BRPI0710740A2 - método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais - Google Patents

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Abstract

MéTODO DE DIAGNóSTICO IN VITRO OU EX VIVO DE DISTúRBIOS PSIQUIáTRICOS E/OU DE DISBIOSES INTESTINAIS. Trata-se da utilização de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I): na qual: * n = 1, * Ra representa notadamente -COOH, *Rb representa notadamente - CH~ 3~, * Z representa notadamente -CH~ 2~-CHOH, * esse composto estando, se for o caso, sob a forma de sais ou, quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isómeros sozinhos ou em mistura racémica, como marcador fisiológico para a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE DIAGNÓSTICO IN VITRO OU EX VIVO DE DISTÚRBIOS PSIQUIÁTRICOS E/OU DE DISBIOSES INTESTINAIS".
A presente invenção refere-se a um novo marcador biológico para o diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
Mais particularmente, a invenção se refere a um método de diagnóstico, notadamente in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos, notadamente de autismo, e/ou de disbioses intestinais.
Mais particularmente, a invenção se refere a um método de diagnóstico, notadamente in vitro ou ex vivo de autismo, ou de disbioses intestinais associadas ao autismo.
O autismo na criança é um distúrbio psiquiátrico heterogêneo do ponto de vista dos mecanismos de patogenecidade. Essa patologia, também denominada síndrome de Kanner, sobrevém habitualmente na infância, no primeiro, no segundo ou no terceiro ano da criança. Ela se caracteriza por um distúrbio da linguagem, uma incapacidade para desenvolver relações sociais, por comportamentos rituais e repetitivos, e, enfim, por retardos mentais mais ou menos importantes.
Existem fortes presunções em favor de um terreno genético dessa doença. Todavia, cada vez mais pesquisas ligam a disfunção do cérebro a um desequilíbrio metabólico, cuja origem estaria nos intestinos. Desequilíbrios da flora intestinal, denominados disbioses intestinais, são muito freqüentemente encontrados em pessoas atingidas por distúrbios psiquiátricos.
O diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e notadamente o autismo é habitualmente baseado em observações clínicas da atenção do indivíduo. O diagnóstico por observação é complicado pelo fato de, por um lado, muito outros distúrbios do sistema nervoso central podem também ter sintomas muito comparáveis àqueles do autismo, e, por outro lado, pelo fato de essas observações enfadonhas da criança terem de ser repetidas e prolongadas no tempo e feitas por especialistas experientes em meio hospitalar.
O pedido de patente EP 0979828 se refere a um método de diagnóstico do autismo, compreendendo a detecção de peptídeos de fórmula pyroGlu-Trp-GlyNH2, Gly-Ser-Glu-Asn e PyroGlu-Glu-Asp-Ser, em um fluido biológico tal como o sangue ou a urina, por métodos apropriados de tipo HPLC ou imunoprecipitação, graças a anticorpos dirigidos contra os peptídeos pré-citados. É dada como hipótese nesse pedido que as taxas elevadas dos metabólitos citados acima nos pacientes autistas têm como origem possível uma infecção fungica.
O pedido de patente US5.686.311 expõe um método de diagnóstico do autismo baseado na determinação de uma série de metabólitos que 1) são capazes de agir sobre o ciclo de Krebs ou 2) são de origem bacteriana, tais como o ácido citramálico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido furan-2,5- dicarboxílico, o ácido 3-oxo-glutárico, o ácido di-idroxi fenil propiônico, o ácido carbóxi cítrico, o ácido 5-hidróxi metil-2- furóico, o ácido furancarboxiglicina, o ácido fenilcarboxílico e arabinose. Esses compostos são detectados por GC/MS em fluidos biológicos (urina, sangue, saliva e líquido cérebro- espinhal) de pacientes autistas e suas taxas são comparadas àquelas detectadas oriundas em pacientes sadios. Todavia, a utilização desses metabólitos como marcadores biológicos nem sempre parecem permitir diagnosticar distúrbios psiquiátricos sem recorrer ao estudo dos sintomas clínicos.
