JP5267452B2 - 精神障害および/または腸のディスバイオシスのインビトロまたはエクスビボ診断方法 - Google Patents
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Description
より詳細には、本発明は、精神障害、特に自閉症および/または腸のディスバイオシスのための診断方法、特にインビトロまたはエクスビボの方法に関する。
より詳細には、本発明は、自閉症または自閉症に関連した腸のディスバイオシスを診断する方法、特にインビトロまたはエクスビボの方法に関する。
この症状は、カナーズシンドロームとも呼ばれ、普通、子供の幼年期(子供が1歳、2歳または3歳のとき)に突発的に起こる。
それは、言語障害により、社交性の欠如、不安を緩和する行動および反復性行動により、ならびに最終的には様々な強度の知恵遅れにより特徴付けられる。この疾患のための遺伝的な素因は、高度に推測される。
腸内細菌叢の不均衡は腸のディスバイオシスとも呼ばれ、極めて頻繁に精神障害を患う人々に確認されている。
観察を通しての診断は、一方で中枢神経系の多くの様々な疾患が、自閉症の症状にかなり似た兆候をもたらし、他方で子供に対してなされるこれらの単調な観察が時間内に繰り返され、かつ長時間に亘らなければならず、しかも経験豊富な専門家により病院内で行われなければばらないという事実により、さらに複雑になっている。
この出願は、自閉症患者における高い割合の上記の代謝産物が、菌類による感染に関連しているという推定に依拠している。
しかしながら、生物学的標識としてのこれら代謝産物の使用により、常に臨床症状の検討に頼ることなく精神障害を診断し得るとは思われない。
上記で言及されたペプチド類は、ある患者のみで検出され、自閉症の全ての場合についてではないと思われる。
これらの刊行物は、自閉症が神経生物学的障害に関連していると思われると明記しながら、矛盾した結果を示している。
本発明のもう一つの課題は、精神障害、特に自閉症および/または腸のディスバイオシスのための診断用キットを提供することである。
nは0または1であり、
Raは−CH2OH、−COOH、−NR1R2を表し、ここでR1およびR2は独立して水素原子またはC1〜C3のアルキル基を表し、
RbはC1〜C3のアルキル基、好ましくはメチル基を表し、
Zは−CH2−Y−を表し、ここでYはOH基で置換されていてもよいC1〜C2の炭化水素鎖を表し、該鎖は−NH−および/または−CO−基を含んでいてもよく、
前記の化合物は塩の形態であってもよく、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在するときには単離された異性体の形態もしくはラセミ混合物としての形態であってもよく、
前記の化合物は、バニリル乳酸、バニリルピルビン酸および3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルグリコールとは異なっている)
塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩のような、薬理学的に好適な塩を指すこと意味する。
用語「腸のディスバイオシス」は、自閉症タイプの精神障害を患う人々において通常観察される腸内細菌叢の不均衡を意味する。
nは0または1であり、
Raは−CH2OH、−COOH、−NR1R2を表し、ここでR1およびR2は独立して水素原子またはC1〜C3のアルキル基を表し、
RbはC1〜C3のアルキル基、好ましくはメチル基を表し、
Zは−CH2−Y−を表し、ここでYはOH基で置換されていてもよいC1〜C2の炭化水素鎖を表し、該鎖は−NH−および/または−CO−基を含んでいてもよく、
前記の化合物は塩の形態であってもよく、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在するときには、単離された異性体の形態もしくはラセミ混合物としての形態であってもよく、
前記の化合物はバニリル乳酸、バニリルピルビン酸または3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルグリコールとは異なっている)
nは0または1であり、
Raは−COOHを表し、
RbはC1〜C3のアルキル基、好ましくはメチル基を表し、
Zは−CH2−Y−を表し、ここでYはOH基で置換されていてもよいC1〜C2の炭化水素鎖を表し、該鎖は−NH−および/または−CO−基を含んでいてもよく、
前記の化合物は塩の形態であってもよく、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在するときには、単離された異性体の形態もしくはラセミ混合物としての形態であってもよく、
前記の化合物はバニリル乳酸またはバニリルピルビン酸とは異なっている)
(式中、
nは0または1であり、
Raは−COOHを表し、
Zは−CH2−CHOH−、−CH2−CH2−、−CO−NH−CH2−を表し、
前記の化合物はバニリル乳酸とは異なっている)
(式中、
nは1であり、
Raは−COOHを表し、
Rbは−CH3を表し、
Zは−CH2−CHOH−を表し、
前記の化合物はバニリル乳酸とは異なっている)
