TWI430804B - 胺基噻唑及其用途 - Google Patents

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TWI430804B
TWI430804B TW097148260A TW97148260A TWI430804B TW I430804 B TWI430804 B TW I430804B TW 097148260 A TW097148260 A TW 097148260A TW 97148260 A TW97148260 A TW 97148260A TW I430804 B TWI430804 B TW I430804B
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Simon Bushell
Matthew J Lamarche
Jennifer Leeds
Lewis Whitehead
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Novartis Ag
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Description

胺基噻唑及其用途
自青黴素發現以來，藥物公司已製造出多種抵抗各種細菌性感染之抗菌劑。在過去若干年中，已迅速出現對此等抗生素中之若干者的細菌抗藥性。在此等細菌性病原體中，多抗藥性亦可歸因於突變，從而產生更具毒性之臨床分離株。或許最令人困擾之事件為獲得對萬古黴素(vancomycin)之抗性，萬古黴素為一般視作用於嚴重革蘭氏陽性(Gram-positive)感染之最後藥劑的抗生素。
此對於一些革蘭氏陽性病原體群尤其如此，諸如葡萄球菌(staphylococci)、肺炎球菌(pneumococci)及腸球菌(enterococci)(S. Ewig等人；Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections);Chemother. J. 2002,11,12-26；F. Tenover;Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents:an overview;Clin. Infect. Dis. 2001年9月15日，33增刊3,108-115)以及葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、分枝桿菌(Mycobacterium)、腸球菌(Enterococcus)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、疏螺旋體(Borrelia)、芽孢桿菌(Bacillus)、披衣菌(Chlamydia)、黴漿菌(Mycoplasma)及其類似物。
同樣嚴重之問題為在全世界所見之臨床分離株中更具毒性、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)(MRSA)之發生率增加。如同萬古黴素抗性生物，許多MRSA菌株對大多數已知抗生素有抗性，但MRSA菌株保持對萬古黴素敏感。然而，鑒於萬古黴素抗性臨床分離株之報導增加及細菌抗藥性之問題增長，急需有效針對新出現的及目前帶來問題之革蘭氏陽性生物的新分子實體。
此增長之多抗藥性最近已重新喚起對尋找抑制或殺死此等細菌之新結構種類之抗生素的興趣。
仍需要用於細菌性感染之新治療及療法。亦需要適用於治療或預防或改善細菌性感染之一或多種症狀的化合物。此外，需要使用本文提供之化合物來調節延長因子EF-Tu之活性的方法。在一態樣中，本發明提供一種式I化合物：
在另一態樣中，本發明提供一種治療細菌性感染之方法，其中該治療包括向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物，以使得該細菌性感染得到治療。
在另一態樣中，本發明提供一種治療EF-Tu相關病況之方法，其中該治療包括向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物，以使得該EF-Tu相關病況得到治療。
在又一態樣中，本發明提供一種治療、抑制或預防EF-Tu在有需要之個體體內之活性的方法，其包括向該個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物。在一實施例中，有需要之個體的細菌性感染得到治療。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、抑制或預防細菌在有需要之個體體內之活性的方法，其包括向該個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物，其中該化合物與該細菌生命週期中之任何標靶相互作用。在一實施例中，該標靶為EF-Tu。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之細菌性感染的方法，其中該治療包括向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物及醫藥學上可接受之載劑，以使得該細菌性感染得到治療。
在又一態樣中，本發明提供一種治療細菌性感染之方法，其中該治療包括向有需要之個體投與醫藥有效量之式I、II、III、IV、V或VI之化合物與醫藥有效量之其他治療劑的組合，以使得該細菌性感染得到治療。在一實施例中，該式I、II、III、IV、V或VI之化合物及該其他藥劑係作為同一醫藥組合物之部分來投與。在另一實施例中，式I、II、III、IV、V或VI之化合物及其他治療劑係作為分開之醫藥組合物來投與，且該化合物係在投與該其他藥劑之前、與其同時或之後投與。
在另一態樣中，本發明提供一種經包裝之細菌性感染治療藥品，其包含與關於使用有效量之式I、II、III、IV、V或VI之化合物治療細菌性感染之說明書一起包裝的式I、II、III、IV、V或VI之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之痤瘡的方法，其中該治療包括向該個體投與醫藥學上可接受之量的式I、II、III、IV、V或VI之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括式I、II、III、IV、V或VI之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明係針對用於治療細菌性感染之化合物(例如含硫肽(thiopeptide)化合物)及其中間物，以及含有該等化合物之醫藥組合物。本發明亦係針對作為延長因子EF-Tu之調節劑的本發明之化合物或其組合物。該等化合物尤其適用於干擾細菌生命週期及治療或預防細菌性感染或與其相關之生理病狀。本發明亦係針對使用本發明之化合物或醫藥組合物或其套組來抑制細胞中之EF-Tu活性或治療或預防患者之細菌性感染之組合療法的方法。
在一態樣中，本發明提供式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物；
其中
R1 為-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H；
R1a 為氫、-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H，其中若R1a 為氫，則R1 之Z殘基經至少兩個CO2 H基團取代；或
R1 與R1a 組合形成具有4至7個環原子且具有0-3個選自N、O及S之其他環雜原子的飽和、部分不飽和或芳族雜環，其中該雜環經至少兩個獨立地選自CO2 H、-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H之殘基取代；
A在每次出現時係獨立地選自由-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8a )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-C(H)=N-、-S(O)2 N(R8a )-及-S(O)N(R8a )-組成之群；
Z為C1 -C10 伸烷基、C3 -C8 伸環烷基、C3 -C8 伸雜環烷基、伸苯基或5-6員伸雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基、胺基、單-C1 -C6 烷基胺基及二-C1 -C6 烷基胺基、C(O)OH或鹵素之基團取代；
R2a 係選自由H、經取代或未經取代之烷基、OH、OR4a 、OC(O)R4a 、OC(O)N(R8a )2 及N(R8a )2 組成之群；
R2b 不存在或係選自由H及烷基組成之群，或R2a 與R2b 可一起形成=O或=NH；
R3 及R12 各自獨立地選自由H、鹵素、OR4b 、-A-J及N(R8a )2 組成之群；
R4a 係選自由H及烷基組成之群；
R4b 係選自由烷基及-(CH2 -CH2 -O-)n -R9 組成之群，其中n為1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000之整數或為多個具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000之值之整數的平均值；
R5 係選自由H、烷基及R4b 組成之群；
J係選自由H、F、O-烷基、N(R8a )2 、N+ (R8a )3 、N(R8a )C(O)烷基、CO2 H、C(=O)N(R8a )2 、CO2 -烷基、P(O)(OH)2 、P(O)(O-烷基)2 及經取代之含氮雜環組成之群；
R8a 不存在，或係選自由H、-(烷基)-、-(環烷基)-、C(烷基)2 -J、-R4b 組成之群，其中R8a 亦可與R8a 所鍵結之原子環化以形成3、4、5、6或7員芳族或非芳族且可含有一或多個雜原子之環，其中該環可進一步經相同或不同之取代基取代一或多次；且
R9 係選自由H、烷基及CH2 CO2 H組成之群。
本文提供之某些式I化合物包括式II及式III之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物。
某些式III化合物包括由式IV表示之彼等化合物：
某些式I化合物包括由式V表示之彼等化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物，其中
D表示五或六員飽和或芳族雜環，該環包含0-2個選自N、O或S之其他環雜原子。
某些式IV化合物包括由式V-a表示之彼等化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物，其中
D表示五或六員飽和或芳族雜環，該環包含0-2個選自N、O或S之其他環雜原子。
某些較佳式I、III或V化合物包括其中R2b 、R4b 及R5 為H且R4a 為CH3 之彼等化合物。其他較佳式I化合物包括其中R2b 、R4b 及R5 為H，R4a 為CH3 且R12 為CH2 -O-CH3 之彼等化合物。
某些式V化合物包括由式VI表示之彼等化合物：
某些式I化合物包括由式VI-a表示之彼等化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物，其中
D表示五或六員飽和或芳族雜環，該環包含0-2個選自N、O或S之其他環雜原子。
某些較佳式III、IV、V、V-a、VI、VI-a化合物包括彼等化合物，其中
A係選自由-C(O)O-、C(O)-NH-、-C(O)-、-S(O)2 -及-S(O)2 NH-組成之群；且
Z在每次出現時係獨立地選自由下列各基組成之群：C1 -C10 伸烷基、、、、
本文提供之其他式I化合物包括其中R2a 為OH或OAc之彼等化合物。
本文提供之其他式I化合物包括其中核心吡啶官能基具有以下N-氧化物式之彼等化合物：
在另一態樣中，本發明提供式VII化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物；
其中
R1 為-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H；
R1a 為氫、-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H，其中若R1a 為氫，則R1 之Z殘基經至少兩個CO2 H基團取代；或
R1 及R1a 組合形成具有4至7個環原子且具有0-3個選自N、O及S之其他環雜原子的飽和、部分不飽和或芳族雜環，其中該雜環經至少兩個獨立地選自CO2 H、-Z-CO2 H及-A-Z-CO2 H之殘基取代；
A在每次出現時係獨立地選自由-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8a )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-C(H)=N-、-S(O)2 N(R8a )-及-S(O)N(R8a )-組成之群；
Z為C1 -C10 伸烷基、C3 -C8 伸環烷基、C3 -C8 伸雜環烷基、伸苯基或5-6員伸雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基、胺基、單-C1 -C6 烷基胺基及二-C1 -C6 烷基胺基、C(O)OH或鹵素之基團取代；
R2 為氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C0-6 烷基、C3-7 環烷基C0-4 烷基、芳基C0-4 烷基或下式之殘基：
R2a 係選自由H、經取代或未經取代之烷基、OH、OR4a 、OC(O)R4a 、OC(O)N(R8a )2 及N(R8a )2 組成之群；
R2b 不存在，或係選自由H及烷基組成之群，或R2a 與R2b 可一起形成=O或=NH；
R3 及R12 各自獨立地選自由H、鹵素、OR4b 、-A-J及N(R8a )2 組成之群；
R4a 係選自由H及烷基組成之群；
R4b 係選自由烷基及-(CH2 -CH2 -O-)n -R9 組成之群，其中n為1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000之整數或為多個具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000之值之整數的平均值；
R5 係選自由H、烷基及R4b 組成之群；
J係選自由H、F、O-烷基、N(R8a )2 、N+ (R8a )3 、N(R8a )C(O)烷基、CO2 H、C(=O)N(R8a )2 、CO2 -烷基、P(O)(OH)2 、P(O)(O-烷基)2 及經取代之含氮雜環組成之群；
R8a 不存在，或係選自由H、-(烷基)-、-(環烷基)-、C(烷基)2 -J、-R4b 組成之群，其中R8a 亦可與R8a 所鍵結之原子環化以形成3、4、5、6或7員芳族或非芳族且可含有一或多個雜原子之環，其中該環可進一步經相同或不同之取代基取代一或多次；且
R9 係選自由H、烷基及CH2 CO2 H組成之群。
本發明之化合物的較佳實施例(包括其醫藥學上可接受之鹽，以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋體)在以下表A及表B中展示，且亦視為"本發明之化合物"。
在某些實施例中，本發明之化合物進一步表徵為EF-Tu之調節劑，EF-Tu包括原核EF-Tu，且尤其包括細菌EF-Tu。在一較佳實施例中，本發明之化合物為EF-Tu抑制劑。
如本文所使用，術語"細菌性感染"包括(但不限於)哺乳動物、魚類及鳥類所出現之細菌感染以及與細菌感染有關之病症，其可藉由投與諸如本發明之化合物的抗生素來治療或預防。除治療金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)及腸球菌之多抗藥性菌株引起的感染外，本發明之化合物適用於治療其他細菌引起之感染，該等細菌包括(但不限於)難辨芽孢梭菌(Clostridium difficile)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fagiles)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、卡他布蘭漢菌(Branhamella catarrhalis)、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae)、大腸桿菌(E. coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumonia)及砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)。
該等細菌感染及與該等感染有關之病症包括(但不限於)下列：與肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌屬(Peptpstreptococcus spp.)或假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)之感染有關的痤瘡、紅斑痤瘡、皮膚感染、肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C及G群鏈球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)之感染有關的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝血酶陽性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌(S. epidermidis)、溶血葡萄球菌(S. hemolyticus)等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(S. agalactiae)、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌(viridans streptococci)、棒桿菌屬(Corynebacterium spp.)、梭菌屬(Clostridium spp.)或韓瑟勒巴東體(Bartonella henselae)之感染有關的無併發症之皮膚及軟組織感染、潰瘍及骨髓炎，及產褥熱；與腐生葡萄球菌(S. saprophyticus)或腸球菌屬(Enterococcus spp.)之感染有關的無併發症之急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與砂眼披衣菌、杜克來氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、解脲尿漿菌(Ureaplasma urealyticum)或淋病雙球菌之感染有關的性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、S及C群鏈球菌之感染有關的毒素疾病；與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染有關的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)之感染有關的全身性發熱症候群；與伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)之感染有關的萊姆病(Lyme disease)；與砂眼披衣菌(C. trachomatis)、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒桿菌或李氏菌屬(Listeria spp.)之感染有關的結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)之感染有關的散播性鳥分枝桿菌複合物(MAC)疾病；與空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)之感染有關的腸胃炎；與隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp.)之感染有關的腸內原生動物，與綠色鏈球菌之感染有關的牙原性感染；與百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)之感染有關的久咳；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)之感染有關的氣性壞疽；金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌之皮膚感染；與幽門螺桿菌或肺炎披衣菌之感染有關的動脈粥樣硬化；或其類似疾病。
