JP5202621B2 - 一方向神経刺激のシステム、デバイス、および方法 - Google Patents

Description

（優先権の主張）
本願は、米国特許出願第１１／６９５，１８９号（２００７年４月２日出願）の優先権の利益を主張し、この出願の開示は、本明細書に参考として援用される。

（技術分野）
本出願は、概して、医療デバイスに関し、より具体的には、一方向の神経刺激を送達するためのシステム、デバイス、および方法に関する。

実験的および臨床的研究の両方が、虚血性心疾患の高リスク患者における交感神経興奮の潜在的悪影響と同様に、プログラムされた迷走神経活性による心臓保護に対する潜在的効果を立証している。迷走神経全体の一般的な迷走神経刺激は、心拍を減少させ、呼吸を低下させ、血圧を降下させる傾向にある。

中枢延髄路を介しての迷走神経求心性神経刺激は、心拍、呼吸、または血行動態に悪影響を及ぼさずに、心迷走神経変調を増加させ、中枢心機能抑制性効果を提供する。しかしながら、迷走神経求心性神経刺激が、心拍、呼吸、または血行動態に有意な影響を及ぼさない場合、迷走神経求心性神経刺激のための典型的な閉ループフィードバック制御は困難である。

ある実施形態は、一方向の求心性神経刺激治療を送達するための方法に関する。試験的神経刺激が送達され、その試験的神経刺激に対する生理学的反応が監視される。試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合、試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータが調節される。試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発する場合、所望の生理学的反応を提供した試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータが決定される。一方向求心性神経刺激は、少なくとも１つの治療パラメータを使用して送達される。

ある実施形態は、一方向の求心性迷走神経刺激治療を送達するための方法に関する。一方向遠心性神経刺激が迷走神経に送達され、一方向遠心性神経刺激に対する生理学的反応が監視される。試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合、一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータが調節される。一方向遠心性神経刺激が所望の生理学的反応を誘発する場合、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータは、所望の生理学的反応を提供した一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して決定される。一方向求心性神経刺激は、少なくとも１つの治療神経刺激パラメータを使用して送達される。

ある実施形態は、少なくとも１つの電極を使用して、標的神経に一方向求心性神経刺激を送達するステップと、一方向求心性神経刺激の送達を中断し、少なくとも１つの電極を使用して、標的神経に試験的神経刺激を送達するステップと、試験的神経刺激に対する生理学的反応を監視するステップと、試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合、神経刺激経路の障害を示すステップと、を備える、一方向求心性神経刺激治療を送達するための方法に関する。

システム実施形態は、神経刺激装置と、コントローラと、少なくとも１つのセンサと、を備える。神経刺激装置は、神経刺激を送達する際に使用するための神経刺激信号を発生するように適合される。コントローラは、神経刺激装置に接続される。コントローラおよび神経刺激装置は、神経刺激療法のために、標的神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の神経刺激信号を発生し、標的神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の神経刺激信号を発生するように適合される。センサは、標的神経の遠心性神経刺激に対する生理学的反応を感知するように適合される。コントローラは、センサに接続され、遠心性神経刺激に対し感知された生理学的反応を所望の反応と比較し、所望の生理学的反応をもたらす遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の神経刺激信号に対する少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを調節するように適合される。また、コントローラは、所望の生理学的反応を提供した少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを使用して決定される求心性神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激を送達するように適合される。