この化合物は、(食物ポリフェノールから誘導されるような)フェルラ酸の細菌分解経路の一つの中間生成物である。
上記の化合物は、単独または混合物として、例えばバニリルグリシン(VG)との混合物としてバニリルプロピオン酸(VPA)を、またはバニリン酸(VA)との混合物としてバニリルプロピオン酸(VPA)を、またはバニリルグリシン(VG)およびバニリン酸(VA)との混合物としてバニリルプロピオン酸(VPA)を、バニリルグリシン(VG)との混合物としてバニリン酸(VA)を用いることができる。
有利には、腸のディスバイオシスに関連するとき、本発明に含まれる精神障害は自閉症である。
選択的な媒体はハイブリドーマを生き残らせ、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸に対して特異的な抗体を分泌するハイブリドーマの選択は、従来の免疫学的技術に従って行われる。
− 生物学的サンプルにおいて、上記で定義された少なくとも一つの化合物の存在を検出し得る、一以上の試薬、特に上記で定義された少なくとも一つの化合物に対する抗体
− 場合によっては、精神障害および/または腸のディスバイオシスの陽性診断を示す所定量の、少なくとも一つの上記化合物を含む対照サンプル、
− 場合によっては、精神障害および/または腸のディスバイオシスの陰性診断を示す所定量の、少なくとも一つの上記化合物を含む対照サンプル。
ペルオキシダーゼもしくはフルオロクロムと接合した上記で定義された化合物、例えば3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、または放射性同位体でラベルされた複合体と、限定数の結合部位(吸収された抗体)のための、サンプル中に存在する3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸との間の拮抗に基づいている。
強度の測定値は、標品またはサンプル中に存在する3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸の量に反比例する。
本発明は、精神障害および/または腸のディスバイオシスを治療するための上記で定義された少なくとも一つの化合物の拮抗剤の使用に関する。
拮抗剤は、上記の化合物に対する多クローン性または単クローン性の抗体から選択するのが有利である。
図1:
図1は、質量分析器(GC/MS)を取り付けたガスクロマトグラフィにより得られた、健常対照者の尿サンプルの分析後のクロマトグラムに相当する。この図は、様々なトリメチルシリル誘導化合物(TMS)の濃度を示しており、ここでピークをA 乳酸;B 尿素;C 内部標準;D 2−オキソグルタル酸;E 馬尿酸;F 3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸;G クエン酸のように同定する。
図2は、質量分析器(GC/MS)を取り付けたガスクロマトグラフィにより得られた、自閉症の子供の尿サンプルの分析後のクロマトグラムに相当する。この図は、様々なトリメチルシリル誘導化合物(TMS)の濃度を示しており、ここでピークをA 乳酸;B 尿素;C 内部標準;D 2−オキソグルタル酸;E 馬尿酸;F 3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸;G クエン酸のように同定する。
図3は、質量分析器(GC/MS)を取り付けたガスクロマトグラフィにより得られたクロマトグラムに相当し、自閉症患者において確認された3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸のTMS誘導体として同定される化合物のマススペクトルが特徴付けられている。x軸はイオンフラグメントのダルトン中の質量に相当する。イオンフラグメント297および428により、化合物Aすなわち3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸が同定される。
図4は、それぞれ27人の健常対照者(A)と27人の自閉症患者(B)との間の、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸のTMS誘導体の量に関する、比較棒グラフに相当する。x軸は、クレアチニン1mg当たりの3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸のμg量に相当する。中央値は、それらの95%百分位数とともに示されている。自閉症患者中における前記の化合物の量は、クレアチニン1mg当たり20μg以上であり、健常対照者では、クレアチニン1mg当たり0〜15μgである。
図5は、62人の健常対照者(A)と、深刻な発達遅延により特徴付けられるが自閉症でない精神障害を患う45人の患者(B)との間の、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸のTMS誘導体の量に関する、比較棒グラフに相当する。
図6は、それぞれ27人の健常対照者(A)と27人の自閉症患者(B)との間の、バニリルグリシン(VG)のTMS誘導体の量に関する棒グラフを示す。x軸はバニリルグリシンの量の面積比に相当する。中央値をそれらの95%百分位数とともに示す。
