JP5281887B2 - 増殖性疾患の処置または予防のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせ - Google Patents

Description

本発明は、(ａ)ピリミジルアミノベンズアミド誘導体化合物および(ｂ)４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(Gleevec(登録商標)の名前で販売されているイマチニブ)を含む医薬組み合わせ、および、増殖性疾患、最も好ましくは消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置のためのこのような組み合わせの使用に関する。

消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)は、間葉性新生物の最近特徴付けされたファミリーであり、それは胃腸管、最も一般的には胃(全ＧＩＳＴの６０から７０％)から始まる。過去には、これらの腫瘍は平滑筋腫、平滑筋芽腫、または平滑筋肉腫として様々に分類されていた。しかしながら、現在、ＧＩＳＴは、分子的病因および臨床特性に基づく、疾患の明確な臨床病理学的セットを表すことが明らかである。ＧＩＳＴは中年または高齢者で最も一般的に起こり、診察時の年齢中央値は５０〜６０歳代であり、発生率において顕著な性差は示されない。ＧＩＳＴの少なくとも１０−３０％が悪性であり、腹腔内拡散および転移を生じ、それは最も一般的には肝臓および腹膜播種において見られる。悪性ＧＩＳＴは、１年に１００.０００当たり約０.３の新規症例の頻度で起こる。最も一般に起こる症状は、漠然とした上腹部痛である。ほとんど(３０％)が無症候であり、ＧＩＳＴは腫瘍関連消化器出血が原因の貧血の評価中に診断され得る。

転移性で手術不能のＧＩＳＴの管理は、ＧＩＳＴが癌化学療法に不応答性であることが有名であるため、大きな問題である。例えば、一つの最近のフェーズII試験で、進行した平滑筋肉腫の患者の１８名中１２名(６７％)患者がダカルバジン、マイトマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、およびサルグラモスチムから成るレジメンに応答したが、ＧＩＳＴの２１名中１名(５％)のみしか応答しなかった(J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a “Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas”)。治療結果は他の化学療法レジメンでも同様に印象的ではないままである。臨床的化学耐性と一致して、多剤耐性(ＭＤＲ)と関連するＰ−糖タンパク質および多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１の発現が、平滑筋肉腫と比較して悪性ＧＩＳＴで促進されている。

増殖性疾患患者のための多くの処置選択肢にもかかわらず、有効で安全な抗増殖剤の必要性および組み合わせ治療におけるそれらの優先的使用の必要性が残っている。

ＧＩＳＴがピリミジルアミノベンズアミド誘導体または薬学的に許容されるその塩単独で、またはイマチニブとの組み合わせで十分に処置できることが、本発明により驚くべきことに証明された。

発明の要約
本発明により、(ａ)少なくとも１種のピリミジルアミノベンズアミド化合物および(ｂ)イマチニブ、例えば下記に定義のものを含む組み合わせが、増殖性疾患、例えば腫瘍、とりわけＧＩＳＴに有益な効果があることが判明した。

発明の詳細な説明
本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、式(Ｉ)：

〔式中、
Ｒ_１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ_２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ_３で置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基であり、この基はいずれの場合も非置換であるか一または多置換されており；
そしてＲ_３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基であり、この基はいずれの場合も非置換であるか一または多置換されており；
またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい、４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３個または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子を含むアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ_４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびそのような化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩の使用に関する。

前記および後記で使用する用語は、好ましくは、特記しない限り本明細書の文脈の範囲内で以下の意味を有する：
接頭語“低級”は、最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖でも一箇所もしくは複数箇所分枝していてもよい。

化合物、塩などについて複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取る。

全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在できる。本化合物は、故に、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーとして存在できる。

本発明はまた、式Ｉの化合物の可能性のある互変異性体にも関する。
低級アルキルは、好ましくは、１個から(１個を含む)７個まで(７個を含む)、好ましくは１個から(１個を含む)４個まで(４個を含む)であり、直鎖または分枝鎖であるアルキルであり；好ましくは、低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。