この課題を解決するための手段は、本出願の教示の一部の概説であって、本対象の排他的または包括的扱いとなることを意図しない。本対象についてのさらなる詳細は、発明を実施するための形態および添付の請求項において見られる。他の側面は、以下の発明を実施するための形態を熟読および理解し、その一部を形成する図面を参照することによって、当業者に明白となるが、それぞれ限定的な意味で理解されるものではない。本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの同等物によって定義される。
本発明には、以下の項目に記載の事項が含まれる。
（項目１）
一方向求心性神経刺激治療を送達するためのシステムであって、
試験的神経刺激を送達する手段と、
該試験的神経刺激に対する生理学的反応を監視する手段と、
該試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合に、該試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを調節する手段と、
該試験的神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発する場合に、該所望の生理学的反応を提供した該試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段と、
該少なくとも１つの治療パラメータを使用して、該一方向求心性神経刺激を送達する手段と
を備える、システム。
（項目２）
前記一方向の求心性神経刺激を送達する手段は、三極電極を含む、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記試験的神経刺激を送達する手段は、標的神経の一方向遠心性神経刺激を送達して、感知されることが可能な生理学的反応を提供する手段を含み、
前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、該標的神経の一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記試験的神経刺激を送達する手段は、標的神経の全般的神経刺激を送達して、感知されることが可能な生理学的反応を提供する手段を含み、
前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、該標的神経の一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、項目１に記載のシステム。
（項目５）
前記試験的神経刺激を送達する手段は、少なくとも１つの電極を使用して試験的神経刺激を送達する手段を含み、
前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、該少なくとも１つの電極を使用して一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、項目１に記載のシステム。
（項目６）
前記試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合に、神経刺激経路の障害を示すことをさらに備える、項目１から５のいずれか一項に記載のシステム。
（項目７）
前記一方向求心性神経刺激を送達することは、前記試験的神経刺激を送達するためのスケジュールに従って、断続的に中断される、項目１から６のいずれか一項に記載のシステム。
（項目８）
前記一方向求心性神経刺激を送達することは、ある条件に応じて前記試験的神経刺激を提供するために、自動的に中断される、項目１から７のいずれか一項に記載のシステム。
（項目９）
前記一方向求心性神経刺激を送達することは、前記試験的神経刺激を送達するために、手動で中断される、項目１から８のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１０）
前記試験的神経刺激に対する生理学的反応を監視することは、血圧反応、心拍反応、および喉頭振動反応から成る群から選択される少なくとも１つの反応を監視することを含む、項目１から９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１）
前記試験的神経刺激を送達する手段は、迷走神経に一方向遠心性神経刺激を送達する手段を含み、
前記監視する手段は、該一方向遠心性神経刺激に対する生理学的反応を監視する手段を含み、
前記調節する手段は、該試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合に、該一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを調節する手段を含み、
前記決定する手段は、該一方向遠心性神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発する場合に、該所望の生理学的反応を提供した該一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段を含み、
前記送達する手段は、該少なくとも１つの治療神経刺激パラメータを使用して該一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１２）
前記迷走神経に一方向遠心性神経刺激を送達する手段は、カソード、第１のアノード、および第２のアノードを有する三極電極を使用して神経刺激を送達する手段を含み、
前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、三極リード線を使用して神経刺激を送達する手段を含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１３）
前記一方向遠心性神経刺激に対する前記少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段は、前記第１および第２のアノードの刺激パラメータを調節する手段を含むことにより、前記遠心性刺激の間の前記第１のアノードに関連する第１のアノード電流が、近似的に前記求心性刺激の間の前記第２のアノードに関連する第２のアノード電流であり、遠心性刺激の間の該第２のアノードに関連する第２のアノード電流が、近似的に該求心性刺激の間の該第１のアノードに関連する第１のアノード電流である、項目１２に記載のシステム。
（項目１４）
前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、心不全治療、高血圧症治療、または心筋梗塞後治療の一部として該一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１５）
一方向求心性神経刺激治療を送達するためのシステムであって、
少なくとも１つの電極を使用して標的神経に一方向求心性神経刺激を送達する手段と、
該一方向求心性神経刺激の送達を遮断して、該少なくとも１つの電極を使用して該標的神経に試験的神経刺激を送達する手段と、
該試験的神経刺激に対する生理学的反応を監視する手段と、
該試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合に、神経刺激経路の障害を示す手段と
を備える、システム。
（項目１６）
前記一方向求心性神経刺激の送達を遮断して前記標的神経に試験的神経刺激を送達することは、該標的神経に一方向遠心性神経刺激を送達することを含む、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
前記標的神経は、迷走神経である、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）
神経刺激を送達する際に使用するための神経刺激信号を生成するように適合される、神経刺激装置と、
該神経刺激装置に接続されるコントローラであって、該コントローラおよび該神経刺激装置は、神経刺激療法のために、標的神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の神経刺激信号を生成し、該標的神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の神経刺激信号を生成するように適合される、コントローラと、
該標的神経の該遠心性神経刺激に対する生理学的反応を感知するように適合される、少なくとも１つのセンサと
を備え、該コントローラは、該少なくとも１つのセンサに接続され、該遠心性神経刺激に対する感知された生理学的反応を所望の反応と比較し、該所望の生理学的反応をもたらす遠心性神経刺激を送達する際に使用されるための該第２の神経刺激信号に対して、少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを調節するように適合され、該所望の生理学的反応を提供した少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを使用して決定された求心性神経刺激パラメータを使用して、該一方向求心性神経刺激を送達するようにさらに適合される、システム。
（項目１９）
前記神経刺激装置は、三極電極を使用して、神経刺激を送達する際に使用するための神経刺激信号を生成するように適合される、項目１８に記載のシステム。
（項目２０）
前記コントローラおよび前記神経刺激装置は、迷走神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の神経刺激信号を生成し、該迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の神経刺激信号を生成するように適合される、項目１８に記載のシステム。
（項目２１）
コントローラおよび神経刺激装置は、左迷走神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の試験的神経刺激信号と、右迷走神経に一方向求心性刺激を送達する際に使用するための第２の試験的神経刺激信号とを生成し、該左迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の治療神経刺激信号と、該右迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の治療神経刺激信号とを生成するように適合される、項目２０に記載のシステム。
（項目２２）
前記コントローラは、前記標的神経に一方向求心性神経刺激を送達することを中断して、遠心性神経刺激を送達するように適合される、項目１８に記載のシステム。
（項目２３）
前記コントローラは、スケジュールに従って、一方向求心性神経刺激を送達することを自動的に中断するように適合される、項目１８に記載のシステム。
（項目２４）
前記コントローラは、デバイス事象に応答して、一方向求心性神経刺激を送達することを自動的に中断するように適合される、項目１８に記載のシステム。
（項目２５）
前記コントローラは、手動起動コマンドに応答して、一方向求心性神経刺激を送達することを中断するように適合される、項目１８に記載のシステム。