バニリン酸(VA)およびバニリルプロピオン酸(VPA)も試験され、自閉症患者において健常対照者のそれよりも高い面積比を示した。
図7は、それぞれ38人の対照者(A)および40人の自閉症患者(B)についてのバニリン酸(VA)のTMS誘導体の量に関する棒グラフを示す。x軸はバニリン酸の量の面積比に相当する。中央値をそれらの95%百分位数とともに示す。自閉症患者(B)での中央値は0.44であり、健常対照者(A)での中央値は0.124である。さらに、クロマトグラフィ分析からのデータは、内部標準に関連して、自閉症患者での前記化合物の量の面積比は0.16〜1.07であり、健常対照者のそれは0.07〜0.45であることを示す。MannおよびWhitney試験は、Ucal 図の3.63とは顕著な差異を示す。
図8は、それぞれ38人の対照者(A)および40人の自閉症患者(B)についての、バニリルプロピオン酸(VPA)のTMS誘導体の量に関する棒グラフを示す。x軸はバニリルプロピオン酸の量の面積比に相当する。中央値をそれらの95%百分位数とともに示す。自閉症患者(B)での中央値は0.04であり、健常対照者(A)での中央値は、0.011である。
図9は、27人の健常対照者(A)、27人の自閉症患者(B)および18人の腸のディスバイオシスを患う非自閉症患者(C)の間での、ジヒドロキシフェニルプロピオン酸のTMS誘導体の量に関する比較棒グラフに相当する。中央値をそれらの95%百分位数とともに示す。腸のディスバイオシスを患う非自閉症患者での前記化合物の量の面積比は、自閉症患者のそれより高い。
27人の自閉症患者からの尿のGC/MS分析により、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸のものと同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得る。このピークを、297および428のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。
他の精神障害を患う45人の患者の尿のGC/MS分析は、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−3−ヒドロキシ−プロピオン酸と同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得る。このピークを、297および428のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。
用いられる内部標準は、o−ヒドロキシフェニル酢酸であり、その定量はイオンフラグメント296、281、252および164に基づいている。結果を図5に報告する。
用いられる手順は、実施例1のそれと同じである。バニリルグリシンのそれらと同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得た。このピークを、369、354および223のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。結果を図6に報告する。
用いられる手順は実施例1のそれと同じである。バニリン酸(VA)のそれらと同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得た。このピークを、312、297および267のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。結果を図7に報告する。
用いられる手順は実施例1のそれと同じである。バニリルプロピオン酸(VPA)のそれらと同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得た。このピークを340、310および325のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。結果を図8に報告する。
用いられる手順は実施例1のそれと同じであり、18人のディスバイオシスを患う患者、27人の自閉症患者および27人の健常者を含む。ジヒドロキシフェニルプロピオン酸のそれらと同じ特徴(保持時間およびマススペクトル)を有する重要なピークを確認し得た。このピークを、398、267および179のm/z比を有する特定のイオンフラグメントのピークの下に含まれる部分の積分により定量した。
Claims (20)
- 精神障害および/または腸のディスバイオシスのための、インビトロまたはエクスビボ診断データを取得するための生物学的標識としての、次の式(I)の化合物:
nは0または1であり、
Raは−CH2OH、−COOH、−NR1R2を表し、ここでR1およびR2は独立して水素原子またはC1〜C3のアルキル基を表し、
RbはC1〜C3のアルキル基を表し、
Zは−CH2−Y−を表し、ここでYはOH基で置換されていてもよいC1〜C2の炭化水素鎖を表し、該鎖は−NH−および/または−CO−基を含んでいてもよく、
前記の化合物は塩の形態であってもよく、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在するときには単離された異性体の形態もしくはラセミ混合物としての形態であってもよく、