アリール基は、ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合している、芳香族性ラジカルである。好ましい態様において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、そして非置換または、とりわけアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、とりわけトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)_２)、ヘテロシクリル、単または二環式ヘテロアリール基およびメチレンジオキシのような環の隣接するＣ原子に結合している低級アルキレンジオキシから選択される、１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールはより好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これらはいずれの場合も非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキルで、例えばメチルで、ハロゲン−低級アルキルで、例えばトリフルオロメチルで、またはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接するＣ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；１−プロピニルのような低級アルキニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルでモノ置換されているカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されている。

シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個または２個のアリールの置換基として上記に定義の群から選択される置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキルで、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシで、またはヒドロキシで、およびさらにオキソで置換されているか、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるようにベンゾ環と縮合していてよい。

置換アルキルは、直前に定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；ここで、主としてハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基の１個以上、とりわけ３個までの、置換基が存在して良い。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。

モノまたはジ置換アミノは、とりわけメチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル；ベンジルまたは２−フェニルエチルのようなフェニル−低級アルキル；アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、該フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、該フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上の、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から互いに独立して選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；そして好ましくはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、いずれの場合も該フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)を含む群から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノもしくはＮ−メトキシカルボニルピペラジノのようなＮ−置換ピペラジノである。

ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。

エーテル化ヒドロキシは、とりわけｎ−デシルオキシのようなＣ_８−Ｃ_２０アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシのような低級アルコキシ(好ましい)、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含む単または二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくは１Ｈ−イミダゾル−１−イルのようなイミダゾリル、ピロリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルで置換されている低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。

エステル化カルボキシは、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは１級アルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。

Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により窒素原子を置換されていてよい末端アザ−低級アルキレンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。

０個、１個、２個または３個の環窒素原子および０個または１個の酸素原子および０個または１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基(この基はいずれの場合も非置換であるか一または多置換されている)は、該ヘテロアリールラジカルを式Ｉの分子の残りに結合させる環において不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、そして好ましくは環であり、ここで結合している環において、しかし所望によりまた何らかの縮環している(annealed)環において、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており；ここで、結合している環は、好ましくは５個から１２個、より好ましくは５個または６個の環原子を有し；そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個または２個のアリールの置換基として上記に定義の群から選択される置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキルで、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシで、またはヒドロキシで置換されていてよい。好ましくは本単または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは本単または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、１Ｈ−イミダゾル−１−イルのようなイミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから選択される。本発明の一つの好ましい態様において、本ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシで置換されており、故に、少なくとも一部、ピリジン−(１Ｈ)２−オンである互変異性体に対応する形で存在する。他の好ましい態様において、本ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方をヒドロキシで置換されており、故に数個の互変異性形態として、例えばピリミジン−(１Ｈ,３Ｈ)２,４−ジオンとして存在する。

ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、とりわけ５、６または７員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるかまたは完全にまたは一部飽和されていてよく、そして非置換であるか、またはとりわけメチルのような低級アルキル、ベンジルのようなフェニル−低級アルキル、オキソ、または２−ピペラジニルのようなヘテロアリールで置換されており；ヘテロシクリルは、とりわけ２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。

塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。

カルボキシまたはスルホのような負に荷電するラジカルの存在下で、塩はまた塩基と形成され、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。

塩基性基および酸基が同じ分子中に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩も形成できる。

単離および生成の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であるならば医薬製剤の形で)、故にこれらが好ましい。

遊離形の新規化合物と、中間体として、例えば新規化合物の精製または同定に使用する塩を含む塩の形の新規化合物の密接な関係の観点から、前記および後記で有利化合物に関する何らかの言及はまた適当であり、予測される限り、その対応する塩も言及するとして理解すべきである。

式(Ｉ)の範囲内の化合物およびそれらの製造法は、２００４年１月１５日公開のＷＯ０４／００５２８１に開示され、それは引用により本明細書に包含する。好ましい化合物は、式(II)：

の４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および薬学的に許容されるその塩である。

本発明の組み合わせは、式(III)：

の化合物４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(Gleevec(登録商標)の名で市販されているイマチニブ)を含む。