可治療或預防之動物的其他細菌性感染及與該等感染有關之病症包括(但不限於)下列各者：與溶血性巴氏桿菌(P. haemolytica)、多殺性巴氏桿菌(P. multocida)、牛黴漿菌(Mycoplasma bovis)或博德氏桿菌屬(Bordetella spp.)之感染有關的牛呼吸道疾病；與大腸桿菌或原生動物(亦即，球蟲(coccidia)、隱孢子蟲(cryptosporidia)等)之感染有關的奶牛腸道疾病，與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(S. uberis)、無乳鏈球菌、壞乳鏈球菌(S. dysgalactiae)、克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella spp.)、棒狀桿菌屬或腸球菌屬(Enterococcus spp.)之感染有關的乳牛乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌(A. pleuropneumoniae)、多殺性巴氏桿菌或黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)之感染有關的豬呼吸道疾病；與大腸桿菌、胞內勞森菌(Lawsonia intracellularis)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)或豬痢疾蛇形螺旋體(Serpulina hyodyisinteriae)之感染有關的豬腸道疾病；與細梭菌屬(Fusobacterium spp.)之感染有關的奶牛腐蹄病；與大腸桿菌之感染有關的奶牛子宮炎；與壞死細梭菌(Fusobacterium necrophorum)或節瘤擬桿菌(Bacteroides nodosus)之感染有關的奶牛毛疣；與牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)之感染有關的奶牛傳染性結膜炎，與原生動物(亦即新孢子蟲(neosporium))之感染有關的奶牛流產；與大腸桿菌之感染有關的狗及貓之尿路感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌(S. intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺性巴氏桿菌之感染有關的狗及貓之皮膚及軟組織感染；與產鹼桿菌屬(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、真細菌屬(Eubacterium spp.)、消化鏈球菌屬、卟啉菌屬(Porphfyromonas spp.)、曲狀桿菌屬(Campylobacter spp.)、放線菌屬(Actinomyces spp.)、丹毒菌屬(Erysipelothrix spp.)、紅球菌屬(Rhodococcus spp.)、錐蟲屬(Trypanosoma spp.)、瘧原蟲屬(Plasmodium spp.)、巴貝蟲屬(Babesia spp.)、弓蟲屬(Toxoplasma spp.)、肺囊蟲屬(Pneumocystis spp.)、利什曼原蟲屬(Leishmania spp.)、滴蟲屬(Trichomonas spp.)或普里沃菌屬(Prevotella spp.)之感染有關的狗及山羊之牙齒或口腔感染。可依照本發明之方法治療或預防的其他細菌性感染及與該等感染有關之病症參考J. P. Sanford等人，"The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，"第26版(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)。
可治療或預防之動物的其他細菌性感染及與該等感染有關之病症包括(但不限於)中樞神經系統感染、外耳感染、諸如急性中耳炎之中耳感染、顱竇感染、眼感染、諸如牙齒、齒齦及黏膜感染之口腔感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血病、骨骼及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒傷、手術之抗菌預防、諸如接受癌症化學療法之患者或器官移植患者之免疫抑制患者的抗菌預防及由感染性生物引起之慢性疾病(例如動脈硬化症)。
細菌蛋白質合成需要EF-Tu伴隨蛋白。EF-Tu為細菌中最豐富之蛋白質之一，以及最高度保守之蛋白質之一，且在許多物種中該基因以相同功能進行複製。當與GTP結合時，EF-Tu可與最多胺醯化tRNA形成複合物，從而將該tRNA載於核糖體上。在一實施例中，細菌性感染與EF-Tu之活性有關。在不受理論束縛之情況下，咸信本發明之化合物對EF-Tu蛋白活性的破壞將干擾蛋白質合成且由此干擾細菌功能及/或增殖。因為EF-Tu在革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌之間高度保守，所以本發明之化合物適用於治療兩類細菌之感染。
如本文所使用，術語"EF-Tu相關病況"或"EF-Tu相關病症"包括與EF-Tu之活性相關的病症及病況(例如疾病病況)。EF-Tu相關病症之一非限制性實例為個體之細菌性感染。
本發明包括如上文所述之細菌性感染以及EF-Tu相關病症的治療，但本發明不欲限於該化合物執行其治療疾病之預期功能的方式。本發明包括以允許進行治療之任何方式來治療本文所述之疾病(例如細菌性感染)。
在某些實施例中，本發明提供本發明之任何化合物的醫藥組合物。在一相關實施例中，本發明提供本發明之任何化合物與任何此等化合物之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明包括作為新穎化學實體之化合物。
在一實施例中，本發明包括一種經包裝之細菌性感染治療藥品。該經包裝之治療藥品包括與關於將有效量之本發明之化合物用於預期用途之說明書一起包裝的本發明之化合物。
本發明之化合物適合作為尤其有效治療細菌性感染之醫藥組合物中的活性劑。各實施例中之醫藥組合物具有醫藥有效量之本發明活性劑以及其他醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、填充劑、稀釋劑及其類似物。如本文所使用，片語"醫藥有效量"指示向宿主或向宿主之細胞、組織或器官投與以達成治療性效果、尤其抗細菌性感染作用(例如，抑制細菌之增殖或任何其他細菌性感染)所必需之量。
在其他實施例中，本發明提供一種抑制EF-Tu蛋白之活性的方法。該方法包括使細胞與本發明之任何化合物接觸。在一相關實施例中，該方法進一步提供該化合物以有效選擇性抑制EF-Tu蛋白之活性的量存在。
在其他實施例中，本發明提供本發明之任何化合物用於製造供治療個體之細菌性感染用之藥劑的用途。
在其他實施例中，本發明提供一種製造用於治療個體之藥劑的方法，其包括調配本發明之任何化合物。
定義
術語"治療"包括與所治療之病況、病症或疾病相關或由其引起之至少一種症狀的減輕或改善。在某些實施例中，該治療包含誘發細菌性感染，接著活化本發明之化合物，繼而本發明之化合物減輕或改善與所治療之細菌性感染相關或由其引起的至少一種症狀。舉例而言，治療可為病症之一或數種症狀之減輕或病症完全根除。
術語"個體"意欲包括生物，例如原核生物及真核生物，其能夠罹患或害細菌性感染。個體之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉殖基因非人類動物。在某些實施例中，該個體為人類，例如罹患、處於罹患危險中或可能會罹患細菌性感染及本文所述之其他疾病或病狀的人類。在另一實施例中，個體為細胞。
措辭"EF-Tu調節化合物"、"EF-Tu調節劑"或"EF-Tu抑制劑"係指調節(例如抑制)或者改變EF-Tu之活性的化合物。EF-Tu調節化合物之實例包括式I、II、III、IV及V之化合物，以及表A及表B(包括其醫藥學上可接受之鹽，以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體)。
另外，本發明之方法包括向個體投與有效量之本發明之EF-Tu調節化合物，例如式I、II、III、IV及V之EF-Tu調節化合物，以及表A及表B(包括其醫藥學上可接受之鹽，以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、阿托異構體或外消旋體)。
術語"烷基"包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、分支鏈烷基(異丙基、第三丁基、異丁基等)、環烷基(脂環基)(環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。術語"烷基"亦包括烯基及炔基。此外，表述"Cx -Cy 烷基"(其中x為1-5且y為2-10)指示具有特定碳數範圍之特定烷基(直鏈或分支鏈)。舉例而言，表述C1 -C4 烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基及第二丁基。此外，術語C3-6 環烷基包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。如下所討論，此等烷基以及環烷基可進一步經取代。"C0 -Cn 烷基"係指單共價鍵(C0 )或具有1至n個碳原子之烷基；例如，"C0 -C4 烷基"係指單共價鍵或C1 -C4 烷基；"C0 -C8 烷基"係指單共價鍵或C1 -C8 烷基。在一些情況下，具體指示烷基之取代基。舉例而言，"C1 -C4 羥基烷基"係指具有至少一個羥基取代基之C1 -C4 烷基。
"伸烷基"係指如上文所定義之二價烷基。C0 -C4 伸烷基為單共價鍵或具有1至4個碳原子之伸烷基；且C0 -C6 伸烷基為單共價鍵或具有1至6個碳原子之伸烷基。"伸烯基"及"伸炔基"分別係指如上文所定義之二價烯基及炔基。
"環烷基"為包含一或多個所有環成員為碳之飽和及/或部分飽和環的基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基及上述基團之部分飽和變體，諸如環己烯基。環烷基並不包含芳族環或雜環。某些環烷基為C3 -C8 環烷基，其中該基團含有具有3至8個環成員之單環。"(C3 -C8 環烷基)C0 -C4 烷基"為經由單共價鍵或C1 -C4 伸烷基鍵聯之C3 -C8 環烷基。在某些態樣中，C3-6 環烷基經獨立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵甲基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基之取代基取代一或多次(或較佳介於一次與五次之間)。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括"未經取代之烷基"與"經取代之烷基"，後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的取代基(其允許分子執行其預期功能)之烷基部分。
術語"經取代"意欲描述具有置換分子一或多個原子(例如C、O或N)上之氫之取代基的部分。該等取代基可包括(例如)側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、嗎啉基、酚、苄基、苯基、哌嗪、環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或雜芳族部分及其任何組合。
本發明之取代基的其他實例(不欲限於)包括選自直鏈或分支鏈烷基(較佳C1 -C5 )、環烷基(較佳C3 -C8 )、烷氧基(較佳C1 -C6 )、硫烷基(較佳C1 -C6 )、烯基(較佳C2 -C6 )、炔基(較佳C2 -C6 )、雜環、碳環、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙醯胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基及芳基羧基或其他此類醯基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR'R")0-3 NR'R"(例如-NH2 )、(CR'R")0-3 CN(例如-CN)、-NO2 、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR'R")0-3 C(鹵素)3 (例如-CF3 )、(CR'R")0-3 CH(鹵素)2 、(CR'R")0-3 CH2 (鹵素)、(CR'R")0-3 CONR'R"、(CR'R")0-3 (CNH)NR'R"、(CR'R'')0-3 S(O)1-2 NR'R"、(CR'R")0-3 CHO、(CR'R")0-3 O(CR'R")0-3 H、(CR'R")0-3 S(O)0-3 R'(例如-SO3 H、-OSO3 H)、(CR'R")0-3 O(CR'R")0-3 H(例如-CH2 OCH3 及-OCH3 )、(CR'R")0-3 S(CR'R")0-3 H(例如-SH及-SCH3 )、(CR'R")0-3 OH(例如-OH)、(CR'R")0-3 COR'、(CR'R'')0-3 (經取代或未經取代之苯基)、(CR'R")0-3 (C3 -C8 環烷基)、(CR'R")0-3 CO2 R'(例如-CO2 H)或(CR'R")0-3 OR'基團之部分，或任何天然存在之胺基酸的側鏈；其中R'及R"各自獨立地為氫、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基或芳基。該等取代基可包括(例如)鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、肟、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部分及其任何組合。在某些實施例中，羰基部分(C=O)可進一步與肟部分進行衍生，例如醛部分可衍生為其肟(-C=N-OH)類似物。熟習此項技術者應瞭解，適當時，烴鏈上經取代之部分本身可經取代。環烷基可進一步例如經上述取代基取代。"芳烷基"部分為經芳基取代之烷基(例如苯甲基(亦即苄基))。
術語"烯基"包括在長度及可能之取代方面與上述烷基類似但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基。
舉例而言，術語"烯基"包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、分支鏈烯基、環烯基(脂環基)(環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、經烷基或烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取代之烯基。術語烯基進一步包括包含置換烴主鏈之一或多個碳之氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烯基在其主鏈中具有6個或6個以下碳原子(例如對於直鏈而言C2 -C6 ，對於分支鏈而言C3 -C6 )。同樣，環烯基在其環結構中可具有3-8個碳原子，且更佳在環結構中具有5或6個碳。術語C2 -C6 包括含有2至6個碳原子之烯基。
此外，術語烯基包括"未經取代之烯基"與"經取代之烯基"，其中後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的取代基之烯基部分。該等取代基可包括(例如)烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語"炔基"包括在長度及可能之取代方面與上述烷基類似但含有至少一個參鍵之不飽和脂族基。
舉例而言，術語"炔基"包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、分支鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。術語炔基進一步包括包含置換烴主鏈之一或多個碳之氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈炔基在其主鏈上具有6個或6個以下碳原子(例如對於直鏈而言C2 -C6 ，對於分支鏈而言C3 -C6 )。術語C2 -C6 包括含有2至6個碳原子之炔基。
此外，術語炔基包括"未經取代之炔基"與"經取代之炔基"，其中後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的取代基之炔基部分。該等取代基可包括(例如)烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如此項技術中一般瞭解，術語"胺"或"胺基"應理解為廣泛用於分子或部分或官能基，且可為第一、第二或第三胺或胺基。術語"胺"或"胺基"包括氮原子共價鍵結於至少一個碳、氫或雜原子之化合物。舉例而言，術語包括(但不限於)"烷基胺基"、"芳基胺基"、"二芳基胺基"、"烷基芳基胺基"、"烷基胺基芳基"、"芳基胺基烷基"、"烷基胺基烷基"、"醯胺"、"醯胺基"及"胺基羧基"。術語"烷基胺基"包含氮鍵結於至少一個額外烷基之基團及化合物。術語"二烷基胺基'包括氮原子鏈結於至少兩個額外烷基之基團。術語"芳基胺基"及"二芳基胺基"分別包括氮鍵結於至少一個或兩個芳基之基團。術語"烷基芳基胺基"、"烷基胺基芳基"或"芳基胺基烷基"係指鍵結於至少一個烷基及至少一個芳基之胺基。術語"烷胺基烷基"係指鍵結於亦與烷基鍵結之氮原子的烷基、烯基或炔基。