Reichélt et al. (Biol. Psychiatry, 1986, 21 (13) 1279-90; Adv. Biochem. Psychopharmacol., 1981, 28, página 627-43; Med. Hypothese, 1995, 45 (5), páginas 498 a 502) detectaram um conjunto de peptídeos nas crianças autistas e purificaram determinados desses peptídeos presentes em suas urinas. Com a finalidade de identificar pacientes nos quais a síndrome do autismo seria causada no mecanismo patógeno comum, esses peptídeos tais como o glúten e a caseína são pesquisados. Os peptídeos pré-citados parecem ser detectados apenas em certos pacientes e não no conjunto dos casos de autismo.
Publicações se referem ao estudo do autismo pela medida das taxas de um metabólito dopaminérgico maior, o ácido homovanílico (HVA) ou de um metabólito oriundo da norepinefrina, o ácido vanilmandélico (VMA), em um fluido biológico.
Essas publicações mencionam que o autismo parece estar ligado a um distúrbio neurobiológico, mas apresentam resultados contraditórios. A título de exemplo, pode-se citar aquela de Robert T. Schultz et al. (Charney. D.S. and Nestler, E.J. The neurobiology of Mental Illness (segunda edição), Oxford University Press), na qual é indicado que o nível de HVA no líquido cérebro-espinhal de pessoas autistas é aumentado, ou diminuído, ou idêntico àquele de pessoas sadias; da mesma forma certos estudos do nível urinário de HVA reportam que os níveis são similares nos indivíduos autistas e nos indivíduos sadios.
Na publicação de Christopher J. McDougler (J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 10) é também descrito que as taxas urinárias de HVA de indivíduos autistas não difere daquele dos indivíduos sadios.
Da mesma forma, na publicação de Minderaa RB (Noradrenergic and adrenergic functioning in autism, Biol Psychiatry. 15 de Agosto de 1994; 36(4): 237-41. PMDI: 79866888), a taxa urinária do ácido vanilil mandélico nos indivíduos sadios e autistas é medida (tabela 5 da publicação). É mostrado que os indivíduos autistas têm uma taxa de ácido vanililmandélico idêntica àquela dos controles.
Até hoje, os métodos da técnica anterior não fornecem ainda solução satisfatória para o problema do diagnóstico rápido e seguro do autismo por meio de marcadores biológicos, sabendo que, cada um dentre eles, é intrinsicamente insuficiente para discriminar uma condição fisiológica de uma situação patológica. Uma das finalidades da invenção é de fornecer um novo marcador biológico sensível, confiável e de utilização rápida, para o diagnóstico de distúrbios psiquiátricos, notadamente o autismo e/ou de disbioses intestinais.
Uma das finalidades da invenção é também fornecer um kit de diagnóstico de distúrbios psiquiátricos, notadamente o autismo e/ou de disbioses intestinais.
Uma das finalidades da invenção é de fornecer anticorpos monoclonais e policlonais e hibridomas capazes de produzir esses anticorpos, os quais podem ser utilizados no kit de diagnóstico ou como antagonistas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
A presente invenção se refere à utilização de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual:
* η = 0 ou 1;
* Ra representa -CH2OH, -COOH, -NRiR2, com R1 e R2 representando independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono; * Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3;
* Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso substituído por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -CO-;
* esses compostos sendo, se for o caso, sob a forma de sais, ou quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica;
* esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico, do ácido vanilil pirúvico e do 3-metóxi -4-hidroxi fenil glicol;
como marcador fisiológico para a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
Na presente invenção, foi descoberto de forma surpreendente que nos pacientes atingidos por distúrbios psiquiátricos, o pico de valor de pelo menos um dos compostos definidos acima é significativamente superior ao valor obtido para um paciente sadio.
Foi também descoberto, de forma inesperada, que a presença de pelo menos um dos compostos definidos acima em uma amostra biológica de um doente permite vantajosamente diagnosticar o autismo, ou disbioses intestinais associadas ao autismo. Em outros termos, de forma vantajosa, os compostos da invenção, sendo específicos do diagnóstico de distúrbios psiquiátricos (eventualmente associados a disbioses), não permitem o diagnóstico de disbioses não associadas a distúrbios psiquiátricos.
Entende-se por "marcador fisiológico" um marcador bioquímico, permitindo a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo.
São entendidos por sais aqueles sais farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio, magnésio.