図１は、左右迷走神経、左右頸動脈、および左右内頸静脈を含む、頸部における心臓および解剖学的特徴を示す。 図２は、起動事象に対する埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）コントローラの応答関係のある実施形態を示す。 図３は、種々の実施形態による、神経を刺激する際に使用するためのコントローラ、刺激装置、および電極システムを示す。 図４は、種々の実施形態による、神経を刺激する際に使用するためのコントローラ、刺激装置、および三極電極システムを示す。 図５は、種々の実施形態による、一方向求心性神経刺激治療を送達するための方法を示す。 図６は、種々の実施形態による、三極電極を使用して一方向求心性神経刺激治療を送達するための方法を示す。 図７は、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）を有するシステムのある実施形態を示す。 図８は、図７のシステム内のＩＭＤとして組み込まれ得るような埋込型神経刺激装置（ＮＳ）デバイスのある実施形態を示す。 図９は、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）が、頸部内の神経標的（例えば、迷走神経）を刺激するように配置されるリード線とともに、患者胸部の皮下または筋肉下に留置される、システム実施形態を示す。 図１０は、少なくとも１つの頸部神経標的（例えば、迷走神経）を刺激するように配置される衛星電極とともに、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）を含む、システム実施形態を示す。 図１１は、本対象の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）構成要素および心調律管理（ＣＲＭ）構成要素を有する、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）を示す。 図１２は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベースの埋込型デバイスのある実施形態のシステム概略図を示す。 図１３は、本対象の種々の実施形態による、手動作動外部デバイス、磁石、埋込型神経刺激装置（ＮＳ）デバイス、および埋込型心調律管理（ＣＲＭ）デバイスを含む、システムを示す。 図１４は、図１３のシステム内で使用され得るようなＣＲＭデバイスのある実施形態を示す。 図１５は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように配置されるリード線と、頸部神経標的における神経連絡を刺激および／または抑制し、一方向神経刺激を提供するように配置されるリード線とともに、患者胸部の皮下または筋肉下に留置されるＩＭＤを示す。 図１６は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように配置されるリード線と、頸部神経標的を刺激および／または抑制し、一方向神経刺激を提供するように配置される衛星変換器とともに、ＩＭＤを示す。 図１７は、外部システムのある実施形態を示すブロック図である。

本対象の以下の発明を実施するための形態は、例示として、本対象を実践することができる具体的側面および実施形態を示す、添付図面を参照する。当業者が本対象を実践することが可能となるように、これらの実施形態を十分に詳細に説明する。他の実施形態を利用してもよく、かつ本対象の範囲を逸脱しない限り、構造的、理論的、および電気的な変更を行ってもよい。本開示における「ある」、「１つの」、または「種々の」実施形態に対する言及は、必ずしも同じ実施形態を指さず、そのような言及は、２つ以上の実施形態を検討する。したがって、次の発明を実施するための形態は、限定的な意味で理解されるものではなく、範囲は、添付の請求項のみによって、そのような請求項が享受できる法的同等物の全範囲とともに、定義される。