術語"醯胺"、"醯胺基"或"胺基羧基"包括含有鍵結於羧基或硫羧基之碳之氮原子的化合物或部分。該術語包括"烷胺基羧基"或"烷基胺基羧基"，其包括鍵結於與羧基鍵結之胺基的烷基、烯基、芳基或炔基。其包括芳基胺基羧基及芳基羧基胺基，該等芳基胺基羧基及芳基羧基胺基包括鍵結於與羧基或硫羧基之碳鍵結之胺基的芳基或雜芳基部分。術語"烷基胺基羧基"、"烯基胺基羧基"、"炔基胺基羧基"、"芳基胺基羧基"、"烷基羧基胺基"、"烯基羧基胺基"、"炔基羧基胺基"及"芳基羧基胺基"包括在術語"醯胺"內。醯胺亦包括脲基(胺基羧基胺基)及胺基甲酸酯基(氧基羧基胺基)。
術語"芳基"包括如下基團，其包括可包括0至4個雜原子之5員及6員單環芳族基團，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶及其類似物。此外，術語"芳基"包括多環芳基，例如三環芳基、雙環芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤(deazapurine)或吲哚嗪。在環結構中具有雜原子之彼等芳基亦可稱為"芳基雜環"、"雜環"、"雜芳基"或"雜芳族"。芳族環可在一或多個環位置處經如上所述之取代基取代，該等取代基例如：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基亦可與非芳族之脂環或雜環稠合或橋接以形成多環(例如萘滿)。
如本文所使用，術語雜芳基表示每一環中具有至多7個原子之穩定單環或雙環，其中至少一個環為芳族環且含有1至4個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在此定義範疇內之雜芳基包括(但不限於)吖啶基、咔唑基、啉基、喹喏啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。關於下文雜環之定義，"雜芳基"亦應理解為包括任何含氮雜芳基之N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基為雙環且一個環為非芳族環或不含有雜原子之情況下，應瞭解連接分別係經由芳族環或經由含雜原子之環達成。
如本文所使用，術語"雜環"或"雜環基"意謂含有1至4個選自由O、N及S組成之群之雜原子的5員至10員芳族或非芳族雜環，且包括雙環基團。因此"雜環基"包括上述雜芳基以及其二氫及四氫類似物。"雜環基"之其他實例包括(但不限於)下列各基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶幷吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四唑幷吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基(azetidinyl)、1,4-二噁烷基、六氫氮呯基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、亞甲基二氧基苄醯基、四氫呋喃基及四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子達成。
術語"醯基"包括含有醯基(CH3 CO-)或羰基之化合物及部分。術語"經取代之醯基"包括一或多個氫原子經例如以下基團置換之醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羧基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語"醯胺基"包括其中醯基部分鍵結於胺基之部分。舉例而言，該術語包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基。
術語"烷氧基"包括共價鍵聯於氧原子之經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基且可包括環基(諸如環戊氧基)。經取代之烷氧基實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經諸如以下基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
術語"羰基"或"羧基"包括含有經雙鍵鍵結於氧原子之碳的化合物及部分及其互變異構形式。含有羰基之部分的實例包括醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酸酐等。術語"羧基部分"或"羰基部分"係指諸如下列基團："烷基羰基"，其中烷基共價鍵結於羧基；"烯基羰基"，其中烯基共價鏈結於羰基；"炔基羰基"，其中炔基共價鍵結於羰基："芳基羰基"，其中芳基共價連接於羰基。此外，該術語亦係指其中一或多個雜原子共價鍵結於羰基部分之基團。舉例而言，術語包括諸如胺基羰基部分(其中氮原子鍵結於羰基之碳，例如醯胺)、胺基羰氧基部分(其中氧原子與氮原子皆鍵結於羰基之碳，例如亦稱為"胺甲醯基")之部分。此外，亦包括胺基羰胺基(例如脲)以及鍵結於雜原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)之羰基的其他組合。此外，雜原子可進一步經一或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、醯基等部分取代。
術語"硫羰基"或"硫羧基"包括含有經由雙鍵與硫原子連接之碳的化合物及部分。術語"硫羰基部分"包括類似於羰基部分之部分。舉例而言，"硫羰基"部分包括胺基硫羰基，其中胺基鍵結於硫羰基之碳原子，此外其他硫羰基部分包括氧基硫羰基(氧鍵結於碳原子)、胺基硫羰基胺基等。
術語"醚"包括含有鍵結於兩個不同碳原子或雜原子之氧的化合物或部分。舉例而言，該術語包括"烷氧基烷基"，其係指共價鍵結於與另一烷基共價鏈結之氧原子的烷基、烯基或炔基。
術語"酯"包括含有鍵結於與羰基之碳鍵結之氧原子的碳或雜原子之化合物及部分。術語"酯"包括烷氧羧基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基，丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基係如上文所定義。
術語"硫醚"包括含有鍵結於兩個不同碳或雜原子之硫原子的化合物及部分。硫醚之實例包括(但不限於)烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語"烷硫基烷基"包括其中烷基、烯基或炔基鍵結於與烷基鍵結之硫原子的化合物。類似地，術語"烷硫基烯基"及"烷硫基炔基"係指其中烷基、烯基或炔基鍵結於與炔基共價鍵結之硫原子的化合物或部分。
術語"羥基"包括具有-OH或-O- 之基團。
術語"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。術語"全鹵化"一般係指其中所有氫均由鹵素原子置換之部分。
術語"多環基"包括具有兩個或兩個以上環之部分(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基)，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，例如該等環為"稠環"。經由非相鄰原子連接之環稱為"橋接"環。多環之各環可經如上所述之取代基取代，該等取代基例如：鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語"雜原子"包括除碳或氫外之任何元素的原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。
此外，片語"其任何組合"表示任何數目之所列官能基及分子可組合以產生較大分子結構。舉例而言，術語"苯基"、"羰基"(或"=O")、"-O-"、"-OH"及C1-6 (亦即-CH3 及-CH2 CH2 CH2 -)可組合以形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。應瞭解當組合官能基及分子以產生較大分子結構時可按需要移除或添加氫以滿足各原子之價數。
應瞭解上文所述之所有本發明的化合物將進一步包括相鄰原子之間的鍵及/或氫(按需要)以滿足各原子之價數。亦即，添加鍵及/或氫原子以向下列類型之原子提供下列數目之總鍵：碳：四個鍵；氮：三個鍵；氧：兩個鍵；及硫：兩-六個鍵。
應注意，本發明之一些化合物的結構包括非對稱碳原子。因此應瞭解由該不對稱引起之異構體(例如所有對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋體)包括在本發明之範疇內。該等異構體可藉由典型分離技術及藉由立體化學控制之合成以大體上純之形式獲得。此外，本申請案中所論述之結構及其他化合物與部分亦包括其所有互變異構體。本文所述之化合物可經由此項技術公認之合成策略獲得。
亦應注意本發明之一些化合物的取代基包括異構環狀結構。因此應瞭解除非另外說明，否則特定取代基之組成異體包括在本發明之範疇內。舉例而言，術語"四唑"包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑及5H-四唑。
用於細菌性感染之用途
本發明之化合物具有重要藥理學性質且適用於治療疾病。在某些實施例中，本發明之化合物適用於治療細菌性感染。
術語"用途"分別包括本發明之下列實施例中之任一者或多者：用於治療細菌性感染之用途；用於製造供治療此等疾病用之醫藥組合物的用途，例如製造藥物；使用本發明之化合物治療此等疾病之方法；具有本發明之化合物用於治療此等疾病的藥物製劑；及用於治療此等疾病之本發明之化合物；適當且方便時，若未另外說明。詳言之，待治療且因此對本發明之化合物之用途而言較佳的疾病係選自細菌性感染以及依賴於EF-Tu活性之彼等疾病。術語"用途"進一步包括與EF-Tu蛋白結合足以用作示蹤劑或標記之本文組合物的實施例，因此當與螢光染料或標記偶合或製成具放射性時其可用作研究試劑或診斷劑或成像劑。
在某些實施例中，本發明之化合物係用於治療EF-Tu相關疾病，且本發明之化合物係用作任一種或多種EF-Tu蛋白之抑制劑。預想用途可為抑制EF-Tu蛋白之一或多種同功異型物的治療。
檢定
本發明之化合物對抗菌活性之抑制可使用此項技術可利用之多種檢定來量測。該檢定之一實例為根據CSLI準則進行之標準最低抑制濃度(MIC)測試。
醫藥組合物
措辭化合物之"有效量"為治療或預防細菌性感染(例如預防細菌性感染之多種形態及身體症狀)及/或本文所述之疾病或病狀所必需或足夠之量。在一實例中，本發明之化合物的有效量為足以治療個體之細菌性感染的量。該有效量可視諸如個體體型及體重、疾病類型或本發明之特定化合物的因素而變化。舉例而言，本發明之化合物之選擇可影響"有效量"之組成。一般熟習此項技術者應能研究本文所含之因素且無需過度實驗便能夠確定本發明之化合物的有效量。
投藥方案可影響有效量之組成。本發明之化合物可在細菌性感染發作之前或之後向個體投與。此外，分數次給藥以及交錯給藥可每日或相繼投與，或給藥可為連續輸注或可為快速注射。此外，本發明之化合物的劑量可如治療或預防情況之緊急狀態所指示按比例增加或減少。
本發明之化合物可用於治療如本文所述之病況、病症或疾病，或製造供治療此等疾病用之醫藥組合物。使用本發明之化合物治療此等疾病之方法，或具有本發明之化合物用於治療此等疾病之藥物製劑。
措辭"醫藥組合物"包括適於向哺乳動物(例如人類)投與之製劑。當本發明之化合物作為藥物向哺乳動物(例如人類)投與時，其可自身給與或以含有(例如)0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)之活性成份以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式來給與。
片語"醫藥學上可接受之載劑"為此項技術公認的且包括適於向哺乳動物投與本發明之化合物的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑。該等載劑包括將主題藥劑自身體之一器官或一部分載運或運輸至身體之另一器官或另一部分所涉及的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。就與調配物之其他成份相容而言，各載劑必須"可接受"且對患者無害。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質之水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及其他用於醫藥調配物中之無毒相容物質。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑的實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適於經口、經鼻、局部、經頰、舌下、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之彼等調配物。該等調配物可方便地以單位劑型提供且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成份之量通常將為產生治療效果之化合物的量。一般而言，以100%計，此量將在約1%至約99%之活性成份、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明之化合物與載劑及視情況一或多種配合劑締合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且精細地締合且接著(需要時)使產物成形來製備調配物。
適於口服投藥之本發明之調配物可為膠囊、扁膠劑、丸劑、錠劑、口含劑(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒之形式，或水性或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式，或水包油型或油包水型液體乳液之形式，或酏劑或糖漿之形式，或片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑之形式及其類似形式，各自含有預定量之本發明之化合物作為活性成份。本發明之化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。
在用於口服投藥之本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)中，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如十六醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，類似類型之固體組合物亦可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種配合劑一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由將用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物在合適之機器中模製來製造。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備有衣層及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他衣層。其亦可使用以下各物調配以便提供其中的活性成份之緩慢或受控釋放：例如呈不同比例以提供所需釋放曲線之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體。其可藉由例如經由阻菌過濾器過濾，或藉由併有呈無菌固體組合物形式可在臨用前溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有僅僅或優先於胃腸道之某一部分中視情況以延緩方式釋放活性成份的組成。可使用之包埋組份之實例包括聚合物質及蠟。活性成份亦可呈微囊封形式，適當時用上述賦形劑中之一或多者微囊封。
用於口服投藥之本發明之化合物的液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成份外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投藥之本發明之醫藥組合物的調配物可以栓劑形式提供，栓劑可藉由將本發明之一或多種化合物與一或多種包含(例如)可可油、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯之合適無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
適於陰道投藥之本發明的調配物亦包括含有此項技術中已知之適當載劑的陰道栓、止血塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於局部或經皮投藥之本發明之化合物的劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。可在無菌條件下將活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明之化合物外，散劑及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明之化合物至身體之控制傳遞的附加優勢。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製得。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之流量。該流量之速率可藉由提供速率控制薄膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適於非經腸投藥之本發明之醫藥組合物包含本發明之一或多種化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在臨用前復水成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之合適水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣物質，在分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物之作用可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。亦可能需要組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射藥物形式之延長吸收可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延緩吸收的藥劑來達成。
在一些情況下，為了延長藥物之作用時間，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有弱水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
