JP5271188B2 - 炎症治療薬の調製のためのミゾラスチンの使用 - Google Patents

Description

本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路に関連する炎症性疾患またはある種の他の疾患の炎症性要素の治療薬の調製のための、２−[[１−[１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−４−ピペリジル]メチルアミノ]−４−ピリミジノールまたは２−[[１−[１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−４−ピペリジル]メチルアミノ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オンであるミゾラスチン（mizolastine）およびその医薬上許容される塩の使用に関する。

ミゾラスチンおよびその医薬上許容される塩は、ヨーロッパ特許第0,217,700号に開示されている。ミゾラスチンは、ヒスタミン（Ｈ１）受容体拮抗薬として知られており、種々のアレルギー性発現の治療に用いられる。

ある文献には、ミゾラスチンについて検討されており、ヒスタミンの放出に伴うアレルギー性炎症におけるその作用が開示されている：非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４。

これらの文献に記載されているケースでは、これらは、非特許文献５に開示されているような、ヒスタミン（Ｈｉｓ）により間接的に誘発された炎症反応である。

実際には、ヒスタミン（Ｈｉｓ）は、厳密に言えば、炎症メディエーターではないが、確立された炎症過程の間の生理学的変化に関与している。Ｈｉｓは、主に、抗原による刺激、ある種の細胞性炎症因子または物理的刺激に応答して放出される。Ｈｉｓの直接的な役割は、既に文献に開示されており、アレルギーの急性期においてのみのアレルギー反応において特徴付けられている。Ｈｉｓは、アレルギーの晩期における炎症の開始に直接関与しているとは考えられない（非特許文献６）。

Ｈｉｓは、本質的にマスト細胞および好塩基性細胞に貯蔵されるアミンである。それは、血管拡張の皮内作用および局所血管透過性の増加または痛み、すなわち、炎症の５つの基本的な徴候のうちの３つのみを単独で生じさせることができる。かくして、主な炎症細胞、すなわち、好中球（骨髄細胞）について、ヒスタミンは、それ自体は、これらの細胞の基本的な走化性を改変しない。さらにまた、Ｈｉｓは、主に、ヒスタミンＨ_２−受容体サブタイプのアゴニスト活性による細胞内のサイクリックアデノシン３',５'−一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの増加に伴うすでに刺激を受けた細胞の走化性にのみ影響を及ぼす。

Ｈｉｓとは対照的に、ロイコトリエンは、炎症反応において重要な役割を果たし、多くの様々な炎症性病状の発生に関与している。

より詳しくは、ロイコトリエンは、実際に、一般的な前駆体であるロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）から誘導される。後者は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）のアラキドン酸（ＡＡ）に対する作用によりヒドロキシペルオキシエイコサトリエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）が合成される中間段階の後にのみ形成される。

かくして、５−ＬＯ経路を減少させることは、炎症の過程に関与するロイコトリエンの産生を阻害する１つの可能な方法である（非特許文献７；非特許文献８）。

また、さらに遡って、炎症刺激につづくアラキドン酸生合成の主な活性化部位が、骨髄細胞（好中球、好酸球など）に限定され（５−ＬＯ代謝物に導く）、細胞質ゾルから細胞膜へのカルシウム移動のメカニズムに依存することも指摘しなければならない。その結果、この炎症メッセージを変換するメカニズムは、それ自体がヌクレオチドトランスダクション系（サイクリックＡＭＰ／サイクリックＧＭＰ）に連結しているＨｉｓについて知られているメカニズムとは全く異なる。

Levrier et al., "Anti-anaphylactic activity of the novel selective histamine H1 receptor antagonist mizolastine in the rodent", Arzneimittelforschung, 45(5), 559-568 (1995) Leynadier et al., "Efficacy and safety of mizolastine in seasonal allergic rhinitis", Annals of Allergy, asthma and immunology, 76(2), 163-168 (1996) Pinquier et al., "Effect of mizolastine on experimental inflammation in human skin", Clinical Pharmacology and therapeutics, 57(2), 169 (1995) Angel et al., "Powerful antihistamine properties of mizolastine in cutaneous oedema in the dog", Allergy, 51(31), 171 (1996) R. Anderson et al., "The in vitro effects of histamine and metiamide on neutrophil motility and their relationship to intracellular cyclic nucleotide levels", J. Immunol., 118, 1690-1697 (1977) Tannenbaum et al., J. Immunol. 125, 325 Bell et al., Journal of Lipid Mediators, 6, 259-264, 1993 R.M. McMillan and E.R.H. Wlaker, Trends Pharmacol. Sci., 13, 323-330, 1992

