JP5248309B2 - 血液分析用の光学装置、斯る装置を備えた分析装置 - Google Patents
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Description
−白血球の総数;
−特に、サブ(部分)母集団(sub population)(好塩基性球、好酸球、好中球、単核白血球、およびリンパ球)による白血球の数;
−赤血球および血小板の数;および、
−ヘモグロビンの割合;
を決定することを目的としている。
−ヘモグロビンの定量は、赤血球の細胞溶解(lysis)(即ち、赤血球の細胞膜の破壊)の後に行われると共に、媒質中に釈放されたヘモグロビンの分光測光による測定によって行われる;ヘモグロビンの定量は、更に、適当な波長における単一の化合物の吸収を測定するべく錯体化された形のヘモグロビン(オキシヘモグロビン又はシアンメトヘモグロビン)の安定化を必要とする。
−白血球全体の計数は、赤血球の特殊な細胞溶解を行いながら、かつ、白血球の保護を行いながら、血液検体に対して抵抗率により行われる。
−サブ母集団による白血球の弁別(differentiation)と白血球の計数は:
−赤血球の特殊な細胞溶解と、白血球の保護と、pH調節の後に、抵抗率の容積測定によって行われるか(しかし、これは只一回の分析で全てのサブ母集団を弁別することを可能にするものではない);
−或いは、赤血球の特殊な細胞溶解と白血球の保護の後に、小さな、中位の、および大きな角度の軸線内で白血球の流れに対して異なるパラメータ(特に、回折、蛍光、吸収)を測定しながら、および、場合によりマーキング剤(例えば、クロラゾールブラック、又はDNA又はRNAをマーキングする染料、又は蛍光染料)を加えた後に、異なる波長で測定することにより、光学的方法によって、特に、フロー・サイトメトリ(flow cytometry)によって、行われる(この方法は、白血球のサブ母集団を弁別するのを可能にする)。
−赤血球と血小板の計数は特殊な試薬を加えることなく希釈された検体に対して抵抗率の測定により行われる。
−ヘモグロビンの測定及び/又は白血球全体の計数のために設計された第1の回路、と、
−血液検体に対して弁別、及び/又は、フロー・サイトメトリによる白血球計数を行うべく設計された第2の回路。
−単一の希釈・分析タンク内で、前記血液検体、希釈液、および:
−赤血球を細胞溶解するための少なくとも1つの化合物;
−白血球を保護するための少なくとも1つの化合物;および、
−色素形成錯体の形のヘモグロビンを安定化するための少なくとも1つの化合物;
を含有する分析溶液を形成し、
−この分析溶液について前記タンク内で赤血球の細胞溶解の後に分光測光によりヘモグロビンの割合を測定し;そして、
−前記タンク内のこの分析溶液の適量を採取して、それに対して光学手段による白血球弁別を行う。
−自動分析機は分析溶液調製用の単一のタンクを有することができる、
−ヘモグロビンの測定、並びに分析溶液の抵抗率の測定による白血球の全体的計数、は直接にこのタンクに対して行うことができる;
−ヘモグロビン測定と光学手段による白血球弁別のために必要なあらゆる“試薬”化合物を結合するモノ試薬を使用することができ、これは後述するように特に水力学回路を簡素化するのを可能にする;
−血液検体のモノ−希釈は、用いる測定・検出手段に応じて定めた希釈率で、直接に単一の希釈・分析タンク内で行うことができる。モノ試薬はこのモノ−希釈を実施するための希釈液として作用することができる。好ましくは、希釈率は、ヘモグロビンの割合の測定に必要な希釈率に対応して、1/100〜1/500、より好ましくは約1/175(後述する実施例では、1/173)、に固定されるであろう。
−赤血球を細胞溶解するための少なくとも1つの化合物;
−白血球を保護するための少なくとも1つの化合物;および、
−色素形成錯体の形のヘモグロビンを安定化するための少なくとも1つの化合物。
−第四アンモニウム塩、好ましくは、アルキルトリメチルアンモニウム塩、より詳しくは、セチル−、ドデシル−、トリデシル−臭化物および塩化物、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウム;
−ピリジニウム塩;
−エトキシル化長鎖アミン;および、
−アルキルスルフェート(SDS)。
−エトキシル化アルコール、特に、市販品IPEGAL990(登録商標)、TERGITOL NP9(登録商標)、TRITON(登録商標)X100又はX114、plurafac(登録商標)A38、又はBrij35(登録商標)のような、2−フェノキシエタノール、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;