可注射儲槽形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明之化合物的微囊封基質而製成。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將藥物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。當然其係以適於各投藥途徑之形式來給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、輸注或吸入注射液、吸入劑、洗眼劑、軟膏、栓劑等投藥來投與；藉由洗劑或軟膏來局部投與；且藉由栓劑來直腸投與。口服及/或靜脈內(IV)投藥為較佳。
如本文所使用，片語"非經腸投藥"意謂除腸內及局部投藥外，常藉由注射達成的投藥模式，且包括(不限於)：靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨内注射及輸注。
如本文所使用，片語"全身投藥"及"外周投藥"意謂化合物、藥物或其他物質並非直接投至中樞神經系統而進入患者系統且因此經歷代謝及其他類似過程之投藥方式，例如皮下投藥。
此等化合物可藉由任何合適之投藥途徑向人類及其他動物投與以供治療，該等投藥途徑包括經口、經鼻(例如以噴霧形式)、經直腸、陰道內、非經腸、池內及局部(以散劑、軟膏或滴液形式，包括經頰及經舌下)投藥途徑。
不管所選投藥途徑如何，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明之化合物(其可以合適之水合形式使用)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成份之實際劑量水平可變化以便獲得有效達成對於特定患者、組合物及投藥模式之所需治療反應而對患者無毒之量的活性成份。
所選劑量水平將視多種因素而定，該等因素包括所用之本發明之特定組合物或其酯、鹽或醯胺的活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史及醫藥技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成所需治療效果所需劑量水平之水平開始給與醫藥組合物中所用之本發明的化合物，且逐漸增加劑量直至達成所需效果。
一般而言，本發明之組合物的合適日劑量將為該化合物有效產生治療效果之最低劑量。該有效劑量通常將視上述因素而定。一般而言，當用於所指之止痛作用時，本發明之化合物的靜脈內及皮下劑量在每天每公斤體重約0.0001mg至約100mg，更佳在每天每公斤體重約0.01mg至約50mg範圍內，且更佳在每天每公斤體重約1.0mg至約100mg之範圍內。有效量為治療細菌性感染之量。
需要時，活性化合物之有效日劑量可以在一天內以適當時間間隔視情況以單位劑型分次投與之2、3、4、5、6或更多份亞劑量來投與。
雖然可單獨投與本發明之化合物，但較佳以醫藥組合物之形式投與該化合物。
合成程序
使用熟習此項技術者已知之程序自市售化合物製備本發明之化合物，該等程序包括(但不限於)以下條件中之任一者或多者：
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則僅將不為本發明化合物之特定所需最終產物之組份的易於移除之基團稱為"保護基"。該等保護基對官能基之保護、保護基自身及其裂解反應例如描述於標準文獻著作中，諸如Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany. 2005.第41627頁(URL:http://www.science-of-synthesis.com(電子版-第48卷))；J. F. W. McOmie,"Protective Groups in Organic Che-mistry",Plenum Press,London and New York 1973，T. W. Greene及P. G. M. Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第3卷(編輯：E. Gross及J. Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981，"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit,"Aminosuren,Peptide,Proteine"(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach，及Basel 1982，及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保護基之特徵在於其可易於例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如藉由酶促裂解)移除(亦即，不發生不當幅反應)。
具有至少一個成鹽基團之本發明之化合物的鹽可以自身已知之方法來製備。舉例而言，具有酸基之本發明之化合物的鹽可(例如)藉由用金屬化合物(諸如合適有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、相應鈣化合物或氨或合適之有機胺處理化合物來形成，較佳使用化學計量量或僅少量過量之成鹽劑。本發明之化合物的酸加成鹽係以習用方式獲得，例如藉由用酸或合適之陰離子交換試劑處理化合物而獲得。含有酸性及鹼性成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)的本發明之化合物之內鹽可(例如)藉由(例如)用弱鹼中和鹽(諸如酸加成鹽)至等電點或藉由用離子交換劑處理來形成。
鹽可以習用方式轉化為游離化合物；金屬鹽及銨鹽可(例如)藉由用合適之酸處理來轉化，且酸加成鹽可(例如)藉由用合適之鹼性劑處理來轉化。
根據本發明可獲得之異構體的混合物可以自身已知之方式分離為個別異構體；非對映異構體可(例如)藉由在多相溶劑混合物之間分溶、再結晶及/或層析分離(例如經矽膠)或藉由(例如)經逆相管柱之中壓液相層析而分離；且外消旋體可(例如)藉由用光學純成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由經光學活性管柱物質之層析分離可如此獲得之非對映異構體的混合物來分離。
中間物及最終產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法。
通用方法條件
以下一般適用於本揭示案通篇所提及之所有方法。
合成本發明之化合物的方法步驟可在自身已知之反應條件(包括特定提及之彼等反應條件)下進行，在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且使該等試劑溶解之溶劑或稀釋劑)不存在或通常存在下，在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+ 形式，視反應及/或反應物之性質而定)不存在或存在下，於低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如於-80℃至-60℃下、於室溫下、於-20℃至40℃下或於回流溫度下)，在大氣壓力下或在封閉容器中(適當時在壓力下)及/或在惰性氣氛下(例如在氬或氮氣氛下)進行。
在所有反應階段，例如類似於Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany. 2005中所述之方法，可將所形成之異構體的混合物分離為個別異構體(例如非對映異構體或對映異構體)或分離為任何所需之異構體混合物(例如外消旋體或非對映異構體之混合物)。
除非在方法描述中另外說明，否則可從中選擇出適於任何特定反應之彼等溶劑的溶劑包括特定提及之彼等溶劑，或(例如)水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環烴、直鏈烴或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於(例如)藉由層析或分溶進行處理。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物之形式獲得，或其晶體可(例如)包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦係關於彼等形式之方法，其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行其餘方法步驟，或其中起始物質係在反應條件下形成或以衍生物之形式使用，例如以受保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產生可藉由本發明之方法獲得之化合物且當場作進一步處理。
前藥
本發明亦涵蓋含有本發明之化合物的醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物及經由投與本發明之化合物的醫藥學上可接受之前藥來治療細菌性感染的方法。舉例而言，具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明之化合物可轉化為前藥。前藥包括其中胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或酯鍵共價連接於本發明之化合物的游離胺基、羥基或羧酸基之化合物。該等胺基酸殘基包括(但不限於)20種天然存在之通常由三個字母符號表示之胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、代莫新(demosine)、異代莫新(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸(methionine sulfone)。亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，游離羧基可衍生為醯胺或烷酯。游離羥基可使用包括(但不限於)半丁二酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲基氧基羰基之基團來衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲酯及(醯氧基)乙酯，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷酯，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem. 1996,39,10中。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部分可併有包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團。
因此，適當及方便時，對本發明之化合物的任何提及應理解為亦係指本發明之化合物之相應前藥。
組合
本發明之化合物亦可與其他藥劑(例如為或不為本發明之化合物的其他抗菌化合物)組合用於治療個體之細菌性感染。
術語"組合"意謂呈一種劑量單位形式之固定組合，或用於組合投藥之部分的套組，或其任何組合，在該套組中本發明之化合物及組合搭配物可同時獨立地投與或在尤其允許組合搭配物顯示協作(例如協同)效應之時間間隔內分開投與。
本發明之化合物可與另一抗菌劑組合使用。術語"抗菌劑"係指具殺菌性或抑菌性(亦即，能夠殺死或抑制細菌細胞生長)之任何物質。抗菌劑包括抗生素、殺生物劑、抗微生物劑及抑菌劑。已知類型之抗生素包括(例如)細胞壁合成抑制劑、細胞膜抑制劑、蛋白質合成抑制劑及結合DNA或RNA或影響DNA或RNA之合成的抑制劑。適合用於治療細菌相關疾病及病症之許多抗生素藥劑為已知的且例如揭示於下列文獻中：The Physician's Desk Reference (PDR),Medical Economics Company(Montvale,N.J.),(第53版),1999；Mayo Medical Center Formulary,Unabridged Version,Mayo Clinic(Rochester,Minn.),1998年1月；Merck Index:An Encyclopedia of Chemicals,Drugs and Biologicals，(第11版),Merck & Co.,Inc.(Rahway,N.J.),1989；University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide,http：//www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html；Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline,of Specific Antibiotic Classes,Thomas Jefferson University,http：//jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html；及其中所引用之參考文獻。
與本發明之化合物組合使用之抗生素的實例包括(但不限於)喹諾酮(quinolone)、大環內酯(macrolide)、醣肽(glycopeptide)、噁唑烷酮、β-內醯胺(包括阿莫西林(amoxicillin)、胺苄西林(ampicillin)、 巴胺西林(bacampicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G(penicillin G)、青黴素V(penicillin V)、哌拉西林(piperacillin)、匹胺西林(pivampicillin)、匹美西林(pivmecillinam)、替卡西林(ticarcillin)、舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、棒酸鹽(clavulanate))、頭孢菌素(cephalosporin)(頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢環已烯(cephradine))、胺基糖苷(包括慶大黴素(gentamycin)、鏈黴素(streptomycin)、阿米卡星(amikacin)、卡那黴素(kanamycin)、紫黴素(viomycin)、卷麯黴素(capreomycin))、乙硫異煙胺(ethionamide)、丙硫異煙胺(prothionamide)、環絲胺酸、胺苯碸(dapsone)、氯法齊明(clofazimine)、四環素類(tetracyclines)(四環素、多西環素(doxycycline)、金黴素(chlortetracycline)、土黴素(oxytetracycline)、二甲胺四環素(minocycline)、地美環素(demeclocycline))、噁唑烷酮(利奈唑胺(linezolid)、依哌唑胺(eperezolid))、甲硝唑(metronidazole)、利福布汀(rifabutin)、異菸腙尼(isoniazonid)、乙胺丁醇及其組合。
與本發明之化合物組合使用之抗病毒劑的實例包括(但不限於)齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、去羥肌苷(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韋(abacavir)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、恩曲他濱(emtricitabine)、依發韋侖(efavirenz)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、泰諾福韋(tenofovir)、阿德福韋(adefovir)、阿紮那韋(atazanavir)、福沙普利那韋(fosamprenavir)、羥基脲、AL-721、安普利近(ampligen)、丁基化羥基甲苯；聚甘露乙酸酯(polymannoacetate)、栗樹精胺(castanospermine)；空曲康(contracan)；苯紮氯銨乳膏(creme pharmatex)、CS-87、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)、西多福韋(cytofovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、硫酸葡聚糖、D-青黴胺、膦酸甲酸三鈉、梭鏈孢酸、HPA-23、依氟鳥胺酸(eflornithine)、壬苯醇醚(nonoxynol)、噴他脒羥乙磺酸鹽(pentamidine isethionate)、肽T、苯妥英(phenytoin)、異煙肼(isoniazid)、病毒唑(ribavirin)、利福布汀、安沙黴素(ansamycin)、三甲曲沙(trimetrexate)、SK-818、蘇拉明(suramin)、UA001、恩福韋地(enfuvirtide)、源自gp41之肽、針對CD4、可溶性CD4、含CD4分子之抗體、CD4-IgG2及其組合。
可與本發明之化合物組合使用之藥劑的其他實例包括(但不限於)自由基清除劑、抗壞血酸、維生素C、抗癌劑、化學治療劑、非類固醇消炎藥、類固醇消炎藥、抗真菌劑、解毒劑、止痛劑、支氣管擴張劑、用於治療血管缺血之藥物、抗體單株藥劑、用於局部施用於頭髮生長之敏樂定(minoxidil)、利尿劑、免疫抑制劑、淋巴因子、α-干擾素及β-干擾素及其組合。
本發明之化合物及任何其他藥劑可以單獨劑型調配。或者，為減少向患者投與之劑型數目，可使本發明之化合物及任何其他藥劑以任何組合調配在一起。舉例而言，本發明之化合物抑制劑可以一種劑型調配且其他藥劑可以另一種劑型調配在一起。任何單獨劑型可同時或不同時投與。
或者，本發明之組合物包含如本文所述之其他藥劑。各組份可存在於個別組合物、組合組合物或單一組合物中。
本發明之實施例
本發明藉由下列實例進一步說明，該等實例不應理解為進一步限制本發明。除非另外指示，否則本發明之實施將使用在此項技術之技能範圍內的細胞生物學、細胞培養、分子生物學、轉殖基因生物學、微生物學及免疫學之習知技術。
通用合成方法
用於合成本發明之化合物的所有起始物質、基本組份、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)製得。此外，本發明之化合物可藉由如下列實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法製得。
實例
定義
A、　埃
ACN　乙腈
AcOH　乙酸
aq　水溶液
bnBr　苄基溴
boc　第三丁氧羰基
C　攝氏度
cat.　催化
CDI　羰基二咪唑
CSA　樟腦磺酸
conc.　濃
C2 CO3 　碳酸銫
Da　道爾頓
deg　度
DIBAL、DIBAL-H　氫化二異丁基鋁
DIPEA　二異丙基乙胺
DIPC　N，N'-二異丙基碳化二亞胺
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMI　1,3二甲基-2-咪唑烷酮