O termo "distúrbios psiquiátricos", tal como utilizado na presente invenção, se refere a distúrbios psiquiátricos ou neurológicos. Os distúrbios neurológicos se referem aos distúrbios do sistema nevoso. Os distúrbios psiquiátricos se referem aos distúrbios ou disfuncionamentos mentais e emocionais. Esses distúrbios são identificados e classificados no Diagnostic and Statistiscal Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Revised: DSM-IV-TR, Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
A expressão "disbiose intestinal" define um desequilíbrio da flora intestinal comumente observado nos indivíduos atingidos por distúrbios psiquiátricos de tipo autismo.
De acordo com um modo de realização, a presente invenção se refere à utilização, tal como definida acima, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I'): <formula>formula see original document page 9</formula>
na qual:
* η = 0 ou 1;
* Ra representa -CH2OH, -C00H, -NRiR2, com R1 e R2 representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono;
* Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3;
* Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso, substituída por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -C0-;
* esses compostos estando, se for o caso, sob a forma de sais ou quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica;
* esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico, do ácido vanilil pirúvico e do 3-metóxi -4-hidroxi fenil glicol, como marcador fisiológico para a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
De acordo com um outro modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere à utilização, tal como definida acima, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual:
* η = 0 ou 1;
* Ra representa -COOH;
* Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3;
* Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso, substituída por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -C0-;
* esses compostos estando, se for o caso, sob a forma de sais ou, quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica; * esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico, do ácido vanilil pirúvico.
De acordo com um outro modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere à utilização, tal como definida acima, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual n, Ra e Z são tais como definidos acima.
De acordo com um outro modo de realização, a presente invenção se refere à utilização, tal como definida acima, de pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou (II), na qual:
* η = 0 ou 1;
* Ra representa -COOH;
* Z representa -CH2-CHOH-, CH2-CH2-, -CO- NH-CH2-;
* esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico.
De acordo com um modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere a utilização, tal como definida acima, de pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou (II), na qual:
* η = 1; * Ra representa -COOH;
* Rb representa -CH3-;
* Z representa -CH2-CHOH;
* esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico.
De acordo com um modo de realização vantajoso da invenção, o composto de fórmula (II) é escolhido dentre um dos seguintes compostos:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Ácido 3-metóxi-4- Acido vanilico hidroxi fenil-3- hidróxi -propiônico
<formula>formula see original document page 12</formula>
Ácido vanilil propiônico Vanilil glicina De acordo com um outro modo de realização vantajoso da invenção, o composto de fórmula (II) utilizado é o ácido 3-metóxi -4-hidroxi fenil- 3-hidróxi- propiônico e corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
O composto, tal como definido acima, é o ácido 3-metóxi -4-hidroxi fenil- 3-hidróxi -propiônico, chamado também ácido vanilil-30H- propiônico ou vanilil-hidracrílico. Esse composto é um produto intermediário de uma das vias de degradação bacteriana do ácido ferrúlico (proveniente dos polifenóis alimentícios).
Na presente invenção, foi descoberto, de forma surpreendente, que nos pacientes atingidos por distúrbios psiquiátricos, o pico de valor do ácido 3-metóxi -4-hidroxi fenil- 3-hidróxi -propiônico é significativamente superior ao valor obtido para um paciente sadio. Os níveis significativos desse composto, colocados em evidência por métodos apropriados, notadamente a GC/MS, em todos os pacientes analisados, permitem considerar esse composto como um marcador sensível e confiável para o diagnóstico do autismo e outros distúrbios psiquiátricos. De acordo com um outro modo de realização vantajoso da invenção, o composto de fórmula (II) utilizado é o ácido vanílico e corresponde à seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Na presente invenção, foi descoberto, de forma surpreendente, que nos pacientes atingidos por distúrbios psiquiátricos, o pico de valor do ácido vanílico é significativamente superior ao valor obtido para um paciente sadio.
Os compostos podem ser utilizados sozinhos ou em mistura, por exemplo o ácido vanilil propiônico (VPA) em mistura com vanilil glicina (VG); ou o ácido vanilil propiônico (VPA) em mistura com o ácido Vanílico (VA); ou o ácido vanilil propiônico (VPA) em mistura com vanilil glicina (VG) e o ácido vanílico (VA); ou ainda o ácido vanílico (VA) em mistura com a vanilil glicina (VG).
Os distúrbios psiquiátricos implicados na invenção pertencem ao grupo constituído do autismo, dos retardos de desenvolvimento, das doenças neurodegenerativas, tais como o Mal de Alzheimer ou o Mal de Parkinson. De acordo com um outro modo de realização vantajoso, o distúrbio psiquiátrico implicado na invenção é o autismo.