前記の化合物は、バニリル乳酸、バニリルピルビン酸、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルグリコール、ホモバニリン酸、バニリン酸およびバニリルグリシンとは異なっている)。 - 次の式(I')で表される請求項1に記載の化合物:
nは0または1であり、
Raは−CH2OH、−COOH、−NR1R2を表し、ここでR1およびR2は独立して水素原子またはC1〜C3のアルキル基を表し、
RbはC1〜C3のアルキル基を表し、
Zは−CH2−Y−を表し、ここでYはOH基で置換されていてもよいC1〜C2の炭化水素鎖を表し、該鎖は−NH−および/または−CO−基を含んでいてもよく、
前記の化合物は塩の形態であってもよく、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在するときには、単離された異性体の形態もしくはラセミ混合物としての形態であってもよく、
前記の化合物はバニリル乳酸、バニリルピルビン酸、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルグリコール、ホモバニリン酸、バニリン酸およびバニリルグリシンとは異なっている)。 - 式(I)または(II)で表される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物:
(式中、
nは0または1であり、
Raは−COOHを表し、
Zは−CH2−CHOH−、−CH2−CH2−、−CO−NH−CH2−を表し、
前記の化合物はバニリル乳酸とは異なっている)。 - 式(I)または(II)で表される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
(式中、
nは1であり、
Raは−COOHを表し、
Rbは−CH3を表し、
Zは−CH2−CHOH−を表し、
前記の化合物はバニリル乳酸とは異なっている)。 - 精神障害が、自閉症、発達遅延および自閉症に関連した腸のディスバイオシスを含む群に属することを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 患者から得られる生物学的サンプル中に存在する、請求項1〜8のいずれかで定義される少なくとも一つの化合物の量の変動を、健常者から得られる生物学的サンプル中に存在するこれ(これら)と同じ化合物の量との関連において測定する段階を含むことを特徴とする、精神障害および/または腸のディスバイオシスのインビトロまたはエクスビボ診断データを取得する方法。
- 患者から得られる生物学的サンプル中に存在する、請求項1〜8のいずれかで定義される少なくとも一つの化合物の量の増加を、健常者から得られる生物学的サンプル中に存在するこれ(これら)と同じ化合物の量と関連させて、適当な方法により判定することが、自閉症および/または腸のディスバイオシスの診断に相当することを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 患者から得られる生物学的サンプル中に存在する、請求項1〜8のいずれかで定義される少なくとも一つの化合物の量、および健常者から得られる生物学的サンプル中に存在するこれ(これら)と同じ化合物の量が、クロマトグラフィにより、分光光度法により、ELISA分析法を含む免疫学的方法により、または免疫比濁測定法により測定されることを特徴とする、請求項10または11に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、尿、血液、唾液、脳脊髄液または大便から選択されることを特徴とする、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 患者から得られる尿サンプル中に存在する、請求項1〜8の一つで定義される少なくとも一つの化合物の量が、クレアチニン1mg当たり20μg以上であることを特徴とする、請求項10〜14のいずれかに記載の方法。
- 次のものを含む、精神障害および/または腸のディスバイオシスのための診断キット:
− 生物学的サンプルにおいて、請求項1〜8のいずれかで定義される少なくとも一つの化合物の存在を検出し得る一つ以上の試薬、
− 場合によっては、精神障害および/または腸のディスバイオシスについて陽性診断を示す所定量の、少なくとも一つの前記化合物を含む対照サンプル、
− 場合によっては、精神障害および/または腸のディスバイオシスについて陰性診断を示す所定量の、少なくとも一つの前記化合物を含む対照サンプル。 - Rbがメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- Rbがメチル基を表す、請求項2に記載の化合物。
- Rbがメチル基を表す、請求項3に記載の化合物。
- 患者から得られる尿サンプル中に存在する、請求項1〜8のいずれか一つで定義される少なくとも一つの化合物の量が、クレアチニン1mg当たり20〜180μgであることを特徴とする、請求項10〜14のいずれか一つに記載の方法。
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