DMP　戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DCC　N,N-二環己基碳化二亞胺
DCE　二氯乙烷
DCM　二氯甲烷
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DMSO　二甲亞碸
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
eq　當量
g　氣體
Grubbs II　1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-(亞咪唑啶基)(二氯苯基亞甲基)(三環己基膦)釘
h　小時
HATU　六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
HMPA　六甲基磷醯胺
hep　庚烷
HCl　鹽酸
inh.　抑制
imid.　咪唑
K　克耳文(Kelvin)
KHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鉀
K2 CO3 　碳酸鉀
LDA　二異丙基胺鋰
LiBH4 　硼氫化鋰
LHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鋰
LC　液相層析
LC/MS　液相層析質譜
M　莫耳濃度
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MgSO4 　硫酸鎂
MHz　兆赫
min　分鐘
mol. sieves　分子篩
NaBH4 　硼氫化鈉
N　正常
NMR　核磁共振
Pd/C　披鈀碳
PEG(750)　O-(2-胺基乙基)-O'-甲基聚乙二醇750；NH2 (CH2 CH2 O)n CH3 ；CAS號[80506-64-5]；Fluka 07964；平均MW=750
PS　聚苯乙烯
Py　吡啶
PPM　百萬分率
RP　逆相
RT　室溫
Rt 　滯留時間
s　固體
sat.　飽和
TBS　第三丁基二甲基矽烷基
TMS　三甲基矽烷基
TBAF　氟化四丁基銨
TBTU　四氟硼酸O-苯并三唑-1-基
-N,N,N',N'-四甲基
TLC　薄層層析
TEA　三乙胺
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
h　小時
imn　分鐘
m/z　質荷比
MS　質譜
HRMS　高解析度質譜
NMR　核磁共振
分析方法
NMR：除非另作說明，否則於Bruker 400MHz超屏蔽光譜儀上記錄質子光譜。以相對於甲醇(δ3.31)、二甲亞碸(δ2.50)或氯仿(δ7.26)的ppm報導化學位移。
LC/MS：
方法1：於Inertsil ODS-3管柱(C18，50×4.6mm，3μm)上以2min梯度溶離(20-80%乙腈/H2 O/5mM甲酸銨)及4mL/min之流動速率分析化合物。
方法5：用酸移動相(0.1%甲酸)及快速梯度之通用LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內20-80%MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil ODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40攝氏度。
方法6：用中性移動相(5mMNH4 + HCOO- )及快速(20-80%)梯度之通用LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內20-80% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil ODS3 C-18，3cm×33mm×3.0μm，40攝氏度。
方法7：用於非極性(含脂)化合物之用酸移動相(0.1%甲酸)及快速(40-90%)梯度的LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內40-90% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil C8-3，3cm×33mm×3.0μm，40攝氏度。
方法8：用於非極性(含脂)化合物之用中性移動相(5mMNH4 + HCOO- )及快速(40-90%)梯度的LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內40-90% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil C8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40攝氏度。
方法9：用寬範圍(5-95%)梯度及酸移動相(0.1%甲酸)之LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內5-95%MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil C8-3，3.0.cm×33mm×3.0μm，40攝氏度。
方法10：用寬範圍(5-95%)梯度及中性移動相(5mMNH4 + HCOO- )之LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內5-95% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil C8-3，3cm×433mm×3.0μm，40攝氏度。
方法11：用於極性化合物之用酸移動相(0.1%甲酸)及緩慢(0-100%)梯度的LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內0-100% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40攝氏度)。
方法12：用於極性化合物之用中性移動相(5mM NH4 + HCOO- )及緩慢(0-100%)梯度的LC/MS方法。電噴質譜(+)及(-)，DAD-UV層析圖200-400nm，掃描範圍120-1500Da。梯度：在2min(2mL/min)內0-100% MeCN/H2 O，2μL注射。管柱：Inertsil ODS-3(C-8，3cm×33mm×3.0μm，40攝氏度)。
方法13：於Inertsil ODS-3管柱(C8，30mm×3.0mm，3μm)上以2min梯度溶離(5-90%乙腈/H2 O/5mM甲酸銨)及2mL/min之流動速率分析化合物。
方法14：於Inertsil ODS-3管柱(C8，30mm×3.0mm，3μm)上以2min梯度溶離(5-90%乙腈/H2 O/0.1%甲酸)及2mL/min之流動速率分析化合物。
HPLC純化利用C8或C18管柱(30×100mm，5μm，品牌：Sunfire或XTerra)且使用兩種方法以適當梯度執行(除非另作說明)。方法1由於5%-95% CAN水溶液中之0.1% TFA組成。方法2由於5%-95% ACN水溶液中之10mM NH4 OH組成。
LC分析利用液相層析-UV偵測(LC-UV)，使用Agilent 1100液相層析儀。LC條件如下：管柱：Atlantis C18 Waters,Inc.)，15cm×4.6mm×5μm；管柱溫度：周圍環境；流動速率：1.4mL/min；注射體積：3.0μL；梯度：A=於水中之0.1%三氟乙酸(TFA)，B=於乙腈中之0.05%三氟乙酸(TFA)，在19.0min內0-95% B，保持1.8min。通用流程1：
通式(i)之化合物可經由熟習此項技術者熟知之合成方法製備，或者自醱酵肉湯分離。參見例如美國專利5,202,241。通用結構式(ii)之化合物可藉由方法A，藉由在水及合適之酸或鹼存在下酸或鹼介導的化合物(i)之重排來製備。通式(iii)之化合物可以方法B自(ii)直接經由與疊氮化合物反應或者經由多步驟方法製備，該多步驟方法包括經由用合適之鹼或酸水解移除酯官能基，使用合適之活化劑活化羧酸部分，及與合適之試劑(諸如疊氮化合物)反應。由式(iii)表示之疊氮化合物為此項技術所已知的且容易藉由此項技術中常用之標準程序合成。通式(iv)之化合物可藉由疊氮化合物(iii)與親核試劑、醇、胺或保護基(X1 )之反應來製備。合適之保護基可由熟習此項技術者選擇。選擇保護基以使得其適合於所描繪之轉化且可在合成後移除而產率損失極少或無損失。保護基之引入及選擇性移除教示於Greene及Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley & Sons(1991)中。通用結構式(v)之化合物可藉由使化合物(iv)與諸如親電子試劑、烷基化劑、醯化劑或保護基(X2 )之反應性試劑反應以得到化合物(v)來製備。通用結構(vi)之化合物可藉由使化合物(v)與酸、鹼、親核試劑或親電子試劑反應以移除保護基(X1 )來製備。通用結構(vii)之化合物可藉由使化合物(vi)與合適之親電子試劑、烷基化劑或醯化劑(X3 )反應來製備。通用結構(viii)之化合物可藉由使化合物(vii)與合適之親電子試劑、烷基化劑或醯化劑(X4 )反應來製備。通用結構(ix)之化合物可藉由使化合物(viii)與酸、鹼、親核試劑或親電子試劑反應以移除任何殘餘保護基來製備。或者，此等步驟(A-H)中之任一者可以不同順序執行，或去除或略微改變一些步驟，此對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。
通用流程2：
亦可根據方法J，經由可經酸或鹼催化形成x之烷基化、醯化、環化、過渡金屬介導之偶合或縮合使中間物vi環化以形成雜環或雜芳族環。化合物x可進一步經由烷基化、醯化、過渡金屬介導之偶合等來衍生且經由方法K移除保護基以提供xi。
實例1：表A之二酸3的製備：
流程3：表A之二酸化合物3的製備：
步驟1-3：
向XII(3.1g，2.4mmol)於(CH3 )2 CO(350mL)及H2 O(40mL)中之溶液中添加NaOH晶體(0.192g，4.8mmol)。對反應混合物進行超音波處理且於22℃下攪拌1小時(LC/MS：m/z[M+H]+ 1125，Rt =1.12min，方法1)。接著將反應混合物冷卻至0℃且經由注射器添加EtOCOCl(17.8mL，192mmol)。於0℃下攪拌反應混合物1.5小時後，反應顯示碳酸醯酯中間物(MS m/z 1197[M+H]+ )。將NaN3 固體(6.3g，96mmol)添加至反應混合物中且於22℃下攪拌12小時。添加15g SiO2 且於真空中蒸發所有溶劑。藉由急驟層析法，用100% EtOAc溶離來純化該固體以提供3.4g(定量產率)乳膏固體，XIII。MS m/z 1167(M+H2 O)。
步驟4：
向酸鈉鹽(8g，63mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加MeI(7.9mL，126mmol)且於22℃下攪拌反應混合物5天。於減壓下移除過量溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物且用鹽水溶液洗滌。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以提供6.2g(83%)黃色油狀物，4-羥基-丁酸甲酯。
步驟5：
向XIII(3g，2.6mmol)於PhMe(100mL)中之溶液中添加4-羥基-丁酸甲酯(1.2g，10.4mmol)且於75℃下攪拌反應混合物12小時。將7g SiO2 添加至混合物中且於減壓下濃縮溶劑。藉由急驟層析法，用100% EtOAc溶離來純化該固體以提供3.82g(定量產率)黃色固體，XIV。MS m/z 1240(M+H)+ 。
步驟6：
向XIV(1.8g，0.15mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加4-溴丁酸甲酯(1g，0.87mmol)及Cs2 CO3 (800mg，0.48mmol)。於22℃下攪拌反應物48小時。添加5g SiO2 且於真空中蒸發所有溶劑。藉由急驟層析法，用MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化固體以提供1.5g(75%)黃色固體。MS m/z 1357(M+H2 O)。
步驟7：
向二酯(250mg，0.187mmol)於MeOH(10mL)及H2 O(2mL)中之溶液中添加NaOH晶體(37mg，0.933mmol)且於22℃下攪拌反應混合物72小時。添加6g SiO2 且於減壓下濃縮溶劑。藉由急驟層析法，用MeOH/DCM(5-10%)、接著至10% MeOH/DCM(含有1% AcOH)溶離來純化固體以提供0.2g黃色油狀物。藉由Gilson HPLC，用ACN/H2 O(5-50%)(含有3%正丙醇)溶離來純化該黃色油狀物。凍乾12h提供4mg(16%)白色固體3。LC/MS：m/z 1329[M+H2 O]+ ，方法1。LC：Rt =8.84min，HRMS(ES+ )C56 H57 N13 O13 S6 ：計算值：1312.2601[M+H]+ ；實驗值：1312.2637。1 H NMR(DMSO-d6,600MHz,300K)δ9.047(d,1H),8.698(d,1H),8.683(d,1H),8.605(s,1H),8.459(dd,1H),8.381(d,1H),8.265(s,1H),8.238(d,1H),7.758(s,1H),7.388(m,1H),7.361(s,1H),7.321(m,1H),7.289(m,1H),7.239(m,1H),6.06(b,1H),5.295(m,1H),5.237(t,1H),5.211(dd,1H),4.998(d,1H),4.979(s,2H),4.272-3.787(dd,2H),4.163(t,2H),4.007(b,2H),3.391(s,3H),2.717-1.298(dd,2H),2.589(s,3H),2.479(d,3H),2.336(t,2H),2.303(t,2H),2.169(m,1H),1.900(m,2H),1.878(m,2H),0.881-0.846(d,3H)。
實例2：表A之二酸4的製備：
步驟1：
向醯基疊氮化合物(XIII，0.600g，0.522mmol)於甲苯(20mL)中之懸浮液中添加反-4-羥基-環己烷甲酸乙酯(0.134g，0.778mmol)且於80℃下攪拌混合物5h。於真空中濃縮反應物且藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化粗產物以得到0.236g(0.182mmol，35%)酯。
步驟2：
向酯(125mg，0.098mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液中添加4-溴丁酸甲酯(67μL，0.588mmol)及Cs2 CO3 (112mg，0.341mmol)。於室溫下攪拌反應物18小時。濃縮反應混合物，且藉由急驟層析法，用MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化殘餘物以提供100mg(74.2%)黃色固體，二酯。MS,m/z 1381(M+H)+ 。
步驟3：
向二酯(180mg，0.130mmol)於MeOH(3.6mL)及THF(0.9mL)中之溶液中添加3 N NaOH(0.45mL，1.30mmol)且於室溫下攪拌反應混合物7小時。用固體NH4 Cl(70mg，1.30mmol)中和反應混合物。接著於減壓下濃縮混合物。藉由Gilson HPLC，用ACN/H2 O(含有0.1% TFA)(梯度溶離：30-80%)溶離來純化黃色固體。凍乾12h提供54mg淡黃色固體4。LC:Rt =11.68min；HRMS(ES+ )C59 H61 N13 O13 S6 ：計算值：1352.2914[M+H]+ ；實驗值：1352.2878。
實例3，表A之二酸5的製備：
步驟1：
向環己酯(實例2，步驟1，300mg，0.234mmol)於DMF(2.1mL)中之溶液中添加7-溴-庚酸乙酯(282μL，1.40mmol)及Cs2 CO3 (267mg，0.819mmol)。於室溫下攪拌反應物18小時。濃縮反應混合物，且藉由急驟層析法，用MeOH/DCM(0-10%)溶離來純化殘餘物以提供210mg二酯。MS m/z 1437(M+H)+ 。
步驟2：
向二酯(210mg，0.146mmol)於MeOH(4.5mL)及THF(1.5mL)中之溶液中添加3N NaOH(0.49mL，1.46mmol)且於室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物用固體NH4 Cl(81mg，1.50mmol)中和，且於減壓下濃縮。藉由Gilson HPLC，用ACN/H2 O(含有0.1% TFA)(30-80%)溶離來純化黃色固體。凍乾12h提供86mg淡黃色固體5。LC：Rt =12.82min，HRMS(ES+ )C62 H67 N13 O13 S6 ：計算值：1394.3384[M+H]+ ；實驗值：1394.3356。
實例4，表A之二酸6的製備：
根據實例1及流程3製備化合物6。
步驟1：
向XIII(1g，0.87mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液中添加反-4-羥基環己烷甲酸甲酯(0.46g，2.9mmol)，且於80℃下攪拌反應混合物4h。將SiO2 添加至混合物中且於減壓下濃縮溶劑。藉由急驟層析法，用10% DCM/MeOH溶離來純化固體，以提供530mg(47.7%產率)黃色固體，胺基甲酸酯。MS m/z 1280(M+H)+ 。
步驟2：
向該胺基甲酸酯(300mg，0.234mmol)及Cs2 CO3 (267mg，0.820mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加5-溴戊酸甲酯(0.20mL，1.404mmol)。反應物於室溫下攪拌12h，過濾且濃縮。藉由急驟層析法，用MeOH/DCM(梯度：0-10%)溶離來純化殘餘物，以提供270mg(82.5%)黃色固體。MS m/z 1395(M+H)+ 。
步驟3：