化合物(III)の製造およびとりわけ抗腫瘍剤としてのそれらの使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９の実施例２１、および多くの他の国の対応出願および特許、例えばＵＳ特許５,５２１,１８４および日本特許２７０６６８２に開示されている。

化合物(III)のモノメタンスルホン酸付加塩およびその好ましい結晶形は、１９９９年１月２８日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に開示されている。

同様に包含されるのは、その薬学的に許容されるその塩、対応するラセミ体、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき上記化合物の対応する結晶修飾形、例えばその中に開示の溶媒和物、水和物および多型である。本発明の組み合わせに活性成分として使用される化合物は、各々の引用文献に記載の通り製造および投与できる。また本発明の範囲内にあるのは、上記に明示の２個を超える別々の活性成分の組み合わせであり、すなわち、本発明の範囲内にある医薬組み合わせは、３種またはそれ以上の活性成分を含み得る。

本発明の特定の発見に従って、以下のものが提供される：
１.
ａ) 式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物；および
ｂ) 式(III)のイマチニブ
を含む、医薬組み合わせ。

２. 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防方法であって、該対象に、例えば同時にまたは連続して、例えば上記の通りの治療的有効量の式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物および式(III)のイマチニブを共投与することを含む、方法。
増殖性疾患の例は、例えば腫瘍を含み、とりわけ好ましいのはＧＩＳＴである。

３. 例えば、上記２)に定義した方法において使用するための、上記１)で定義した医薬組み合わせ。

４. 上記２)で定義した方法に使用するための医薬の製造において使用するための、上記１)で定義した医薬組み合わせ。

５.
ａ) 好ましくは、式(II)の化合物；および
ｂ) 式(III)のイマチニブ
を含む、医薬組み合わせ。

６. 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防方法であって、該対象に、例えば同時にまたは連続して、例えば上記の通りの治療的有効量の式(II)のピリミジルアミノベンズアミド化合物および式(III)のイマチニブを共投与することを含む、方法。

７. 上記６)で定義した方法に使用するための医薬の製造において使用するための、上記５)で定義した医薬組み合わせ。

８. 上記６)で定義した方法に使用するための医薬の製造において使用するための、上記５)で定義した医薬組み合わせ。

上記に明記した方法における本発明の組み合わせの有用性は、動物試験モデルならびに臨床で、例えば、以下に記載の方法に従い証明できる。

Ａ. 組み合わせ処置
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患、とりわけＧＩＳＴの患者におけるオープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は、本発明の組み合わせの活性成分の相乗性を特に証明する。ＧＩＳＴに対する有益な効果は、それ自体当業者に既知のこれらの試験の結果を介して直接決定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と、本発明の組み合わせの効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(ａ)、例えば化合物(Ｉ)または好ましくは化合物(II)の用量を、最大耐用量に達するまで増加させ、そして薬剤(ｂ)を固定用量で投与する。あるいは、薬剤(ａ)を固定用量で投与し、薬剤(ｂ)の用量を増加させる。各患者は、薬剤(ａ)の投与を、毎日または間欠的に受ける。処置の効果は、このような試験で、例えば、１２、１８または２４週後に、６週間毎の症状スコアの評価により決定できる。

本発明の医薬組み合わせの投与は、本発明の組み合わせに使用した薬学的活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、有益な効果、例えば軽減、症状の進行遅延または症状の阻止に関して、例えば相乗的治療効果を有するだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹病率ももたらす。

さらに有益なのは、本発明の組み合わせの活性成分の少ない用量を使用でき、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用でき、これは副作用の事象または重症度を軽減し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。

ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、そして複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。

増殖性疾患、とりわけＧＩＳＴのターゲティングまたは予防に治療的有効量である一定量の本発明の組み合わせを含む医薬組成物の提供が本発明の一つの目的である。該組成物中、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)を一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わせた単位投与形で、または二つの別々の単位投与形態で投与してよい。本単位投与形態はまた固定された組み合わせでもよい。