−第四アンモニウムのベタイン又はスルフォベタイン、特に、ラウラミドプロピルベタイン(LAB)、およびドデシルジメチル−3−アンモニオ−1−プロパンスルフォネート(DDAPS)又はテトラデシルジメチル−3−アンモニオ−1−プロパンスルフォネート(TDAPS);
−N,N−ジメチルラウリルアミン−N−オキサイド(LDAO)又は3−[(3コラミドプロピル)−ジメチルアミノ−]−1−プロパン(CHAPS又はCHAPSO)のような第三アミンオキサイド;
−グリコシド型の化合物、より詳しくはトリテルペンサポニン;
−炭水化物型の化合物(マニトール、D−グルコース、トレハロース、デクストランスルフェート)。
−配位子原子(非結合対:O、N、S、およびCOO−・・・カルボキシ原子団)を有するモノ又はポリデンデート・キレート、特に:
・エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)又はエチレングリコール−ビス−(3−アミノエチルエーテル)N−N−テトラ酢酸(EGTA)の塩および特にそれらの二ナトリウム又は二カリウム塩;
・蓚酸カリウムK2OX OX=C2O4 2-;
・ヒドロキシルアミンの塩(好ましくは、塩酸塩);および、
・有機酸(特に蟻酸又は酢酸)。
−配位子原子(非結合対:O、N、S・・・を有する)を有する芳香族化合物(モノ又はポリデンデート・キレート)、特に:
・Tiron(登録商標);
・8−オキシキノリンおよびその誘導体;
・ピリジン又はビピリジンおよびそれらの誘導体;
・1,10−フェナントロリンおよびその誘導体;
・フェノール化合物(モノ又はビスおよびそれらの誘導体);
・ピラゾール及び/又はピラゾロンおよびそれらの誘導体;
・イミダゾールおよびその誘導体;
・スルホサリチル酸;および、
−サポニン、第三アミン酸化物、第四アンモニウムのベタイン又はスルフォベタイン(DDAPS、TDAPS、LAB等)。
−ある種の白血球、より詳しくは好酸球(又は塩基性球)、を特にマーキングする少なくとも1つの染料(又は混合物)であって、少なくとも5つの主要な白血球サブ母集団を分別するのを可能にするためのもので、次の中から選ばれたもの:
・シアニン;
・オクサジン750
・ライト&ロマノウスキー試薬;
・DAPI;
・クロザゾールブラックE;
・トルイジンブルー;
・アストラブルー;
・チアゾールオレンジG又はブルー;
・他の蛍光試薬。
−白血球の膜を強化するのを可能にする少なくとも1つの定着剤(これは好ましくはアルデヒド、より詳しくはグルタールアルデヒド又はフォルムアルデヒドであろう);
−流動性を最適化すると共に泡の発生を回避するための、更に細片の溶解剤として作用する、少なくとも1つの湿潤剤であって、次の中から選ばれたもの:
・アルコール(メタノール、エタノール、又は2−プロパノール);
・グライコル(エチレン又はプロピレングライコル);
・エトキシル化アルコール(特に、Triton X100(登録商標)又はBrij35(登録商標);
・グリコシド化合物TWEEN80(登録商標)又はTWEEN20(登録商標);
定着剤と溶解剤の濃度は厳密に限定されている(何故ならば、過剰は赤血球の細胞溶解を阻害すると共に白血球の光学特性を変える可能性があるからである);および、
−pHを5.0〜10.0、好ましくは6.0〜8.0に、かつ中性(7.0±0.4)に近い最適値に、固定するための緩衝系。このようなpHの選定は、細胞の自然条件を遵守することを意図するものである。更に、このpHは本発明で使用する諸成分の最良の溶解を可能にするものである。
前記pHにした一対の塩(無機又は有機)からなり、次の中から選ばれる:
・ジヒドロゲンリン酸/ヒドロゲンリン酸H2PO4 -/HP O4 -2ナトリウム又はカリウム;
・炭酸水素/炭酸NaHCO3/NaCO3ナトリウム
・クエン酸/クエン酸ナトリウム(III)緩衝液
・TRIS-HCl
・トリエタノールアミン(TEA)
・イミダゾール
・有機酸:ヘモグロビンの色素形成錯体の形成と安定化にも寄与するフタール酸、スルホサリチル酸、又は蟻酸;および
・無機酸:Hcl、H3PO4・・・
−抵抗率の測定に必要な10〜50ms/cmのオーダーの導電性と、120〜500mOsmのオーダーの浸透性を保障する、好ましくは等張性(290±5mOsm)に近い、バックグラウンド塩であって、次の中から選ばれたもの:
・塩化ナトリウムNaCl;
・塩化カリウムKCl;
・塩化マグネシウムMgCl2;
・塩化カルシウムCaCl2;
・無水硫酸ナトリウムNa2SO4;
(このバックグラウンド塩は緩衝系の中に入れることができる)
−次の中から選ばれた、抗酸化特性及び/又は抗生特性を有する少なくとも1つの保存剤:
・2−フェノキシエタノール;
・パラベン;
・BHT;
・イソチアゾロン(Proclin(登録商標)150又は300);
・イミダゾール又は尿素の誘導体;
・抗生物質;