向該二酯(270mg，0.194mmol)於MeOH(6.5mL)及THF(2.5mL)中之溶液中添加3 N NaOH(0.65mg，1.94mmol)，且於室溫下攪拌反應混合物12h。用NH4 Cl中和反應物至pH=6-7。於真空下濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMF/H2 O中，用HPLC純化(梯度溶離MeCN/H2 O，0.1%TFA修飾劑)，且凍乾12h，以提供98.5mg(37.2%)淡黃色固體6。HRMS(ES+ )C60 H63 N13 O13 S6 ：計算值：1366.3071[M+H]+ ；實驗值：1366.3009。LC/MS：m/z [M+2H]+ 1367，Rt= 1.41min(方法14)。1 H NMR:(600MHz,DMSO-d6)δ9.132(d,1H),8.707(d,1H),8.681(d,1H),8.604(s,1H),8.465(dd,1H),8.387(d,1H),8.257(s,1H),8.217(d,1H),7.713(s,1H),7.394(m,1H),7.354(s,1H),7.322(d,2H),7.285(t,2H),7.235(t,1H),6.175(b,1H),5.294(m,1H),5.239(t,1H),5.213(dd,1H),5.007(d,1H),4.983(d,2H),4.666(m,1H),4.287-3.796(dd,2H),3.982(b,2H),3.392(s,3H),2.794-1.285(dd,2H),2.592(s,3H),2.479(d,3H),2.277(t,2H),2.256(m,1H),2.170(m,1H),2.010-1.476(m,4H),1.931-1.476(m,4H),1.686(m,2H),1.575(m,2H),0.885(d,3H),0.848(d,3H)。
實例5，表A之二酸7的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物7。LC/MS：m/z [M+2H]+ 1381，Rt =1.43min(方法14)。
實例6，表A之二酸8的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物8。LC/MS:m/z [M+H]+ 1310，Rt =1.2min(方法5)。1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 0.78-0.94(m,6H)1.22-1.32(br,1H),1.40-1.60(br,4H),1.70-1.85(br,2H),2.10-2.37(m,7H),2.48(s,3H),2.59(s,3H),2.65-2.78(m,1H),3.39(s,3H),3.69-3.85(m,3H),4.21-4.35(m,1H),4.96-5.03(br,3H),5.17-5.35(m,3H),6.00-6.12(br,1H),7.22-7.44(m,7H),7.96(s,1H),8.20-8.31(m,2H),8.36-8.43(m,1H),8.43-8.51(m,1H),8.61(s,1H),8.64-8.76(m,2H),9.05(d,J=7.71Hz,1H),11.87-12.22(br,2H)。
實例7，表A之二酸9的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物9。LC/MS：m/z[M+H]+ 1338，Rt =1.3(方法5)。
實例8，表A之二酸10的製備：
流程4：
步驟1：
於t-BuOH(100g)中加熱(80℃)醯基疊氮化合物(XIII，920mg)之懸浮液。2h後完全溶解且12h後根據LC/MS反應完成。將溶液直接濃縮至SiO2 上且進行層析(梯度溶離：50-70% EtOAc/己烷)，得到600mg boc-胺，白色固體。LC/MS：m/z[M+H]+ 1196，Rt= 1.72min(方法1)。
步驟2：
向boc-胺(540mg，0.451mmol)於DCM(250mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.100mL，0.979mmol)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)及DMAP(20mg，0.169mmol)。攪拌反應物3h，直接濃縮至SiO2 上且進行層析(梯度溶離：50-70%EtOAc/己烷)，提供465mg boc-胺-乙酸酯。LC/MS(方法1)：Rt= 1.81min，[M+H]+ 1238。
步驟3：
向boc-胺-乙酸酯(1g，0.836mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(>10倍過量)。將反應物攪拌12h且濃縮至SiO2 上。藉由急驟管柱層析法(梯度溶離：於DCM中之0-10% MeOH)純化粗物質以得到700mg烷基化產物(移除乙酸酯)。
步驟4：
經由料流向烷基化boc-胺(100mg，0.076mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加HCl(g)。10min後，根據LC/MS反應完成且使反應物移除DCM濃縮3倍。
步驟5-6：
向胺鹽於DCM(15mL)中之溶液中添加過量TBTU(>10當量)、50μL吡啶及50μL二酸。攪拌反應物12h且添加NaOH(100mg)、10mL甲醇及1mLH2 O。將反應物攪拌24h且濃縮並藉由HPLC(梯度溶離，於H2 O中之20-40%MeCN+5%異丙醇)純化。LC/MS。m/z [M+H]+ 1322，Rt =1.2(方法10)。
實例9，表A之二酸21的製備：
流程5：
步驟1：
於周圍溫度下向疊氮化合物(100mg，0.087mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加異哌啶甲酸甲酯(methyl isonipecotinate)鹽酸鹽(17.2mg，0.096mmol)及分子篩。接著將混合物加熱至70℃且攪拌12h。將反應物冷卻至周圍溫度，濃縮且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純化，得到90mg甲酯。LC/MS：m/z [M+H]]+ 1265.6，Rt =1.49min(方法10)。
步驟2：
於周圍溫度下向甲酯(60mg，0.047mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加溴戊酸甲酯(28mg，0.142mmol)及碳酸銫(46mg，0.142mmol)。於周圍溫度下攪拌混合物4天。添加水以中止反應，用5% MeOH/DCM萃取水相三次。將有機相合併且經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-10% MeOH/DCM)純化，得到20mg二甲酯。LC/MS：m/z[M+2H]2+ 691，Rt =1.58min(方法10)。
步驟3：
向二甲酯(20mg，0.015mmol)於THF(2mL)/水(0.4mL)中之溶液中添加LiOH(0.6mL，0.06mmol，0.1 M)。於周圍溫度下攪拌反應物4h。添加0.6mL 0.1M HCl以中止反應，將混合物濃縮且用MeOH稀釋，藉由HPLC(於H2 O中之10-60%乙腈+0.1%氫氧化銨)純化殘餘物，提供4.3mg化合物21。LC/MS：m/z[M+2H]2+ 676，Rt =1.35min(方法10)。
實例10，表A之二酸11的製備：
根據實例9中所述之程序製備化合物11。LC/MS：m/z[M+H]+ 1353，Rt =1.3min(方法10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm0.73(d,J=13.14Hz,1H),0.87(dd,J=12.38,6.82Hz,6H),1.28-1.57(m,8H),1.88(d,J=11.87Hz,1H),2.12-2.23(m,1H),2.24-2.40(m,7H),2.60(s,3H),2.65-2.83(m,2H),3.40(s,3H),3.80(dd,J=16,80,3.92Hz,1H),4.17-4.37(m,3H),4.96-5.07(m,3H),5.17-5.35(m,3H),6.11(br s,1H),7.19-7.35(m,5H),7.37(s,1H),7.38-7.47(m,1H),7.59(s,1H),8.20(d,J=8.08Hz,1H),8.25(s,1H),8.40(d,J=8.08Hz,1H),8.42-8.49(m,1H),8.60(s,1H),8.69(d,J=8.34Hz,2H),9.01-9.10(m,1H),9.84(s,1H)。
實例11，表A之二酸12的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物12。LC/MS：m/z [M+2H]+ 1325，Rt =1.3min(方法10)。
實例12，表A之二酸13的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物13。LC/MS：m/z[M+H]+ 1375，Rt =0.64min(方法10)。
實例13，表A之二酸14的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物14。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1332，Rt =1.18min(方法10)。
實例14，表A之二酸15的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物15。LC/MS：[M+2H]+ 1351，Rt =1.31min(方法10)。
實例15，表A之二酸16的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物16。LC/MS：m/z [M+2H]+ 1351，Rt =1.22min(方法10)。
實例16，表A之二酸17的製備：
根據實例8中所述之程序製備化合物17。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1365，Rt =1.31min(方法10)。
實例17，表A之二酸18的製備：
根據實例9中所述之程序製備化合物18。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1366，Rt =1.48min(方法10)。
實例18，表A之二酸19的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物19。LC/MS：m/z [M+H]+ 1350，Rt =1.3min(方法5)。
實例19，表A之二酸20的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物20。LC/MS：m/z[M+H]+ 1382，Rt =1.2min(方法5)。
實例20，表A之二酸22的製備：
根據實例9中所述之程序製備化合物22。LC/MS：m/z[M+2H]2+ 656，Rt =1.34min(方法10)。
實例21，表A之二酸23的製備：
根據實例9中所述之程序製備化合物23。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1352，Rt =1.47min(方法10)。
實例22，表A之二酸24的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物24。LC/MS：m/z [M+2H]+ 1368，Rt =1.28min(方法5)。1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 0.78-0.98(m,6H),1.21-1.36(br,1H),1.39-1.55(br,4H),1.85-2.08(br,4H),2.09-2.21(m,1H),2.22-2.30(br,1H),2.47(s,3H),2.60(s,3H),2.68-2.76(br,1H),3.39(s,3H),3.71-3.85(m,3H),4.06(s,2H),4.12-4.20(br,2H),4.22-4.33(m,1H),4.61-4.71(br,1H),4.94-5.03(m,3H),5.17-5.34(m,3H),5.96-6.10(br,1H),7.18-7.43(m,7H),7.72(s,1H),8.19-8.29(m,2H),8.36-8.41(m,1H),8.42-8.48(m,1H),8.60(s,1H),8.69(t,J=7.8,7.8Hz,2H),9.04(d,J=7.70Hz,1H),12.04-12.81(br,2H)。
實例23，表A之二酸25的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程6中製備之醇來製備化合物25。LC/MS：m/z[M+H]+ 1480，Rt =1.39min(方法6)。
流程6：
步驟1：
經5min將氯(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(1.10g，7.1mmol)逐份添加至醇(1.0g，6.30mmol)、咪唑(959mg，14.08mmol)及DMF(4.2mL)之溶液中且於N2 氣氛下攪拌混合物3h。接著將反應混合物傾倒於10%檸檬酸(18mL)中且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，且接著乾燥(Na2 SO4 )並藉由急驟層析法(溶離劑：乙酸乙酯/庚烷，梯度)純化以得到TBS醚(定量)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.61(s,3H),2.20(m,1H),1.85(m,4H),1.50-1.20(m,4H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟2：
向LDA(367μL，0.734mmol，2M於庚烷/THF/乙苯中)於THF(1mL)中之冷卻至-70℃之溶液中添加於THF(1mL)中之TBS醚(100mg，0.367mmol)。於-70℃下1h後，添加烯丙基碘(101μL，1.10mmol)且使溶液溫至室溫並攪拌2h。接著使其在氯化銨與乙酸乙酯之間分溶。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且藉由急驟層析法(溶離劑：乙酸乙酯/庚烷，梯度)純化以得到烯烴(100mg，87%)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )55.70(m,1H),4.98(m,2H),3.63(s,3H),3.45(m,1H),2.17(m,2H),1.58-1.10(m,7H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟3：
經由注射器向Grubbs II(11mg，0.013mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中同時添加甲基-3-丁烯酸酯(139μL，1.29mmol)及烯烴(81mg，0.26mmol)。將反應混合物加熱至40℃且攪拌12h。濃縮溶劑且藉由急驟層析法(溶離劑：乙酸乙酯/庚烷，梯度)純化以得到二酯(75mg，75%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ5.50-5.35(m,2H),3.64(s,6H),3.50(m,1H),3.00(d,2H),2.15(br,4H),1.80-1.10(m,6H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟4：
於N2 氣氛下向二酯(200mg，0.52mmol)於乙酸乙酯(2.5mL)中之溶液中添加Pd/C(80mg)。向反應混合物中饋入H2 (氣球)且攪拌2h，之後將反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮以得到飽和二酯(172mg，86%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.63(d,6H),3.50(m,1H),3.50(m,1H),2.24(t,2H),2.15(d,2H),1.70-1.10(m,8H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟5：
向飽和二酯(172mg，0.45mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加TBAF(890mL，0.89mmol，於THF中之1M溶液)且加熱至60℃歷時5h。接著將反應混合物濃縮且藉由急驟層析法(溶離劑：乙酸乙酯/庚烷，梯度)純化以得到醇(90mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.62(s,3H),3.60(s,3H),3.50(m,1H),2.18(m,4H),1.8(br,2H),1.80-1.10(m,10H)。
實例24，表A之三酸26的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程7中製備之醇來製備化合物26。LC/MS：m/z[M+H2 O]+ 1443，Rt =1.14min(方法6)。
流程7：
步驟1：
向2-硝基環己酮(2.0g，18.97mmol)於MeOH(28mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(1.4mL，15.37mmol)及催化量之Ph3 P(10%)。於室溫下攪拌12h後，添加KOH(20.9mmol)之醇溶液(209mL)且將溶液於回流下加熱8h。冷卻至0℃後，緩慢添加KMnO4 (16.70mmol)及MgSO4 (20.95mmol)之水溶液(209mL)，且完成添加後，將反應混合物於室溫下攪拌18h，且接著經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取後，乾燥、蒸發有機相且藉由急驟層析法(溶離劑：乙酸乙酯/庚烷，梯度)純化粗產物以得到1.37g酮：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.69(s,3H),3.67(s,3H),2.72(m,2H),2.59(m,2H),2.48(br,2H),2.33(br,2H),1.63(m,4H)。
步驟2：
於0℃下向酮二甲酯(500mg，2.17mmol)於MeOH(11mL)中之溶液中添加NaBH4 (41mg，1.08mmol)。使反應溫度溫至室溫且攪拌30min。TLC(EtOAc/庚烷，6:4)顯示完全轉化。接著將反應混合物濃縮且藉由急驟層析法(溶離劑：EtOAc/庚烷，梯度)純化以得到醇(444mg，88%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.42(m,1H),3.60(s,6H),1.81(m,4H),1.75-1.43(m,8H)。
實例25，表A之二酸27的製備：
根據實例2中所述之程序製備化合物27。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1339，Rt =1.28min(方法5)。
實例26，表A之三酸28的製備：
流程8
步驟1：
