液に、−78℃で、LHMDS(52.4ml)を、20分かけて加える。該溶液を0.5時間撹拌し、次いで、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(6.84g, 59.9mmol)およびヨウ化アリル(5.02ml, 54.9mmol)を加え、該反応物を1時間撹拌する。該反応物を飽和NH4Cl水溶液(50ml)でクエンチする。該混合物をEtOAc(250ml)によって抽出し、飽和NaHCO3で、そして塩水で洗浄する。EtOAc層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン/EtOAcで溶出し、3.4g(収率64.8%)のオレフィンを得る。
DCM(110ml)中のオレフィン(1.1g, 7.854mmol)および5−ヘキセン酸メチルエステル(5.03g, 39.226mmol)の溶液に、還流しながら、DCM(11ml)中のGrubbs II (332mg, 0.392mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、1時間還流しながら撹拌する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン/EtOAcで溶出し、1.227g(収率65%)のラクトンを得る。
ラクトン(1.227g, 5.11mmol)および10% Pd/C(0.893g, 0.842mmol)を、MeOH(60ml)中で混合する。該反応物を脱気し、2時間水素化する。TLCにより、出発物質がなくなったことが示された。該反応物を濾過し、濃縮し、1.2gの粗製のジエステル−アルコールを得る。
ジエステル−アルコール(300mg, 1.093mmol)およびPh3P(315mg, 1.203mmol)を、CH2Cl2(13ml)に溶解し、氷浴中で冷却する。CBr4(363mg, 1.083mmol)を撹拌しながら加える。該混合物を室温まで温め、12時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン/EtOAcによって溶出し、220mg(収率60%)の臭化物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (broad, 6 H) 1.45 (broad, 1 H) 1.63 (broad, 5 H) 1.85 (m, 2 H) 2.30 (t, 2 H) 2.35 (m, 1 H) 3.40 (t, 2 H) 3.67 (s, 6 H)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1426, Rt = 1.05分 (方法6)。
THF(20ml)中のエステル(1.0g, 3.7mmol)の溶液に、−10℃で、DIBAL−H(8.44ml, 8.4mmol, ヘキサン中1.0M溶液)を滴下し、得られた混合物を1時間撹拌する。MeOH(10ml)、ロッシェル塩(100ml)およびEtOAc(100ml)を加え、二相を3時間激しく撹拌する。層を分離し、水相をEtOAc(3×100ml)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、895mgのアルコールを得る。これをさらに精製することなく用いる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.86-5.71 (m, 1 H), 5.09-4.98 (m, 2 H), 3.78 (ddd, 10.4, 6.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.71-3.57 (m, 2 H), 3.52-3.43 (m, 1 H), 3.11-2.82 (br s, 1 H), 2.18-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.63 (m, 2 H), 1.59-1.47 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H)。
DMF(12ml)中のアルコール(895mg, 3.7mmol)の溶液に、室温で、NaH(220mg, 5.5mmol)を加える。30分間撹拌した後、臭化ベンジル(524μl, 4.4mmol)およびヨウ化 テトラブチルアンモニウム(678mg, 1.8mmol)を加え、得られた混合物を12時間撹拌する。飽和水性NH4Clを加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(100ml)で希釈する。層を分離し、有機相をH2O(3×30ml)で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、1.22gのベンジルエーテルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.43-7.24 (m, 5 H), 5.86-5.70 (m, 1 H), 5.11-4.96 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.73-3.61 (m, 1 H), 3.61-3.45 (m, 1 H), 3.45-3.34 (m, 1 H), 2.28-2.00 (m, 2 H), 1.95-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.49 (m, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H)。
THF(20ml)中の、ベンジルエーテル(1.32g, 4.0mmol)の溶液に、0℃で、TBAF(5.92ml, 5.9mmol, THF中1.0M溶液)を加え、得られた混合物を室温まで温め、2時間撹拌する。飽和水性NH4Clを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50ml)で希釈する。層を分離し、水相をEtOAc(3×30ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜80% EtOAc/ヘプタン)、865mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 5 H), 5.84-5.68 (m, 1 H), 5.09-4.94 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.76-3.58 (m, 2 H), 3.49 (dd, 9.2, 7.2 Hz, 1 H), 3.37 (dd, 9.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.56 (br s, 1 H), 2.21-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.84 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.52 (m, 1 H)。