自律神経系（ＡＮＳ）が「不随意」器官を調節する一方で、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の実施例は、呼吸器官および消化器官を含み、また、血管および心臓も含む。しばしば、ＡＮＳは、不随意の反射的な方法で機能して、例えば、腺を調節し、皮膚、目、胃、腸、および膀胱の筋肉を調節し、心筋および血管の周囲の筋肉を調節する。

ＡＮＳは、交感神経系および副交感神経系を含む。交感神経系は、緊張および緊急時に対する「闘争または逃走反応」と連携している。いくつかある作用の中で特に、「闘争または逃走反応」は、血圧および心拍を上昇させて骨格筋血流量を増加させ、消化を減少させて「闘争または逃走」に対するエネルギーを提供する。副交感神経系は、弛緩および「安静または消化反応」と連携し、それはいくつかある作用の中で特に、血圧および心拍を低下させ、消化を増加させてエネルギーを節約する。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系と連動する。

心拍および力は、交感神経系が刺激されると増加させられ、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少させられる。求心性神経は、神経中枢に向かってインパルスを伝える。遠心性神経は、神経中枢から離れる方向にインパルスを伝える。

交感神経系および副交感神経系を刺激すると、心拍および血圧以外に効果をもたらすことができる。例えば、交感神経系を刺激すると、瞳孔を拡張させ、唾液および粘液産生を低減させ、気管支筋を弛緩させ、胃の不随意収縮（蠕動）の連続波および胃の運動性を低下させ、肝臓によるグリコーゲンのグルコースへの変換を増加させ、腎臓による尿分泌を減少させ、膀胱の壁を弛緩させ、括約筋を閉じさせる。副交感神経系を刺激する（交感神経系を抑制する）と、瞳孔を収縮させ、唾液および粘液産生を増加させ、気管支筋を収縮させ、胃および大腸における分泌物および運動性を増加させ、小腸における消化を増加させ、尿分泌を増加させ、膀胱の壁を収縮させ、括約筋を弛緩させる。交感神経系および副交感神経系と関連する機能は多く、互いに複雑に統合することができる。

迷走神経変調は、心不全、ＭＩ後リモデリング、および高血圧症を含む、種々の心血管疾患を治療するために使用されてもよい。これらの病状は、以下に簡潔に説明される。

心不全とは、心臓機能が、末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベルを下回り得る正常以下の心拍出量を引き起こす、臨床的症候群を指す。心不全は、付随する静脈および肺のうっ血によるうっ血性心不全（ＣＨＦ）として現れる場合がある。心不全は、虚血性心疾患等の種々の病因によるものとなり得る。

高血圧症は、心疾患および他の関連心臓共存疾患の原因である。高血圧症は、血管が収縮すると発生する。結果として、心臓がより激しく動き、より高い血圧で血流を維持し、それが心不全の一因となり得る。高血圧症は、概して、心血管損傷または他の悪影響を引き起こす可能性があるレベルまでの一過性または持続性の全身性動脈圧の上昇等の高血圧に関する。高血圧症は、任意に、１４０ｍｍＨｇを上回る収縮期血圧または９０ｍｍＨｇを上回る拡張期血圧として定義されている。非制御高血圧症の結果として、網膜血管疾患および卒中、左心室肥大および障害、心筋梗塞、解離性動脈瘤、ならびに腎血管性疾患を含むが、これらに限定されない。