於0℃下於氮下向二異丙胺((3.46mL，24.54mmol)於THF(110mL)中之溶液中添加n-BuLi(15.22mL，24.35mmol)。於0℃下攪拌所得混合物15分鐘。於-78℃下向此溶液中逐滴添加戊二酸二甲酯於THF(9mL)中之溶液，且攪拌所得混合物5min。接著於-78℃下添加1,4-二溴丁烯於THF(9mL)及HMPA(9mL)中之溶液，且於-78℃下持續攪拌2h。用30mL飽和NH4 Cl水溶液中止反應。移除THF，且用DCM(3×50mL)萃取物質。濃縮合併之有機層，且藉由急驟層析法，用庚烷/EtOAc溶離來純化殘餘物以得到600mg溴化物。LC/MS：m/z[M+H]+ 293，Rt =1.12min(方法5)。
流程9：
步驟2：
向101(416mg，0.325mmol)及Cs2 CO3 (371mg，1.137mmol)於DMF(4.2mL)中之溶液中添加溴化物(616mg，2.094mmol)。將反應物於室溫下攪拌12h，過濾(Cs2 CO3 )，且濃縮。藉由急驟層析法，用DCM/MeOH(梯度：0-10%)溶離來純化殘餘物以提供290mg(60%)呈黃色固體狀之102。LC/MS：m/z[M+H]+ 1492，Rt =1.73min(方法5)。
步驟3：
向102(290 mg，0.194mmol)於DCM(5mL)及MeOH(16mL)中之溶液中添加10% Pd/C(82mg，0.078mmol)，脫氣且於50psi下氫化12h。過濾反應物，且添加另外10% Pd/C(82mg，0.078mmol)及甲酸銨(240mg，3.82mmol)。將反應物於回流下攪拌兩天且過濾並藉由急驟層析法純化，接著藉由HPLC(梯度溶離，MeCN/H2 O，0.1% TFA)純化以得到50mg 103。LC/MS：m/z[M+H]+ 1494，Rt =1.75min(方法5)。
步驟4：
向103(50mg，0.033mmol)於THF(0.5mL)及H2 O(0.3mL)中之溶液中添加2NLiOH(0.188mL，0.377mmol)且於室溫下攪拌反應混合物25h。用NH4 Cl中和反應物直至pH=6-7。於真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMF/H2 O中，用HPLC(經0.1% TFA改質)純化，且凍乾12h以提供15mg(30%)104，淡黃色固體。LC/MS：m//z[M+2H]+ 1453，Rt =1.29min(方法5)。
實例27，表A之三酸29的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程10中製備之醇來製備化合物29。LC/MS：m/z[M+H]+ 1466，Rt =1.18min(方法6)。
流程10：
步驟1：
於-78℃下向乙二醯氯(2.92mL，33.4mmol)於DCM(139mL)中之溶液中添加DMSO(4.74mL，66.8mmol)且攪拌混合物30分鐘。接著添加醇(4.4g，27.8mmol)於DCM(5mL)中之溶液且再攪拌混合物45分鐘。最後，添加Et3 N(18.61mL，134mmol)且使白色溶液於-78℃下攪拌30分鐘，隨後經30分鐘溫至0℃。添加飽和NH4 Cl水溶液以中止反應且用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾，且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供4.1g酮。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ3.85(s,3H),2.90(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.52-2.44(m,2H),2.37-2.32(m,2H),2.20-2.10(m,2H)。
步驟2：
於-78℃下向酮(3.8g，24.3mmol)於THF(57.9mL)中之溶液中添加HMPA(23.2mL),隨後添加KHMDS(51.1mL,25.5mmol，於甲苯中之0.5M溶液)且攪拌所得黃色溶液30分鐘。逐滴添加烯丙基碘(2.45mL，26.8mmol)且使反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，隨後經10分鐘溫至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液以中止反應且用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供3.3g烯烴，1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.81-5.70(m,1H),5.11-5.02(m,2H),3.76(s,3H),2.84(t,4.8Hz,1H),2.61-2.30(m,6H),2.07-1.93(m,2H),1.73-1.66(ddd,13.8,10.4,4.7Hz,1H)，接著為985mg異構體：1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.81-5.73(m,1H),5.07-5.02(m,2H),3.71(s,3H),2.82(t,4.8Hz,1H),2.61-2.30(m,6H),2.09-1.81(m,2H),1.61-1.50(m,1H)。
步驟3：
於回流下向烯烴(310mg，1.58mmol)及甲基-3-丁烯酸酯(843μL，7.90mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加Grubb's II(67mg，5mol%)之溶液且攪拌所得紅色混合物3小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供315mg二酯。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.66-5.47(m,2H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.04(d,5.8Hz,2H),2.86(qd,4.6Hz,1H),2.60-2.30(m,6H),2.13-1.88(m,2H),1.74-1.60(m,1H)。
步驟4：
用N2 淨化二酯(260mg，0.97mmol)於EtOH(10mL)中之溶液，且添加10% Pd/C(26mg，10% w/w)。再次將混合物用N2 ，隨後用H2 淨化且接著維持於H2 氣氛(氣球)下歷時1小時。將反應混合物用N2 淨化，經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液以提供261mg飽和二酯，其在未經進一步純化之情況下使用。
步驟5：
於0℃下向飽和二酯(261mg，0.97mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4 (18mg，0.49mmol)且使所得混合物攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液以中止反應且用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供200mg醇。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ3.86-3.80(m,1H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),2.58(t,4.8Hz,1H),2.37-2.28(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.76-1.22(m,13H)。
實例28，表A之三酸30的製備：
根據實例2中所述之程序,使用流程11中製備之醇來製備化合物30。LC/MS：m/z[M+H]2+ 714,Rt =1.18min(方法6)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=7.8Hz,1H),8.69(t,J=7.8Hz,2H),8.61(s,1H),8.50-8.44(m,1H),8.39(d,8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.43-7.24(m,7H),5.35-5.20(m,3H),4.98(br s,3H),4.33-3.75(br m,8H),3.39(s,3H),2.79-2.66(m,IH),2.59(s,3H),2.28(t,J=7.0Hz,3H),2.19(t,J=7.0Hz,3H),2.19-2.12(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.62-1.40(m,8H),1.34-1.11(m,4H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H)。
流程11：
步驟1：
於-78℃下向γ-丁內酯(10g，116mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加LiHMDS(122mL，122mmol，於THF中之1.0M溶液)。攪拌30分鐘後，添加1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(15.1mL，139mmol)，隨後添加烯丙基溴(11.1mL，128mmol)且使所得混合物攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液以中止反應且用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供14.6g烯烴。
步驟2：
於室溫下向烯烴(14.6g，116mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加KOH(13.0g，232mmol)且攪拌所得混合物3小時。自反應物中移除溶劑且使殘餘物在H2 O與Et2 O之間分溶。分離各層且用Et2 O(2×50mL)萃取水相。接著將水相用HCl(1M)酸化至pH 3且用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，提供16.6g酸，其在未經進一步純化之情況下使用。
步驟3：
於0℃下向酸(16.6g，116mmol)於MeOH(200mL)及Et2 O(500mL)中之溶液中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(76mL，151mmol，於Et2 O中之2.0M溶液，足以維持反應混合物之黃色)。自反應混合物中移除溶劑且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供18.3g酯。
步驟4：
於室溫下向酯(18.3g，116mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加咪唑(9.49g，139mmol)，隨後添加TBSC1(19.3g，128mmol)且攪拌所得混合物8小時。將反應混合物用H2 O稀釋，用Et2 O(3×100mL)萃取且將合併之萃取物用H2 O(2×100mL)、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供30.6g TBS 醚。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.82-5.63(m,1H),5.14-4.94(m,2H),3.67(s,3H),3.67-3.58(m,2H),2.73-2.57(m,1H),2.38-2.18(m,2H),1.96-1.79(m,1H),1.79-1.58(m,1H),0.89(s,9H),-0.04(s,6H)。
步驟5：
以與先前對於實例27所述相同之方式製備烯烴且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化，提供420mg。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.65-5.43(m,2H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.66-3.54(m,2H),3.04(d,6.6Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),2.41-2.21(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.74-1.51(m,1H),0.89(s,9H),-0.03(s,6H)。
步驟6：
以與先前對於實例27所述相同之方式製備飽和二酯且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化，提供340mg。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ3.67(s,6H),3.65-3.54(m,2H),2.59-2.48(m,1H),2.30(t,7.5Hz,2H),1.92-1.80(m,1H),1.71-1.43(m,3H),1.39-1.19(m,4H),0.89(s,9H),-0.04(s,6H)。
步驟7：
於-10℃下向飽和二酯(289mg，0.83mmol)於DCM(8mL)及MeOH(8mL)中之溶液中添加CSA(213mg，0.92mmol)且攪拌所得混合物1小時。添加飽和NaHCO3 水溶液以中止反應且用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供190mg醇。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ3.69(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.66(s,3H),2.61-2.48(m,1H),2.30(t,7.5Hz,2H),1.95-1.80(m,1H),1.80-1.56(m,4H),1.56-1.39(m,1H),1.39-1.17(m,2H)。
實例29，表A之三酸31的製備：
根據實例2中所述之程序,使用流程12中製備之醇來製備化合物31。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1495，Rt =1.44(方法5)。
流程12：
步驟1：
經20min於-78℃下向戊內酯(含有25%聚合物，5g，37.5mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加LHMDS(52.4mL)。攪拌溶液0.5h，接著添加1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(6.84g，59.9mmol)及烯丙基碘(5.02mL，54.9mmol)，且攪拌反應物1h。用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)中止反應。將混合物用EtOAc(250mL)萃取，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。濃縮EtOAc層且藉由急驟層析法，用庚烷/EtOAc溶離來純化殘餘物以得到3.4g(64.8%產率)烯烴。
步驟2：
於回流下向烯烴(1.1g，7.854mmol)及5-己烯酸甲酯(5.03g，39.226mmol)於DCM(110mL)中之溶液中添加Grubbs II(332mg，0.392mmol)於DCM(11mL)中之溶液且於回流下攪拌所得混合物1小時。用急驟層析法，用庚烷/EtOAc溶離來純化殘餘物以得到1.227g(65%產率)內酯。
步驟3：
將內酯(1.227g，5.11mmol)及10% Pd/C(0.893g，0.842mmol)混合於MeOH(60mL)中。使反應物脫氣且氫化2h。TLC顯示起始物質消失。將反應物過濾且濃縮以得到1.2g粗二酯-醇。
步驟4：
將二酯-醇(300mg，1.093mmol)及Ph3 P(315mg，1.203mmol)溶解於CH2 Cl2 (13mL)中，且於冰浴中冷卻。在攪拌下添加CBr4 (363mg，1.083mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌12h。將反應混合物濃縮且用急驟層析法，藉由庚烷/EtOAc溶離來純化以得到220mg(60%產率)溴化物。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ1.30(broad,6H)1.45(broad,1H)1.63(broad,5H)1.85(m,2H)2.30(t,2H)2.35(m,1H)3.40(t,2H)3.67(s,6H)。
實例30，表A之三酸32的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程13中製備之醇來製備化合物32。LC/MS：m/z[M+H]+ 1426，Rt =1.05min(方法6)。
流程13：
步驟1：
於-10℃下向酯(1.0g，3.7mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(8.44mL，8.4mmol，於己烷中之1.0M溶液)且攪拌所得混合物1小時。添加MeOH(10mL)、洛瑟耳鹽(Rochelle's Salt)(100mL)及EtOAc(100mL)且用力攪拌兩相3h。分離各層且用EtOAc(3×100mL)萃取水相。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，提供895mg醇，其在未經進一步純化之情況下使用。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ5.86-5.71(m,1H),5.09-4.98(m,2H),3.78(ddd,10.4,6.2,4.0Hz,1H),3.71-3.57(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.11-2.82(br s,1H),2.18-1.97(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.59-1.47(m,1H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步驟2：