−次の中から選ばれた、更に染料の透過を容易にする天然の抗生性の細胞透過化合物(イオノフォア):
・NH4 +型イオノフォアI(ノナティン);
・Ca2+型イオノフォアIII(カルシミシン);
・Cl-型イオノフォア;
・K+型イオノフォアI(ヴァリノミシン);
−前記分析溶液を容れるための分析タンクと;
−前記分析溶液中に存在するヘモグロビンの割合を前記タンク内で分光測光により測定する手段と;
−前記分析溶液を採取する手段と;
−白血球分析を行うための前記サンプルに対する光学的測定手段;
を特徴とする。
−血液の整除部分(15.6μl)を分析タンク1内に射出し、2mlの希釈液で希釈して、分析用前溶液を形成する;希釈率は1/130;
−この分析用前溶液の非常に微量な一部(約20μl)を採取し、赤血球および血小板計数タンク9に入れる;
−次に0.7mlの試薬を分析タンク1内の残りの前溶液に加える:細胞溶解は約10秒続き(赤血球を破壊し、オキシヘモグロビン錯体を形成しかつ安定化させるため)、こうして形成された分析溶液は約1/173の最終希釈率を有する;この分析溶液の一部を採取して光学タンク7内に射出する(このタンクでは白血球の分析(サブ母集団による白血球の計数及び/又は弁別)が行われる);同時に分析タンク1内では、抵抗率の測定により白血球が計数されると共に、形成されたオキシヘモグロビン錯体の波長における吸収による測定によりヘモグロビンが計数される。
−装置について:細胞溶解化合物と、ロイコプロテクター化合物と、分析タンク1内でヘモグロビンを用いて形成された(従って、よりモノ試薬の形の)錯体の安定化化合物とを別々に導入する手段を設けることができる;分析溶液の抵抗率を測定する手段6はオプションであり、白血球の総数は分析溶液の光学分析により得ることができる。同様に、計数タンク9およびこのタンク内の抵抗率測定手段10は血液検体の完全な分析を希望する場合にのみ設けることができる;
−同じく方法について:反応化合物の導入はモノ試薬の代わりに独立に若しくはグループで行うことができ、導入は同時に若しくは逐次行うことができる;赤血球および血小板の計数の予備段階および白血球の総数計数段階は省略することができる;更に、血液検体の相継ぐ二回の希釈を行うことができる;即ち、ハイドロフォーカス型の公知の従来のサイトメーター内で行えるような、白血球弁別に特に適した最初の希釈(約1/80)(この白血球弁別に必要な一部はこれから採取される)と、次いで、第2の時期における、公知の分光計を用いて行えるようなヘモグロビン測定に適した第2の希釈(1/100〜1/500)。
分光光度計を用いて542nmで線形性(リニアリティー)のテストを行った。グラフを図2a〜2eに示す。グラフは予期した濃度に対する測定されたヘモグロビン濃度を示す。より詳しくは:
−図2aは分光測光(ORPHEE社から販売されているLMG(登録商標))によるヘモグロビン測定のための基準細胞溶解に対応する;
−図2b、2c、2dは、ヘモグロビン錯体安定化剤として、夫々、Tiron、DDAPS、およびイミダゾールを用いた実施例No.4のモノ試薬に対応する;そして、
−図2eはモノ試薬としてEosinofix(登録商標)のみ(即ち、本発明に基づくヘモグロビン錯体安定化剤を含有しない)を使用しながら実施した本発明の方法に対応する。
図2f〜2iは、Eosinofix単独、DDAPSを添加したEosinofix、Tiron、およびイミダゾールに夫々対応する、フロー・サイトメータBD FACScan(登録商標)を用いて得たサイトグラフである。これらの図から、白血球のサブ母集団の弁別が良好に、かつ、従来の白血球弁別用試薬(図2fにおけるEosinofixを用いて得たマトリックス)に匹敵するように、行われていることが分かる。
−インジェクタと弁111との間で、インジェクタの上流に延長する射出分岐管131;
−射出分岐管上の検体分岐点142に接続され、タンク102まで延長する検体分岐管132;
−検体分岐点142の上流において、弁113を介して射出分岐管上の吸引分岐点143に接続され、真空源107(例えば、シリンジ又は蠕動ポンプ)まで延長する吸引分岐管133;
−吸引分岐点143の上流において、射出分岐管上の排出分岐点144に接続され、試薬貯槽104まで延長する排出分岐管134;
−本体301の上流で延長し、スリービング容量と弁115とを接続するスリービング分岐管135;
−弁115を介して弁116と希釈液の用途108との間で延長する希釈分岐管136;
−希釈液貯槽103と弁116との間で延長する希釈分岐管137;
−試薬貯槽104と弁117との間で延長する試薬分岐管140;
−弁111を介して弁117と試薬の用途119との間で延長する反応分岐管141;