De forma vantajosa, o distúrbio psiquiátrico implicado na invenção é o autismo ligado à disbiose intestinal.
A presente invenção se refere também a um método de diagnóstico e/ou de prognóstico, notadamente in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais, caracterizada pelo fato de compreender uma etapa de determinação de uma variação da quantidade de pelo menos um dos compostos definidos acima, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, em relação à quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio.
O diagnóstico é positivo, caso a variação da quantidade para pelo menos um desses compostos, por exemplo em uma amostra urinária, e notadamente para o ácido 3-metóxi - 4-hidroxi fenil- 3-hidróxi -propiônico, é superior a 20 microgramas por miligrama de creatinina, mais preferencialmente de 20 a 180 microgramas por miligrama de creatinina.
De acordo com um modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere a um método, tal como definido acima, no qual a determinação por um método apropriado, de um aumento da quantidade de pelo menos um dos compostos definidos acima, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, em relação à quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente(s) em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio, corresponde ao diagnóstico do autismo e/ou de disbioses intestinais.
De acordo com um outro modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere a um método tal como definido acima, no qual a quantidade de pelo menos um dos compostos definidos acima, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, e a quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio é medida por cromatografia, por espectrofotometria, por um método imunológico, notadamente de teste ELISA, ou imuno-nefelemétrico e preferencialmente por cromatografia em fase gasosa acoplada a uma espectrometria de massa (GC/MS).
Esses processos são conhecidos e utilizados pelo técnico e são aplicados com sucesso para análise de amostras biológicas em rotina (soro, urina, sangue, etc...), a fim de dosar um grande números de análises, tais como proteínas, os peptídeos, os esteróides naturais ou as drogas. Esses processos são referenciados na obra de P. Tijssen iiPractice and Theory of Enzyme ImmunoassaysElservier, Amsterdam 1985. Todavia, a principal vantagem da técnica GC/MS é sua simplicidade de manipulação, seu pouco tempo de análise, e, antes de tudo, sua grande especificidade e sensibilidade de detecção que permite uma caracterização mais fina desse composto em amostras biológicas, em comparação com outros métodos conhecidos do técnico.
Na presente invenção, a análise e a quantificação do ácido 3-metóxi -4-hidroxi fenil-3-hidróxi - propiônico por GC/MS pode ser feita com base em fragmentos iônicos característicos de relação m/z de 297 e 428.
De acordo com um modo de realização vantajoso da invenção, no método, tal como definido acima, a determinação de um aumento da quantidade desse composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, em relação à quantidade desse mesmo composto presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio, corresponde ao diagnóstico do autismo e/ou das disbioses intestinais.
De acordo com um modo de realização vantajoso, a amostra biológica implicada na invenção é escolhida dentre a urina, o sangue, a saliva, o líquido cérebro-espinhal ou os excrementos. De acordo com um modo de realização vantajoso, a presente invenção se refere ao método tal como definido acima, na qual a quantidade de pelo menos um dos compostos definidos acima, notadamente a quantidade de pelo menos um dos compostos definidos acima, notadamente a quantidade do composto ácido 3-metóxi- 4-hidroxi fenil- 3- hidróxi -propiônico, presente em uma amostra de urina retirada em um paciente, é superior a aproximadamente 20 microgramas por miligrama de creatinina e notadamente de 20 a 180 microgramas por miligrama de creatinina.
A presente invenção se refere aos anticorpos monoclonais ou policlonais dirigidos contra pelo menos um dos compostos definidos acima, em particular dirigidos contra o ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico.
Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos por imunização de ratos com um dos compostos definidos acima, por exemplo o ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi - propiônico, acoplada a uma proteína ou a um peptídeo de acoplamento, de acordo com as técnicas clássicas conhecidas do técnico. Os imunócitos retirados após imunização são fundidos com um mieloma murin deficiente para a hipoxantina guanina fosforibosil transferase. Um meio de seleção permite a sobrevida dos hibridomas, e a seleção do hibridoma secretando o anticorpo específico anti-ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi - propiônico é feita por técnicas imunológicas clássicas. A presente invenção se refere também ao kit de diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais, compreendendo:
- um ou vários reagentes, notadamente anticorpos dirigidos contra pelo menos um dos compostos definidos acima, capazes de detectar a presença, em uma amostra biológica, de pelo menos um dos compostos definidos acima;
- eventualmente, uma amostra prova contendo pelo menos um dos compostos em quantidade pré-determinada indicativa do diagnóstico positivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais;
- eventualmente, uma amostra prova contendo pelo menos um dos compostos em quantidade pré-determinada indicativa do diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
A técnica utilizada para a realização do kit é de tipo ELISA competitiva. Ela é baseada na competição entre um dos compostos definidos acima, por exemplo o ácido 3-metóxi-4- hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico, conjugado à peroxidase ou a um fluorocromo ou a um conjugado radiomarcado e o ácido 3- metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico presente na amostra e isto para um número limitado de locais de fixação (anticorpos absorvidos). A quantidade de conjugado fixado é detectada por contagem da radioatividade ou por fluorimetria ou pela adição de um substrato cromogênico ou luminescente seguida de uma detecção espectrométrica. A quantificação é feita por comparação com uma faixa padrão que está presente no kit. A intensidade da leitura é inversamente proporcional à quantidade de ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico presente no padrão ou na amostra.
A presente invenção se refere aos hibridomas capazes de produzir anticorpos monoclonais, tais como definidos acima, em particular dos anticorpos monoclonais dirigidos contra o ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico.
A presente invenção se refere à utilizaçãò^de antagonistas de pelo menos um dos compostos definidos acima, para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
De forma vantajosa, os antagonistas são escolhidos dentre os anticorpos policlonais ou monoclonais dirigidos contra os compostos descritos acima.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1:
A figura 1 corresponde ao cromatograma obtido por cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC/MS) após a análise de uma amostra de urina de um controle sadio. Essa figura ilustra as concentrações dos diversos compostos derivados trimetil silisados (TMS) nos quais os picos são identificados, tais como: A, ácido láctico; B, uréia; C, aferição interna; D, ácido 2-oxoglutárico; E, ácido hipúrico; F, ácido 3- metóxi-4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico; G, ácido cítrico.
Figura 2: A figura 2 corresponde ao cromatograma obtido por cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC/MS) após a análise de uma amostra de urina de uma criança autista. Essa figura ilustra as concentrações dos diversos compostos derivados trimetil silisados (TMS) nos quais os picos são identificados, tais como: A, ácido láctico; B, uréia; C, aferição interna; D, ácido 2-oxoglutárico; E, ácido hipúrico; F, ácido 3- metóxi-4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico; G, ácido cítrico.
Figura 3:
A figura 3 corresponde ao cromatograma obtido cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC/MS), permitindo caracterizar o espectro de massa do composto identificado como o derivado TMS do ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico encontrado em um paciente autista. O eixo das abscissas corresponde à massa em Dalton dos fragmentos iônicos. Os fragmentos iônicos 297 e 428, permitindo identificar o composto A, ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3- hidróxi -propiônico.
Figura 4:
A figura 4 corresponde ao histograma comparativo relativo à quantidade do derivado TMS ao ácido 3- metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico respectivamente entre 27 controles sadios (A) e 27 pacientes autistas (Β). O eixo das abscissas corresponde à quantidade do ácido 3-metóxi- 4- hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico em ug/mg de creatinina. Os valores das medianas são representados, assim como seus porcentos a 95%. A quantidade desse composto nos pacientes autistas é superior a 20 de creatinina. Por outro lado, dados oriundos de análises cromatográficas demonstram que a relação de superfície da quantidade desse composto nos pacientes autistas é superior a 0,1 e nos controles sadios está compreendido entre 0 e 0,07 (resultados não mostrados). O teste de Mann e Whitney coloca em evidência uma diferença significativa com um Ucal de 3,2.
Figura 5:
A figura 5 corresponde ao histograma comparativo relativo à quantidade do derivado TMS do ácido 3- metóxi-4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico entre 62 controles sadios (A) e 445 pacientes que sofrem de patologias psiquiátricas, caracterizadas por um retardo severo do desenvolvimento e não autísticos (Β). O eixo das abscissas corresponde à quantidade do ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil- 3-hidróxi -propiônico em μg/mg de creatinina. Os valores das medianas estão representados, assim como seus porcentos a 95%. A quantidade desse composto nos pacientes atingidos de diversas neuropatias não autísticas é superior a 20 μg/mg de creatinina e nos controles sadios está compreendida entre 0 e 15 μg/mg de creatinina. Por outro lado, dados oriundos de análises cromatográficas demonstram que a relação de superfície entre as taxas desse composto de pacientes atingidos de diversas neuropatias não autísticas e de controles sadios está compreendida entre 0 e 0,07 para os controles sadios e superior a 0,1 para os pacientes do grupo (B) (resultados não mostrados). O teste de Mann e Whitney coloca em evidência uma diferença significativa com um Ucal de 4,74.