於室溫下向醇(895mg，3.7mmol)於DMF(12mL)中之溶液中添加NaH(220mg，5.5mmol)。攪拌30分鐘後，添加苄基溴(524μL，4.4mmol)及碘化四丁基銨(678mg，1.8mmol)且使所得混合物攪拌12h。添加飽和NH4 Cl水溶液以中止反應且用EtOAc(100mL)稀釋所得混合物。分離各層且將有機相用H2 O(3×30mL)、鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供1.22g苄醚。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ7.43-7.24(m,5H),5.86-5.70(m,1H),5.11-4.96(m,2H),4.50(s,2H),3.73-3.61(m,1H),3.61-3.45(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.28-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.77-1.49(m,3H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。
步驟3：
於0℃下向苄醚(1.32g,4.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TBAF(5.92mL，5.9mmol，於THF中之1.0M溶液)且使所得混合物溫至室溫並攪拌2小時。添加飽和NH4 Cl水溶液以中止反應且用EtOAc(50mL)稀釋所得混合物。分離各層且用EtOAc(3×30mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供865mg醇。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ7.41-7.24(m,5H),5.84-5.68(m,1H),5.09-4.94(m,2H),4.53(s,2H),3.76-3.58(m,2H),3.49(dd,9.2,7.2Hz,1H),3.37(dd,9.2,7.2Hz,1H),2.56(br s,1H),2.21-2.01(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。
步驟4：
於室溫下向醇(600mg，2.7mmol)於DCM(14mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.4g，3.3mmol)且攪拌所得混合物1小時。用Et2 O(50mL)稀釋反應混合物且添加Na2 S2 O3 (5.5g)於飽和Na2 CO3 水溶液(10mL)中之溶液並攪拌兩相直至透明。分離各層且將有機相用飽和Na2 CO3 水溶液、鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮並藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，提供535mg醛。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ9.77(s,1H),7.38-7.27(m,5H),5.80-5.69(m,1H),5.10-5.03(m,2H),4.48(s,2H),3.49(dd,9.2,4.7Hz,1H),3.33(dd,9.2,6.7Hz,1H),2.51-2.37(m,2H),2.32-2.16(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.33-1.22(m,1H)。
步驟5：
於室溫下向醛(535mg，2.5mmol)及2-甲基-2-丁烯(2.6mL，24.5mmol)於H2 O(6mL)及第三丁醇(6mL)中之溶液中添加NaH2 PO4 (1.47g，12.3mmol)於H2 O(500μL)中之溶液，隨後添加NaClO2 (665mg，7.4mmol)於H2 O(500μL)中之溶液。使所得混合物攪拌15分鐘，接著添加鹽水(10mL)且用CHCl3 (3×15mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 ),過濾且濃縮,提供574mg酸，其在未經進一步純化之情況下使用。
步驟6：
以與先前對於實例28所述相同之方式製備酯且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化，提供470mg。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ7.37-7.26(m,5H),5.81-5.70(m,1H),5.09-5.01(m,2H),4.49(s,2H),3.69(s,3H),3.46(dd,9.35.1Hz,1H),3.38(dd,9.3,6.3Hz,1H),2.45-2.18(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.35-1.24(m,1H)。
步驟7：
以與先前對於實例27所述相同之方式製備烯烴複分解反應產物且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-30% EtOAc/庚烷)純化，提供500mg。1 H NMR(400MHz;CDCl3 )δ7.37-7.26(m,5H),5.62-5.43(m,2H),4.52-4.43(m,2H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.43(dd,9.2,4.8Hz,1H),3.36(dd,9.2,5.9Hz,1H),2.43-2.06(m,7H)。
步驟8：
以與先前對於實例27所述相同之方式製備醇且藉由急驟層析法(梯度溶離：0-80% EtOAc/庚烷)純化,提供200 mg。1 H NMR(400MHz;C6 D6 )δ3.37(dd,10.6,4.5Hz,1H),3.35(s,3H),3.33(s,3H),3.25(dd,10.6,6.3Hz,1H),2.29(dd,15.7,7.6Hz,1H),2.12(dd,15.7,5.8Hz,1H),2.05(t,7.5Hz,2H),1.92-1.85(m,1H),1.49-1.36(m,3H),1.19-1.02(m,3H)。
實例31，表A之三酸33的製備：
根據實例23中所述之程序，使用下列去保護條件(MgI2 )製備化合物33。
向三酯(24mg，0.016mmol)於甲苯中之懸浮液中添加碘化鎂(27mg，0.095mmol)且將反應混合物加熱至100℃歷時12h。將反應混合物濃縮且再溶解於DMF中並過濾，藉由HPLC(於水中之40至80%CAN，01%TFA)純化。收集溶離份且將其凍乾以得到33(1.3mg)。LC/MS：m/z[M+2H]+ 1467，Rt =1.05min(方法6)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,2H),8.54(t,2H),8.52(s,3H),8.49(m,1H),8.47(d,1H),8.25(s,1H),8.2(d.1H),7.75(s,1H),7.4-7.2(m,7H),6.05(s,1H),5.35-5.15(m,3H),4.9(m,3H),4.65(s,1H),4.25(m,1H),3.9(s,1H),3.8(d,1H),3.35(s,3H),2.65(m,1H),2.6(s,3H),2.35-1.75(m,10H),1.70-1.10(m,16H),0.85(m,6H)。
實例32，表A之三酘34的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程14中製備之醇來製備化合物34。LC/MS：m/z[M+H]+ 1467,Rt =1.45min(方法6)。
步驟1：
於-70℃下向乙二醯氯於DCM(120mL)中之溶液中添加DMSO(5.60mL，79mmol)。接著在2min內向混合物中逐滴添加醇(5.0g，31.6mmol)於DCM(940mL)中之溶液。於-70℃下攪拌混合物15min。添加i-PR2 EtN後，使混合物達到室溫且傾倒於水(300mL)中。用DCM(30mL)萃取水相。將合併之萃取物經Na2 S04 乾燥，過濾，濃縮且接著藉由急驟層析法(溶離劑：EtOAc/庚烷，梯度)純化以得到酮(2.8g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.80(s,3H),2.84(m,1H),2.53(m,2H),2.45(m,2H),2.31(m,2H),2.15(m,2H)。
步驟2：
將酮(500mg，3.20mmol)於THF(20mL)中之溶液冷卻至-50℃且添加溴化(烯丙基)鎂(3.2mL，3.20mmol)並攪拌反應物30min。向反應混合物中添加飽和NH4 Cl水溶液且將產物用乙酸乙酯萃取,經Na2 SO4 乾燥,且藉由急驟層析法(溶離劑：EtOAc/庚烷,梯度)純化以得到醇(150mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ5.89(m,1H),5.19(m,2H),3.70(s,3H),2.47(m,1H),2.29(d,2H),1.74(m,3H),1.51-1.40(m,3H)。
步驟3：
根據實例27中所述之程序合成二酯。獲得122mg,1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ5.67(m,2H),3.71(s,3H),3.17(d,2H),2.30(m,1H),2.29(d,2H),1.91(m,2H),1.69(m,3H),1.47(m,2H)。
步驟4：
根據實例27中所述之程序合成飽和二酯-醇。獲得120mg：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.61(s,6H),2.35(m,1H),2.25(m,4H),1.8(m,2H),1.80-1.10(m,10H)。
實例33，表A之二酸35的製備：
根據實例2中所述之程序，使用流程11中製備之醇來製備化合物35。LC/MS：m/z[M+H]+ 1326，Rt =1.04min(方法6)。
實例34，表A之二酸2的製備：
流程15：
步驟1：
向二酯-酸(1g，4.6mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加乙二醯氯(1.9mL，22.2mmol)，隨後添加20μL DMF。於22℃下攪拌反應物90min。60min後反應物變成透明溶液。藉由濃縮來移除揮發性物質與DCM以得到1.08g(4.6mmol，定量)淺黃色固體，其在未經進一步處理之情況下使用。
步驟2：
使鹽酸鼓泡通過乙酸酯基保護之boc-胺(如實例8、流程4中所製備；1.4g，1.1mmol)於DCM(20mL)中之溶液歷時30min。接著將反應混合物蓋緊且攪拌30分鐘，之後用氮氣對反應混合物進行噴射。混合物喪失其膠狀外觀。將DCM(5mL)添加至溶液中，且再使HCl氣體鼓泡通過其歷時20min，隨後使氮氣鼓泡30min。濃縮後獲得呈鮮橙色固體狀之粗產物(1.32g)，且將其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。LC/MS：m/z[M+H]+ 1138，Rt= 1.5min(方法1)。
步驟3：
向胺(1.24g，1.1mmol)於DCM(120mL)中之溶液中添加吡啶(445μL，5.5mmol)，隨後添加酸氯化物(0.510g，2.2mmol)。於22℃下攪拌反應物20分鐘。隨後，添加SiO2 ，且濃縮所得混合物以得到漿料。使用急驟管柱層析法(用500mL 50% EtOAc/庚烷、500mL 75% EtOAc/庚烷至1L 100% EtOAc溶離)純化得到1.29g(0.97mmol，88%產率)淺黃色固體，其在未經進一步改質之情況下使用。
步驟4：
向二酯(0.42g，0.31mmol)於MeOH(30mL)及H2 O(10mL)中之溶液中添加NaOH晶體(53mg，1.3mmol)且於22℃下攪拌此混合物24小時。接著將混合物濃縮至乾燥。HPLC純化(於0.1% TFA中之30-100% ACN/H2 O，10min)，接著凍乾得到300mg(0.24mmol，77%)淺黃色固體，LC：Rt =10.24min。1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)11.15(s,2H),9.12(s,1H),8.69(d,1H),8.68(d,1H),8.65(d,1H),8.59(s,1H),8.43(d,1H),8.37(d,1H),8.25(s,1H),8.16(d,1H),7.82(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.32(d,1H),7.29(t,1H),7.24(t,1H),6.36(s,1H),5.30(m,1H),5.24(t,1H),5.21(dd,1H),5.01(d,1H),4.98(s,2H),4.28(dd,1H),3.80(dd,1H),3.39(s,3H),2.78(m,1H),2.71(m,2H),2.70(m,1H),2.59(s,3H),2.49(d,3H),2.45(m,1H),2.32(m,2H),2.17(m,1H),1.95(m,1H),1.64(m,1H),1.37(m,1H),0.88(d,3H),0.86(d,3H)。HRMS(ES+)C54 H53 N13 O12 S6 ：計算值：[M+2H]2+ 634.6198；實驗值：634.6197。
實例35,表A之二酸1的製備：
根據實例34中所述之程序製備化合物1。LC：Rt =10.05min。1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)13.5(s,2H),9.24(s,1H),8.73(d,1H),8.68(d,1H),8.65(d,1H),8.59(s,1H),8.43(d,1H),8.37(d,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.77(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.32(d,1H),7.29(t,1H),7.24(t,1H),6.36(s,1H),5.30(m,1H),5.25(t,1H),5.21(dd,1H),5.01(d,1H),4.98(s,2H),4.28(dd,1H),3.81(dd,1H),3.39(s,3H),2.78(m,1H),2.71(m,2H),2.70(m,1H),2.59(s,3H),2.49(d,3H),2.45(m,1H),2.32(m,2H),2.17(m,1H),2.09(m,1H),1.75(m,1H),1.31(m,1H),0.88(d,3H),0.86(d,3H).HRMS(ES+)C54 H53 N13 O12 S6 ：計算值：[M+2H]2+ =634.6198；實驗值：634.6197。
生物學結果：
使用以細菌糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)或金黃色葡萄球菌進行之上述標準MIC測試，化合物1-35展示0.0010μg/mL至128μg/mL範圍內之最低抑制濃度。
抑制原核生物轉錄-轉譯之活體外檢定[如下列參考文獻中所述：1.Zubay,G.(1973)In vitro synthesis of protein in microbial systems. Annu. Rev. Genet. 7,267.87；2. Zubay,G. (1980)The isolation and properties of CAP,the catabolite gene activator. Meth. Enzymol. 65,856.77]。抗生素及化合物稀釋液：於2μM下檢定之化合物的儲備溶液為於40% DMSO中80μM。於10μM下檢定之化合物的儲備溶液為於40% DMSO中400μM。
用於Promega大腸桿菌S30萃取系統之檢定設置及方案
該檢定係如下執行：用移液管將3.5μl之286ng/μl模板DNA(pBESTlucTM )移至檢定孔中。陰性對照孔中僅加入sdH2 O。將0.5μl之40×化合物儲備溶液轉移至檢定孔中。陽性對照孔(無化合物)中加入0.5μl 40%DMSO sdH2 O。用移液管將16μl母混合物移至檢定孔中。將板於37℃下培養兩小時。將檢定板於冰上快速冷卻歷時五分鐘以中止反應。將等體積(20μl)之室溫螢光素酶檢定試劑添加至所有檢定孔中。培養20分鐘且用光度計讀取所發射之光。結果報導為於2μM或10μM下之抑制%。
等效物
熟習此項技術者將想到或僅使用常規實驗即能夠確定本文所述之特定實施例及方法的許多等效物。該等等效物意欲由隨附申請專利範圍之範疇涵蓋。

Claims (11)

  1. 一種下式化合物：或其鹽。
  2. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療有需要之個體的細菌感染。
  3. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療有需要之個體與EF-Tu有關病況。
  4. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療、抑制或預防有需要之個體體內EF-Tu活性。
  5. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療、抑制或預防有需要之個體的細菌活性，其中該化合物與該細菌生命週期中之任何標靶相互作用。
  6. 如請求項5之用以治療、抑制或預防有需要之個體的細菌活性的醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其中該標靶為EF-Tu。
  7. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑，其係用以治療細菌感染。
  8. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係與醫藥學上有效量之其他治療劑組合以治療細菌感染。
  9. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療有需要之個體之痤瘡。
  10. 一種醫藥學上可接受之量的如請求項1之化合物，其係用以治療如請求項2之細菌感染，其中該細菌感染為選自由選自下列所組成的群之至少一種生物所引起的感染：難辨芽孢梭菌(Clostridium difficile)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fagiles)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、卡他布蘭漢菌(Branhamella catarrhalis)、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae)、大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumonia)及砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
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