−弁118を介してタンク102と真空源107との間で延長するタンク102用ドレーン分岐管138(検体分岐管132はタンク102と弁118との間でこのドレーン分岐管に接続されており、吸引分岐管はタンクに関して弁118の向こうでドレーン分岐管132に接続されている);および、
−タンク300の下流を弁119を介して例えば大気圧下の廃棄物槽に、又は、吸引源を介してシリンジ若しくは蠕動ポンプに接続する出口分岐管139。
例として、D333=60μm、D334=200μm、A334=40°である。
これは押出し用又はスリービング用液体の移動手段によって与えられる最大流量に応じて行うことができる。
Claims (15)
- 血液自動分析機(20)における白血球の計数および弁別のための光学装置(200)であって:
−射出軸線(X300)に沿って光学タンク(300)内を流通しかつスリービング流(312)によって囲繞された血液検体流(311)を照明するべく配置されたエレクトロルミネッセンス・ダイオードを有する光源(201)であって、前記スリービング流(312)は当該スリービング流(312)と血液検体流(311)とが光学タンク(300)内で同心的なまゝに留まりかつ同時に流れるようにするという受動的な役割を有し、前記血液検体流(311)は60〜150ミクロンの直径を有する出口オリフィス(323)によって定まる幅を有し、前記光源が前記射出軸線(X300)に対してほぼ横断方向に光軸(X200)に沿って光束を発射し、前記光束がほぼ前記血液検体流(311)に集束されるものと;
−血液検体の血液細胞によって光束が遮られた後に光学タンク(300)から来る光を測定する手段(222、223)であって、前記血液細胞によって光軸(X200)に対して10度未満の狭い角度で回折された光を検出する手段(222)を有するもの;
とを備え、
前記光源(201)は600ナノメータより小さな波長の光を放出し、
前記光束(211)は射出軸線(X300)の近傍で50〜200ミクロンの幅を有すると共に、当該光束の断面の幅方向に均質であることを特徴とする装置。 - 前記ダイオードは500ナノメータより小さな波長の光を放出することを特徴とする請求項1に基づく装置。
- この装置は射出軸線の近傍で90〜120ミクロンの幅の光束を放出することを特徴とする請求項2に基づく装置。
- 前記光束は、実質的に検体の流れの方向に対して横断方向に、実質的にタンクの方向へ放出されることを特徴とする請求項1から3のいづれかに基づく装置。
- この装置は、対向する2つの面の間を光源光束(211)が横切るようにダイオードとタンクとの間に配置された、回転可能に装着された透明なガラス板(220)を備えていることを特徴とする請求項2から4のいづれかに基づく装置。
- 前記透明なガラス板はタンク内の血液検体の移動に対して実質的に平行な軸線(X220)を中心として回転可能に装着されていることを特徴とする請求項5に基づく装置。
- この装置は、光学タンクの向こうにおいて、光源光束に由来する派生光束(212)のためのフレネル損失による分離手段(205)を備え、前記分離手段は前記光束を、軸方向派生光束(213)と、分離手段(205)通過時のフレネル損失により構成される少なくとも1つのフレネル損失派生光束(214)、とに分離することを特徴とする請求項1から6のいづれかに基づく装置。
- 前記分離手段は透明な分離材料の表面である少なくとも1つの分離表面を有し、透明材料を横切った軸方向派生光束と前記分離表面によって反射されたフレネル損失派生光束とを分離し、前記表面はタンクの向こうで派生光束に対して傾斜していることを特徴とする請求項7に基づく装置。
- この装置は、更に、軸方向派生光束の光を測定する機器(222)と、少なくとも1つの損失光束の光を測定する少なくとも1つの他の機器(223)を備えていることを特徴とする請求項7又は8に基づく装置。
- 前記測定機器(222、223)は蛍光測定のうちの測定手段を備えていることを特徴とする請求項9に基づく装置。
- 前記測定機器(222、223)は軸線における光損失を測定する手段を備えていることを特徴とする請求項9又は10に基づく装置。
- 前記測定機器(222、223)は軸線近傍の回折を測定する手段を備えていることを特徴とする請求項9から11のいづれかに基づく装置。
- この装置は更にタンク内の検体による大角度の光束回折を測定する手段を備えていることを特徴とする請求項1から12のいづれかに基づく装置。
- この装置は、タンクの前で光束の進路上に設けた少なくとも1つのノイズ光阻止絞り(202)を有することを特徴とする請求項1から13のいづれかに基づく装置。
- 請求項1から12のいづれかに基づく装置(200)を備えていることを特徴とする血液学装置(20)、特に血液自動分析機。
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