DCM(14ml)中のアルコール(600mg, 2.7mmol)の溶液に、室温で、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.4g, 3.3mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌する。反応混合物をEt2O(50ml)で希釈し、飽和水性Na2CO3(10ml)中のNa2S2O3(5.5g)の溶液を加え、二相を透明になるまで撹拌する。層を分離し、有機相を、飽和水性Na2CO3で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、535mgのアルデヒドを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.77 (s, 1 H), 7.38-7.27 (m, 5 H), 5.80-5.69 (m, 1 H), 5.10-5.03 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 (dd, 9.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.33 (dd, 9.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.51-2.37 (m, 2 H), 2.32-2.16 (m, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.33-1.22 (m, 1 H)。
H2O(6ml)およびtert−ブタノール(6ml)中の、アルデヒド(535mg, 2.5mmol)および2−メチル−2−ブテン(2.6ml, 24.5mmol)の溶液に、室温で、H2O(500μl)中のNaH2PO4(1.47g, 12.3mmol)の溶液を、続いて、H2O(500μl)中のNaClO2(665mg, 7.4mmol)の溶液を加える。得られた混合物を15分間撹拌し、次いで塩水(10ml)を加え、該混合物をCHCl3(3×15ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、574mgの酸を得る。これをさらに精製することなく用いる。
エステルを、実施例28について先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、470mgを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 5.81-5.70 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.46 (dd, 9.3 5.1 Hz, 1 H), 3.38 (dd, 9.3, 6.3 Hz, 1 H), 2.45-2.18 (m, 3 H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 1.35-1.24 (m, 1 H)。
オレフィン複分解生成物を、実施例27について先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜30% EtOAc/ヘプタン)、500mgを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 5.62-5.43 (m, 2 H), 4.52-4.43 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.43 (dd, 9.2, 4.8 Hz, 1 H), 3.36 (dd, 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 2.43-2.06 (m, 7 H)。
アルコールを、実施例27において先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出:0〜80% EtOAc/ヘプタン)、200mgを得る。
1H NMR (400 MHz; C6D6) δ 3.37 (dd, 10.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 (dd, 10.6, 6.3 Hz, 1 H), 2.29 (dd, 15.7, 7.6 Hz, 1 H), 2.12 (dd, 15.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.05 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.49-1.36 (m, 3 H), 1.19-1.02 (m, 3 H)。
トルエン中のトリエステル(24mg, 0.016mmol)の懸濁液に、ヨウ化マグネシウム(27mg, 0.095mmol)を加え、該反応混合物を100℃で12時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、DMFに再度溶解し、濾過し、HPLCによって精製する(水中40から80% CAN, 0.1% TFA)。フラクションを集め、凍結乾燥し、33(1.3mg)を得る。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1467, Rt = 1.05分 (方法6)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 2 H), 8.54 (t, 2 H), 8.52 (s, 3 H), 8.49 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.4-7.2 (m, 7 H), 6.05 (s, 1 H), 5.35-5.15 (m, 3 H), 4.9 (m, 3 H), 4.65 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.9 (s, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.35-1.75 (m, 10 H), 1.70-1.10 (m, 16 H), 0.85 (m, 6 H)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1467, Rt = 1.45分 (方法6)。
DCM(120ml)中の塩化オキサリルの溶液に、−70℃で、DMSO(5.60ml, 79mmol)を加える。次いで、該混合物に、DCM(940ml)中のアルコール(5.0g, 31.6mmol)の溶液を、2分以内で滴下する。混合物を−70℃で15分間撹拌する。i−Pr2EtNを添加した後、該混合物を室温に至らしめ、水(300ml)に注ぐ。水相をDCM(30ml)で抽出する。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:EtOAc/ヘプタン, 濃度勾配)、ケトンを得る(2.8g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)。