Figura 6:
A figura 6 apresenta o histograma relativo à quantidade do derivado TMS da vanilil glicina (VG) respectivamente entre 27 controles sadios (A) e 27 pacientes autistas (Β). O eixo das abscissas corresponde à relação de superfície da quantidade de vanilil glicina. Os valores das medianas são representados, assim como seus porcentos a 95%. O valor da mediana nos pacientes autistas (B) é de 0,2 e o valor da mediana dos controles sadios (A) é 0,04. Para a vanilil glicina (VG), a relação de superfície da quantidade desse composto nos pacientes autistas está compreendida entre 0,12 e 0,72 e nos controles sadios está compreendida entre 0 e 0,1. O teste de Mann e Whitney coloca em evidência uma diferença significativa com um Ucal de 3,6.
O ácido vanílico (VA) e o ácido vanilil propiônico (VPA) foram também testados e mostraram uma relação de superfície superiores nos pacientes autistas àquele dos pacientes sadios.
Figura 7:
A figura 7 apresenta o histograma relativo à quantidade do derivado TMS do ácido vanílico (VA) respectivamente de 38 indivíduos provas (A) e de 40 pacientes autistas (Β). O eixo das abscissas corresponde à relação de superfície da quantidade de ácido vanílico. Os valores das medianas estão representados, assim como seus porcentos a 95%. O valor da mediana nos pacientes autistas (B) é de 0,44 e o valor da mediana nos controles sadios (A) é de 0,124. Por outro lado, dados oriundos de análises cromatográficas demonstram que a relação de superfície, em relação à aferição interna, da quantidade desse composto nos pacientes autistas está compreendida entre 0,16 e 1,07 e está compreendida entre 0,07 e 0,45 nos controles sadios. O teste de Mann e Whitney coloca em evidência uma diferença significativa com um Ucal de 3,63.
Figura 8: A figura 8 apresenta o histograma relativo à quantidade do derivado TMS do ácido vanilil propiônico (VPA) respectivamente de 38 indivíduos provas (A) e de 40 pacientes autistas (Β). O eixo das abscissas corresponde à relação de superfície da quantidade de ácido vanilil propiônico. Os valores das medianas estão representados, assim como seus porcentos a 95%. O valor da mediana nos pacientes autistas (B) é de 0,04 e o valor da mediana nos controles sadios (A) é de 0,011. Os dados oriundos de análises cromatográficas demonstram que a relação de superfície, em relação à aferição interna, da quantidade desse composto nos pacientes autistas está compreendida entre 0,014 e 0,053 e está compreendida entre 0,003 e 0,022 nos controles sadios. O teste de Mann e Whitney coloca em evidência uma diferença significativa com um Ucal de 4,47. Figura 9: A figura 9 corresponde ao histograma comparativo relativo à quantidade do derivado TMS do ácido di- hidroxi fenil propiônico entre 27 controles sadios (A), 27 pacientes autistas (B) e 18 pacientes não autistas que sofrem de disbioses intestinais (C). Os valores das medianas estão representados, assim como seus porcentos a 95%. A relação de superfície da quantidade desse composto nos pacientes não autistas que sofrem de disbioses intestinais é superior àquele dos pacientes autistas.
PARTE EXPERIMENTAL
Exemplo 1: Freqüência e quantidade do ácido 3-metóxi-4-hidróxi fenil-3-hidróxi -propiônico nos pacientes autistas.
Uma análise GC/MS da urina de 27 pacientes autistas permite identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que o ácido 3-metóxi-4-hidróxi fenil-3-hidróxi -propiônico. Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 297 e 428. Uma análise realizada sobre as urinas de pacientes mostra que a freqüência dos casos em que o composto descrito na invenção é detectado na urina é estatisticamente diferente nos pacientes autistas comparada com 27 pacientes sadios.