本発明に従う、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)の別々の投与のための医薬組成物、または固定された組み合わせでの投与のための医薬組成物、すなわち、少なくとも２個の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を含む単独ガレヌス組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経口または直腸のような経腸投与に適するものであり、例えば上記の通り、治療的有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナーを単独で、または、とりわけ経腸または非経腸投与に適当な１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む。

適当な医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分(複数もある)を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療用医薬製剤は、例えば、単位投与形態のもの、例えば糖コーティング錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またはアンプルである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法の手段により製造する。各の投与形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの含量は、必要な有効量に複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されよう。

特に、本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーの治療的有効量を、同時にまたは連続して、そして任意の順番で投与してよく、これらの成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与してよい。例えば、本発明の増殖性疾患を予防または処置する方法は、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形の薬剤(ａ)を最初に投与し、そして(ii)遊離または薬学的に許容される塩形の薬剤(ｂ)を、同時にまたは任意の順番で、併用して治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えばここに記載の量に対応する毎日のまたは間欠的投与量で投与する。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療経過中に別々に異なる時点で、または分割したもしくは一つの組み合わせ形態で同時に投与してよい。さらに、用語投与は、インビボで組み合わせパートナー自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時または交互の投与の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、そして用語“投与する”はそれに従い解釈されるべきである。

本発明の組み合わせに用いる各組み合わせパートナーの有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。故に、本発明の組み合わせの投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従い選択する。通常の技術の臨床医または医師は、本状態の軽減、回復または進行停止に必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。

薬剤(ａ)または(ｂ)の毎日の用量は、もちろん、例えば選択した化合物、処置すべき特定の状態および所望の効果を含む、種々の因子に依存する。

好ましくは式(Ｉ)の化合物、薬剤(ａ)を経口で、好ましくは１−３００mg／体重kgの１日量で、または、ほとんどの大型霊長類に、５０−５０００、好ましくは５００−３０００mgの１日量で投与する。好ましい経口１日量は１−７５mg／体重kg、または、ほとんどの大型霊長類に、１０−２０００mgの１日量であり、１回量として、または１日２回投与のような複数回投与に分けて投与する。

薬剤(ｂ)を、ヒトに０.５から１０００mgの範囲の１日量で投与し得る。経口投与のための適当な単位投与形態は、約０.１から５００mg活性成分を１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。

一般に、しかしながら、十分な結果が、１回量または分割投与量として、約０.０３から５mg／kg／日、特に０.１から５mg／kg／日、例えば０.１から２.５mg／kg／日の程度の１日投与量の薬剤(ｂ)で達成される。薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲溶液の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に投与できる。

本発明の医薬組み合わせの投与は、本発明の組み合わせに使用した薬学的活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、有益な効果、例えば軽減、症状の進行遅延または症状の阻止に関して、例えば相乗的治療効果を有するだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹病率ももたらす。

さらに有益なのは、本発明の組み合わせの活性成分の少ない用量を使用でき、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用でき、または副作用の事象または重症度を軽減するために使用できる。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。

Ｂ. 処置すべき疾患
用語“増殖性疾患”は、腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症(sclerodermitis)および線維症を含むが、これらに限定されない。

用語血液学的悪性物は、特に白血病、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔまたはＦｌｔ−３を発現する白血病を意味し、そして、慢性骨髄性白血病および急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)ならびにＳＴＩ５７Ｉ耐性白血病を含むが、これらに限定されない。

用語“固形腫瘍疾患”は、とりわけ卵巣癌、乳癌、結腸および一般に胃腸管の癌、頸癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。

記載のタンパク質キナーゼ活性、とりわけ上記および下記のチロシンタンパク質キナーゼを阻害する本発明の組み合わせは、故にタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の種々の腫瘍、ならびに白血病)である。それらは腫瘍の緩解をもたらすことが可能であり、そして腫瘍転移形成および(微小も含む)転移の増殖の予防が可能である。加えて、それらは上皮過増殖(例えば乾癬)、前立腺肥大症において、および、とりわけ上皮性特性の新生物、例えば乳癌腫の処置において使用できる。本発明の組み合わせを、数種の、とりわけ個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与している限り、免疫系の疾患の処置に使用することも可能であり；さらに、本発明の組み合わせを、とりわけ具体的に記載のものから選択される、少なくとも１種のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与している中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。

慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)における相互にバランスの取れた染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシスの制御に必須の役割を有する厳しく制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、構成的に活性化されたキナーゼとしてコードされ、それはＨＳＣを、脱制御されたクローン増殖、骨髄間質への低下した接着および変異原性刺激に対する減少したアポトーシス応答を示す表現型を産生するように形質転換し、それがより悪性の形質転換を漸増的に蓄積することを可能とする。得られる顆粒球は成熟リンパ球に発育できず、そして循環へ放出され、成熟細胞の不足および感染への増加した感受性に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤は、キナーゼが有糸分裂促進および抗アポトーシス経路に蓄積することを予防し(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の脂肪をもたらし、故にＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。本発明の組み合わせは、故に、その過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療にとりわけ適する。

本発明の組み合わせは主に欠陥の増殖を阻害し、故に、例えば、脱制御された血管形成に関連する多くの疾患、とりわけ眼血管新生、とりわけ網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、例えば血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群または移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、およびとりわけ新生物疾患(固形腫瘍、また白血病および他の血液学的悪性物も)、例えばとりわけ乳癌、結腸の癌、肺癌(とりわけ小細胞肺癌)、前立腺の癌またはカポジ肉腫に対して有効である。本発明の組み合わせは腫瘍の増殖を阻害し、腫瘍の転移性拡散および微小転移の増殖の防止にとりわけ適する。

本発明は骨髄腫、とりわけ慣用の化学療法に耐性の骨髄腫の処置方法に関する。ここで使用する用語“骨髄腫”は、通常は骨髄に見られるタイプの細胞から成る腫瘍に関する。ここで使用する用語“多発性骨髄腫”は、骨痛、病的骨折、高カルシウム血症および正色素性正球性貧血をもたらす広範な溶骨性病変に関連する、複数の骨髄腫瘍病巣およびＭ成分(モノクローナル免疫グロブリンフラグメント)の分泌により特徴付けられる血漿細胞の散在する悪性新生物を意味する。多発性骨髄腫は、慣用のそして高用量の化学療法剤の使用により治癒不可能である。本発明は骨髄腫、とりわけ慣用の化学療法に耐性の骨髄腫の処置方法に関する。

血小板由来増殖因子受容体アルファ(ＰＤＧＦＲＡ)における活性化変異が、変異幹細胞因子受容体、ｃ−ＫＩＴを発現しない消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)患者のサブセットにおいて報告されている。変異ＰＤＧＦＲＡ陽性ＧＩＳＴのイマチニブへの応答性はＰＤＧＦＲＡ変異の位置に依存し：例えばＶ５６１Ｄ膜近傍ドメインは、Ｄ８４２Ｖキナーゼドメイン変異よりもイマチニブに感受性である。この実施例において、化合物(II)およびイマチニブ[化合物(III)]の、イマチニブに対して異なる感受性を有する２種のＧＩＳＴ関連ＰＤＧＦＲＡ変異体、Ｖ５６１ＤおよびＤ８４２Ｖに対する効果を試験する。

細胞株および細胞培養：ｐｃＤＮＡ３.１(M.C. Heinrich, Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, ORから得た)にクローン化したＤ８４２Ｖ、Ｖ５６１Ｄおよび野生型(ｗｔ)ＰＤＧＦＲＡ ｃＤＮＡの構築物を、エレクトロポレーションによりＢａ／Ｆ３細胞に安定にトランスフェクトし、細胞をネオマイシン耐性およびＩＬ３非依存的増殖について選択する。全細胞を５％ＣＯ_２存在下、３７℃で５×１０^５細胞／mLの濃度で、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ；Harlan Bioproducts, Indianapolis, IN)、１％グルタミン、およびペニシリン／ストレプトマイシンを補ったcellgro RPMI 1640培地(Mediatech, Inc. Herndon, VA)で培養する。親Ｂａ／Ｆ３細胞またはｗｔ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３細胞をＩＬ−３供給源としての１５％ＷＥＨＩ条件培地と共に培養する。全てのトランスフェクトした細胞を１mg／mL Ｇ４１８を補った培地で培養する。