THF(20ml)中のケトン(500mg, 3.20mmol)の溶液を、−50℃まで冷却し、臭化アリルマグネシウム(3.2ml, 3.20mmol)を加え、該反応物を30分間撹拌する。該反応混合物に、飽和水性NH4Clを加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:EtOAc/ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(150mg)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (m, 1 H), 5.19 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.29 (d, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.51-1.40 (m, 3 H)。
ジエステルは、実施例27に記載された手順に従って合成される。122mgを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.17 (d, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.29 (d, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 1.69 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H)。
飽和ジエステル−アルコールは、実施例27に記載された手順に従って合成される。120mgを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 6 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 4 H), 1.8 (m, 2 H), 1.80-1.10 (m, 10 H)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1326, Rt = 1.04分 (方法6)。
DCM(20ml)中のジエステル−酸(1g, 4.6mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.9ml, 22.2mmol)を加え、続いて20μlのDMFを加える。反応物を22℃で90分間撹拌する。反応が進行し、60分後には透明な溶液となる。DCMと共に濃縮することによって揮発成分を除去し、1.08g(4.6mmol, 定量的)の薄黄色の固体を得る。これをさらに処理することなく用いる。
塩酸を、DCM(20ml)中の酢酸保護boc−アミン(実施例8のスキーム4の通りに製造;1.4g, 1.1mmol)の溶液に、30分間通気する。次いで反応混合物をかたく蓋をして、30分間撹拌し、その後、該反応混合物に窒素を吹き付ける。混合物がゲル様でなくなる。DCM(5ml)を該溶液に加え、それにHClガスをさらに20分間通気し、続いて窒素を30分間通気する。濃縮後、粗生成物(1.32g)が明橙色の固体として得られ、さらに精製することなく次の段階を行う。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1138, Rt = 1.5分 (方法1)。
DCM(120ml)中のアミン(1.24g, 1.1mmol)の溶液に、ピリジン(445μl, 5.5mmol)を、続いて酸塩化物(0.510g, 2.2mmol)を加える。該反応物を22℃で20分間撹拌する。次に、SiO2を加え、得られた混合物を濃縮し、スラリーを得る。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(500mlの50% EtOAc/ヘプタン, 500mlの75% EtOAc/ヘプタンから1Lの100% EtOAcで溶出)、1.29g(0.97mmol, 収率88%)の薄黄色の固体を得る。これをさらに修飾することなく用いる。
MeOH(30ml)およびH2O(10ml)中の、ジエステル(0.42g, 0.31mmol)の溶液に、NaOH結晶(53mg, 1.3mmol)を加え、この混合物を22℃で24時間撹拌する。次いで該混合物を濃縮乾固する。HPLCで精製し(30〜100% ACN/H2O(0.1% TFA), 10分)、次いで凍結乾燥し、300mg(0.24mmol, 77%)を薄黄色の固体として得る。
LC: Rt = 10.24分。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 11.15 (s, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.24 (t, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.80 (dd, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.49 (d, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.86 (d, 3 H)。
HRMS (ES+) C54H53N13O12S6についての計算値 [M+2H]2+ 634.6198;実測値 634.6197。
LC: Rt = 10.05分。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 13.5 (s, 2 H), 9.24 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.49 (d, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.86 (d, 3 H)。
HRMS (ES+) C54H53N13O12S6についての計算値 [M+2H]2+ = 634.6198;実測値 634.6197。
エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウムまたは黄色ブドウ球菌である細菌での上記の標準的なMIC試験を用いて、化合物1〜35が、0.0010μg/mLから128μg/mLの範囲で最小阻害濃度を有することが実証された。
表1:E. coli S30 Extract system master mix
当業者は、通常の実験、本明細書で記載された特定の態様および方法の多くの等価物を、認識し、確かめ得る。当該等価物は、請求の範囲によって包含されることを意図されている。
Claims (6)
- 以下の構造:
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される量の請求項1に記載の化合物を含む、細菌感染症処置用の医薬組成物。
- 薬学的に許容される量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、細菌感染症処置用の医薬組成物。
- 薬学的に有効な量のさらなる治療薬と組合せた、薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、細菌感染処置用の医薬組成物。
- 薬学的に許容される量の請求項1に記載の化合物を含む、ざ瘡処置用の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
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