A aferição interna utilizada é o ácido orto- 25 hidroxi fenil acético cuja quantificação é baseada nos íons de fragmentação 296, 281, 252 e 164. Os resultados estão reportados nas figuras 1 a 4.
Exemplo 2: Freqüência e quantidade do ácido 3-metóxi-4-hidróxi fenil-3-hidróxi -propiônico nos pacientes psiquiátricos.
Uma análise GC/MS da urina de 45 pacientes atingidos de outros distúrbios psiquiátricos permitir identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que o ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil-3-hidróxi -propiônico. Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 297 e 428. Uma análise realizada sobre as urinas de vários pacientes mostra que a freqüência dos casos em que o composto descrito na invenção é detectado na urina é estatisticamente diferente nos pacientes não autistas, mas tendo distúrbios psiquiátricos e/ou psicomotores comparada com 62 pacientes sadios.
A aferição interna utilizada é o ácido orto- hidroxi fenil acético cuja quantificação é baseada nos íons de fragmentação 296, 281, 252 e 164.
Os resultados são reportados na figura 5.
Exemplo 3: Freqüência e quantidade da vanilil glicina (VG) nos pacientes autistas
O protocolo utilizado é o mesmo que aquele do exemplo 1.
Ele permitiu identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que a vanilil glicina. Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 369, 354 e 223.
O resultado é reportado na figura 6.
Exemplo 4: Freqüência e quantidade do ácido vanílico (VA) nos pacientes autistas.
O protocolo utilizado é o mesmo que aquele do exemplo 1.
Ele permitiu identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que o ácido vanílico (VA). Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 312, 297 e 267.
O resultado é reportado na figura 7.
Exemplo 5: Freqüência e quantidade do ácido vanilil propiônico (VPA) nos pacientes autistas.
O protocolo utilizado é o mesmo que aquele do exemplo 1.
Ele permitiu identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que o ácido vanilil propiônico (VPA). Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 340, 310 e 325.
O resultado é reportado na figura 8. Exemplo 6: Freqüência e quantidade do ácido di-hidroxi fenil propiônico nos pacientes autistas e os pacientes não autistas sofrendo de disbioses intestinais.
O protocolo utilizado é o mesmo que aquele do exemplo 1, compreendendo 18 pacientes atingidos de disbiose, 27 pacientes autistas e 27 pacientes sadios.
Ele permitiu identificar um pico importante que tem as mesmas características (tempo de retenção e espectro de massa) que o ácido di-hidroxi fenil propiônico. Esse pico foi quantificado por integração da área compreendida sob o pico dos fragmentos iônicos específicos de relação m/z de 398,267 e 179.
Os resultados da figura 9 mostram que o ácido di-hidroxi fenil propiônico permite o diagnóstico de disbioses não associadas a distúrbios psiquiátricos. Em outros termos, não aparece ser um marcador biológico específicos do diagnóstico de distúrbios psiquiátricos.

Claims (21)

1. Uso de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I): <formula>formula see original document page 29</formula> caracterizado pelo fato de que: * η = 0 ou 1; * Ra representa -CH2OH, -COOH, -NR1R2, com R1 e R2 representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono; * Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3; * Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso, substituída por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -C0-; * esses compostos estando, se for o caso, sob a forma de sais ou, quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica; * esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico, do ácido vanilil pirúvico e do 3-metóxi -4-hidroxi fenil glicol; como marcador fisiológico para a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I'): <formula>formula see original document page 30</formula> caracterizado pelo fato de: * η = 0 ou 1; * Ra representa -CH2OH, -COOH, -NR1R2, com R1 e R2 representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono; * Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3; * Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso, substituída por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -CO-; esses compostos estando, se for o caso, sob a forma de sais ou, quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica; esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico, do ácido Vanilil pirúvico e do 3-metóxi -4-hidroxi fenil glicol, como marcador fisiológico para a aplicação de um método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula> caracterizado pelo fato de: * η = O ou 1; * Ra representa -COOH; * Rb representa um grupo alquila de 1 a 3 átomos de carbono, de preferência um grupo -CH3; * Z representa -CH2-Y-, Y representando uma cadeia hidrocarbonada de 1 a 2 átomos de carbono, se for o caso, substituída por um grupo OH, essa cadeia compreendendo, se for o caso, um grupo -NH- e/ou -C0-; * esses compostos estando, se for o caso, sob a forma de sais ou, quando há presença de pelo menos um carbono assimétrico, sob a forma de isômeros sozinhos ou em mistura racêmica; * esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico e do ácido vanilil pirúvico.