抗体および免疫ブロッティング：抗ｐ−Ｔｙｒ(クローン４Ｇ１０、Upstate Biotechnology, NY)を１：１０００で免疫ブロッティングに使用する。ＰＤＧＦＲＡ抗体(Ｃ−２０、Santa Cruz Biotechnology, CA)を１：２００で免疫ブロッティングに使用する。タンパク質融解物調製および免疫ブロッティングを以前に記載の通り行う。Weisberg et al., Cancer Cell 2002;1:433-443。

増殖試験：トリパンブルー排除アッセイは以前に記載されており(Weisberg et al., Cancer Cell 2002;1:433-443)、全増殖試験に使用する。化合物IIおよびイマチニブを、同時に固定された比率でＤ８４２Ｖ−またはＶ５６１Ｄ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３細胞のいずれかに添加する。用量応答曲線を作成し、組み合わせ指数をWeisberg et al., Cancer Cell 2005;7:129-141に記載の通り計算する。

マウス試験およびインビボ造影：Ｄ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３細胞を、ホタルルシフェラーゼをコードするレトロウイルス(ＭＳＣＶ−Ｌｕｃ)で形質導入し、０.５μg／mLの濃度でピューロマイシンで選択し、Ｄ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３−ルシフェラーゼ(ｌｕｃ＋)細胞株を産生する。マイコプラズマおよびウイルス汚染のない細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS;Mediatech, Inc., VA)に再懸濁し、その後マウスにｉ.ｖ.投与する。化合物IIの溶液を２００mgを１.０mLのＮＭＰに溶解して透明溶液を得て、毎日９.０mL ＰＥＧ３００で希釈してから投与する。化合物II用の媒体を投与されるプラセボマウスは、３０−４５分間隔で投与される。

雄ＮＣＲヌードマウス(５−６週齢；Taconic, NY)に合計６００,０００ Ｄ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３−ｌｕｃ＋細胞を尾静脈注射により投与する。マウスを造影し、全身経口を先に記載の通り定量する(Armstrong et al., Cancer Cell 2003;3:173-183)。腫瘍細胞接種１日後のベースライン造影を、適合する腫瘍負荷の処置コホートの確立のために使用する。マウスのコホートを媒体、１５０mg／kg／日 化合物II(上記の通り製剤；全処置６日)経口投与で処置する。反復造影を種々の間隔で行う。

化合物IIおよびイマチニブの組み合わせ効果：Ｄ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３：
化合物IIおよびイマチニブの組み合わせをＤ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３細胞に対して試験する。全体的に、化合物IIとイマチニブの間で正の組み合わせ効果が観察される。化合物IIとイマチニブの組み合わせ効果のCalcusyn解析は、ＥＤ_９０での拮抗作用と共に、投与範囲にわたり相乗的からほぼ相加的な効果(ＥＤ_２５−ＥＤ_７５)を示唆する(表Ｉ)。

化合物IIとイマチニブとの組み合わせ効果：Ｖ５６１Ｄ：
化合物IIとイマチニブとの組み合わせ効果をＶ５６１Ｄ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３に対して評価する。一般に、両方の組み合わせは、投与範囲にわたりＶ５６１Ｄ−ＰＤＧＦＲＡ−Ｂａ／Ｆ３細胞株における種々の程度の拮抗作用に至る(表Ｉ)。

Claims (2)

1. 

   の４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、および、式
   

   

   のイマチニブ、または薬学的に許容されるその塩を含む、ＰＤＧＦＲＡにおける変異Ｖ５６１ＤまたはＤ８４２Ｖを有する消化管間質腫瘍の処置用組み合わせ剤。
2. ＰＤＧＦＲＡにおける変異Ｖ５６１ＤまたはＤ８４２Ｖを有する消化管間質腫瘍の処置用薬剤の製造のための、式
   

   

   の４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および、式
   

   

   のイマチニブ、または薬学的に許容されるその塩の組み合わせの使用。