JP2008542390A - 増殖性疾患の処置または予防のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明により、(a)少なくとも1種のピリミジルアミノベンズアミド化合物および(b)イマチニブ、例えば下記に定義のものを含む組み合わせが、増殖性疾患、例えば腫瘍、とりわけGISTに有益な効果があることが判明した。
本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、式(I):
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基であり、この基はいずれの場合も非置換であるか一または多置換されており;
そしてR3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基であり、この基はいずれの場合も非置換であるか一または多置換されており;
またはR1およびR2が一緒になって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい、4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン;4個または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3個または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3個または4個の炭素原子を含むアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)であり;
R4は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびそのような化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩の使用に関する。
接頭語“低級”は、最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖でも一箇所もしくは複数箇所分枝していてもよい。
低級アルキルは、好ましくは、1個から(1個を含む)7個まで(7個を含む)、好ましくは1個から(1個を含む)4個まで(4個を含む)であり、直鎖または分枝鎖であるアルキルであり;好ましくは、低級アルキルはn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのようなブチル、n−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはtert−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
アルカノイルは1級アルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
1.
a) 式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物;および
b) 式(III)のイマチニブ
を含む、医薬組み合わせ。
増殖性疾患の例は、例えば腫瘍を含み、とりわけ好ましいのはGISTである。
a) 好ましくは、式(II)の化合物;および
b) 式(III)のイマチニブ
を含む、医薬組み合わせ。
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患、とりわけGISTの患者におけるオープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は、本発明の組み合わせの活性成分の相乗性を特に証明する。GISTに対する有益な効果は、それ自体当業者に既知のこれらの試験の結果を介して直接決定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と、本発明の組み合わせの効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(a)、例えば化合物(I)または好ましくは化合物(II)の用量を、最大耐用量に達するまで増加させ、そして薬剤(b)を固定用量で投与する。あるいは、薬剤(a)を固定用量で投与し、薬剤(b)の用量を増加させる。各患者は、薬剤(a)の投与を、毎日または間欠的に受ける。処置の効果は、このような試験で、例えば、12、18または24週後に、6週間毎の症状スコアの評価により決定できる。
用語“増殖性疾患”は、腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症(sclerodermitis)および線維症を含むが、これらに限定されない。
化合物IIおよびイマチニブの組み合わせをD842V−PDGFRA−Ba/F3細胞に対して試験する。全体的に、化合物IIとイマチニブの間で正の組み合わせ効果が観察される。化合物IIとイマチニブの組み合わせ効果のCalcusyn解析は、ED90での拮抗作用と共に、投与範囲にわたり相乗的からほぼ相加的な効果(ED25−ED75)を示唆する(表I)。
化合物IIとイマチニブとの組み合わせ効果をV561D−PDGFRA−Ba/F3に対して評価する。一般に、両方の組み合わせは、投与範囲にわたりV561D−PDGFRA−Ba/F3細胞株における種々の程度の拮抗作用に至る(表I)。
Claims (9)
- a) 式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物、および
b) 式(III)のイマチニブ
を含む、医薬組み合わせ。 - 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防方法であって、該対象に、例えば同時にまたは連続して、治療的有効量の式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物および式(III)のイマチニブを共投与することを含む、方法。
- 請求項2に記載の方法に使用するための、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 請求項2に記載の方法に使用するための医薬の製造に使用するための、請求項1に記載の医薬組み合わせ。
- 式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせを投与することを含む、消化器間質腫瘍の処置方法。
- 増殖性疾患の処置用薬剤の製造のための、a)式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物、およびb)式(III)のイマチニブを含む医薬組み合わせの使用。
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