本出願人は、ミゾラスチンが５−ＬＯを阻害することを見出した。かくして、本発明の主題は、５−ＬＯ経路に関連する炎症性疾患またはある種の他の疾患の炎症性要素の治療薬の調製のためのミゾラスチンおよびその医薬上許容される塩の使用である。

ミゾラスチンは、５−ＬＯにて「インビトロ」で、および、ラットの炎症モデルにおいて「インビボ」で試験した。
ミゾラスチンの「インビトロ」活性は、ラットおよびヒトにおける５−ＬＯにて研究した。

実施例１：ラットにおける５−ＬＯの阻害
ラット白血病性好塩基性細胞（ＲＢＬ−１）試料から得た５−ＬＯを用いて、R.W. Egan および P.H. Gale により J. Biol. Chem., 260, 1154-1159, 1985 に開示された方法に従って試験を行った。ミゾラスチンを該酵素と一緒に室温で５分間インキュベートし、リノール酸を添加して反応を開始する。室温で８分間インキュベートした後、水酸化ナトリウムの添加により反応を停止し、２３４ｎｍで吸光度を測定し、５−ＨＥＴＥの量を測定した。
阻害濃度（ＩＣ_５０）として表したミゾラスチン活性は、４．６μＭである。

実施例２：ヒトにおける５−ＬＯの阻害
市販のＨＬ６０細胞から単離した５−ＬＯにてミゾラスチンを試験した。アラキドン酸（０．４μＭ）および５−ＬＯの存在下、ミゾラスチンを室温で１０分間インキュベートする。参照生成物としてノルジヒドログアイアレチン酸の存在下での実験を同時に行う。形成した５−ＨＥＴＥの量をＲＩＡ（Coffrey et al., J. Biol. Chem., 267-270, 1992）により測定する。
阻害濃度（ＩＣ_５０）として表したミゾラスチン活性は、１６μＭである。
ミゾラスチンのインビボ活性は、ラットの肢炎症モデルおよびラットの大腸炎モデルにおいて研究した。

実施例３：ラットの肢炎症モデルにおけるミゾラスチンのインビボ活性
ａ）ＡＡの注射による炎症
ＡＡの使用濃度が０．３％（ｖ／ｖ）である以外は Di Martino et al.（Agents and actions, 21, 303-305, 1987）の方法に従って、ＡＡの注射によりラットの肢に炎症性水腫を誘発させ、評価する。
ＡＡ注射の２時間前にミゾラスチンを経口投与する。使用時に緩衝液（０．１ｍｌ；０．２Ｍ炭酸塩；ｐＨ＝１１．２）で調製したＡＡ溶液をラットの右後肢の足底部に注射する。
１、２、３および４時間後、炎症反応の容量をプレスチモグラフィにより測定する。
ミゾラスチンは、投与量０．３ｍｇ／ｋｇで、対照と比較して、４時間後、誘発される炎症の５５％の持続性阻害を与える。

実施例４：ラットの実験的大腸炎モデルにおけるミゾラスチンのインビボ活性
Morris et al.（Gastroenterology, 96, 795-803, 1989）により開示された方法に従って、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）により誘発されたラットの直腸結腸炎モデルにおいて、ミゾラスチンを研究した。
ＴＮＢＳ（５０％エタノール中４０ｍｇ／ｋｇ）の結腸遠位部への点滴注入の１時間前および１日後にミゾラスチンを経口投与する（３ｍｇ／ｋｇ）。３日後、好中球の浸潤の尺度として、損傷の肉眼的指標、水腫／肥大（組織の重量）およびミエロペルオキシダーゼ活性の測定を行う。ミゾラスチンは、３ｍｇ／ｋｇで、各々、６７％、５７％および６６％の損傷、水腫／肥大（組織の重量）およびミエロペルオキシダーゼ活性の有意な減少を与える。

これらの試験結果は、ミゾラスチンおよびその医薬上許容される塩を、アレルギー性反応、鼻炎、喘息、成人の急性呼吸窮迫、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、乾癬、炎症性腸症候群、胃炎、クローン病、回結腸炎、全腸炎、出血性直腸結腸炎（潰瘍性大腸炎）および炎症性大腸炎などの５−ＬＯ経路に関連する炎症性疾患またはある種の他の疾患の炎症性要素の治療薬の調製に用いることができることを示す。

このために、ミゾラスチンおよびその塩は、有効成分１０〜２１０ｍｇを毎日投与できるようにした、適当な賦形剤と組み合わせた経口または局所投与に適したいずれもの医薬形態で提供できる。

Claims (1)

1. ミゾラスチンまたはその塩を含む、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、炎症性腸症候群、胃炎、クローン病、回結腸炎、全腸炎、出血性直腸結腸炎または炎症性大腸炎の治療のための医薬組成物。