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 a 3, de pelo menos um dos compostos com a seguinte fórmula (II): <formula>formula see original document page 32</formula> caracterizado pelo fato de que n, Ra e Z são tais como definidos na reivindicação 1 a 3.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou (II), no qual: * n = 0 ou 1; * Ra representa -COOH; * Z representa -CH2-CHOH-, CH2-CH2-, -CO- NH-CH2-; * esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, de pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou (II), caracterizado pelo fato de: * n = 1; * Ra representa -COOH; * Rb representa -CH3-; *Z representa -CH2-CHOH; *esses compostos sendo diferentes do ácido vanilil láctico.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (II) ser escolhido dentre um dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 33</formula>
8. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o composto corresponder à seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 34</formula> (ácido 3-metóxi-4-hidroxi fenil- 3-hidróxi - propiônico)
9. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o composto corresponder à seguinte formula: <formula>formula see original document page 34</formula> (ácido vanílico)
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de os distúrbios psiquiátricos pertencerem ao grupo constituído do autismo, retardos de desenvolvimento, doenças neurodegenerativas, tais como o Mal de Alzheimer ou o Mal de Parkinson.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de o distúrbio psiquiátrico ser o autismo.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de o distúrbio psiquiátrico ser o autismo ligado à disbiose intestinal.
13. Método de diagnóstico in vitro ou ex vivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de determinação de uma variação da quantidade de pelo menos um dos compostos definidos em uma das reivindicações 1 a 9, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, em relação à quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a determinação, por um método apropriado, de um aumento da quantidade de pelo menos um dos compostos definidos em uma das reivindicações 1 a 9, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, em relação à quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio, corresponde ao diagnóstico do autismo e/ou de disbioses intestinais.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de a quantidade de pelo menos um dos compostos definidos em uma das reivindicações 1 a 9, presente em uma amostra biológica retirada em um paciente, e a quantidade desse(s) mesmo(s) composto(s) presente(s) em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio, ser medida por cromatografia, por espectrofotometria, por um método imunológico, notadamente de teste ELISA, ou imuno- nefelemétrico e, preferencialmente, por cromatografia em fase gasosa acoplada a uma espectrometria de massa (GC/MS).
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de a determinação de um aumento da quantidade desse composto de fórmula: <formula>formula see original document page 36</formula> presente em uma amostra biológica retirada sobre um paciente, em relação à quantidade desse mesmo composto presente em uma amostra biológica retirada em um indivíduo sadio, corresponder ao diagnóstico do autismo e/ou das disbioses intestinais.
17. Método de diagnóstico in vitro ou ex vivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de a amostra biológica implicada na invenção ser escolhida dentre a urina, o sangue, a saliva, o líquido cérebro-espinhal ou os excrementos.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de a quantidade de pelo menos um dos compostos definidos em uma das reivindicações 1 a 9, notadamente a quantidade do composto de ácido 3-metóxi-4-hidróxi fenil-3-hidróxi -propiônico, presente em uma amostra de urina retirada em um paciente, ser superior a aproximadamente 20 microgramas por miligrama de creatinina e notadamente de 20 a 180 microgramas por miligrama de creatinina.
19. Kit de diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais, caracterizado pelo fato de compreender: - um ou vários reagentes, notadamente anticorpos dirigidos contra pelo menos um dos compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, capazes de detectar a presença em uma amostra biológica, de pelo menos um dos compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; - eventualmente, uma amostra prova contendo pelo menos um dos compostos em quantidade pré-determinada indicativa do diagnóstico positivo de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais; - eventualmente, uma amostra prova contendo pelo menos um dos compostos em quantidade pré-determinada indicativa do diagnóstico de distúrbios psiquiátricos e/ou de disbioses intestinais.
20. Anticorpos monoclonais ou policlonais dirigidos contra pelo menos um dos compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de serem notadamente dirigidos contra o ácido 3-metóxi- 4-hidróxi fenil -3-hidróxi -propiônico.
21. Hibridomas caracterizadas pelo fato de poderem produzir os anticorpos monoclonais definidos na reivindicação 20.
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