心臓リモデリングは、心筋梗塞（ＭＩ）または心拍出量の減少の他の原因の後に生じ得る、構造、生化学、神経ホルモン、および電気生理学的要因を伴う、心室の複雑なリモデリングプロセスを指す。心室リモデリングは、心室の拡張期充満圧を増加させる、いわゆる後方不全により、心拍出量を増加させるように作用する生理学的代償機構によって起動され、それによって、いわゆる前負荷（すなわち、心臓拡張期の終わりに、心室中の血液の量によって心室が伸張される程度）を増加させる。前負荷の増加は、フランク・スターリングの原則として知られる現象である、心臓収縮期中の１回拍出量の増加を引き起こす。しかしながら、ある期間にわたって前負荷の増加により心室が伸張されると、心室は拡張する。心室容積の拡大は、所与の収縮期圧における心室壁応力の増加を引き起こす。心室によって行われる圧力−体積作用の増加とともに、このことは心室筋の肥大に対する刺激の役割を果たす。拡張の不利な点は、正常な残存心筋に課せられる余分な作業負荷、および肥大に対する刺激を示す壁張力の増加（ラプラスの法則）である。肥大が増加した張力に適合するのに十分ではない場合、さらなる進行性拡張を引き起こす悪循環が後に続いて起こる。心臓が拡張し始めるにつれて、ホルモン分泌および交感神経放電に反応する、血管運動中枢神経系の制御中枢に、求心性圧受容器および心肺受容器信号が送信される。最終的に、心室リモデリングに関与する細胞構造の有害変化の主な原因となるのは、血行動態的な交感神経系およびホルモンの変調の組み合わせ（アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無等）である。肥大を引き起こす持続的応力は、心筋細胞のアポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）、および心臓機能のさらなる低下を引き起こす最終的な壁の菲薄化を誘発する。したがって、心室拡張および肥大は、最初は代償性で心拍出量を増加させる場合があるが、そのプロセスは、最終的には収縮および拡張両方の機能障害をもたらす。心室リモデリングの程度には、ＭＩ後および心不全患者における死亡率の増加との正の相関があることが示されている。

心不全、ＭＩ後リモデリング、および高血圧症を治療するための迷走神経の全般的刺激は、心拍、血圧を低下させ、または他の生理学的作用を有する場合がある。臨床研究では、迷走神経求心性線維の電気刺激は、亢進した迷走神経変調に対し、心拍パワースペクトルの劇的かつ再現可能な持続的な変化を誘発する。刺激が求心性線維に限定されるため、平均心拍、血圧、または呼吸頻度に変化を及ぼさない。したがって、求心性迷走神経刺激は、不必要な生理学的副作用を伴わずに、迷走神経変調を達成し得る。

本明細書に記載される種々の実施形態は、一方向迷走神経求心性刺激等、神経標的の一方向求心性刺激を介して、心臓療法を提供する。本対象を使用して、心不全、ＭＩ後リモデリング、高血圧症等の心血管疾患の治療のために、迷走神経刺激を提供可能である。また、本対象を使用して、てんかん、うつ病、疼痛、片頭痛、肥満、摂食障害、心調律管理等、迷走神経刺激治療に従って、他の生理学的疾患に対する求心性迷走神経刺激を提供可能である。

種々の実施形態は、埋込型刺激装置を提供し、一方向求心性刺激を介して、心臓療法をもたらし、心拍、呼吸、または血行動態に悪影響を及ぼさずに、中枢経路を介して迷走神経変調を可能にする。種々の刺激装置実施形態は、神経刺激治療を提供するための一方向求心性刺激と、神経刺激治療を滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）するために有用であって、また、神経刺激経路の完全性を検証するためにも有用である閉ループフィードバック制御を提供するための一方向遠心性刺激とを切り替えるように適合される。

神経刺激デバイスは、治療モードおよび滴定モードで動作する。求心性刺激は、「治療モード」で送達される。デバイスは、一時的に、「滴定モード」に切り替え、遠心性刺激を送達し、心拍変化または喉頭振動等の測定可能な生理学的作用を誘発する。遠心性刺激の測定可能な生理学的作用によって、刺激装置は、リード線の完全性を検証し、振幅、周波数、デューティサイクル等の１つ以上の刺激パラメータを調節することによって、刺激強度を滴定することが可能となる。次いで、遠心性刺激に対して滴定された刺激パラメータを使用して、求心性刺激を送達する。種々の実施形態は、医師または介護士によるデバイス問い合わせに応答して、モード間を切り替える。種々の実施形態は、プログラムされたスケジュールに基づいて、モード間を自動的に切り替える。スケジュールは、モード間の定期的切り替えを提供してもよい（毎時、毎日等）。

ある実施形態では、神経刺激装置は、一方向求心性刺激、一方向遠心性刺激、および双方向刺激のモードのうちの２つ以上の間を電子的に切り替えるように適合される。本対象を使用して、リード線の連続性および／または神経動員を確認可能である。神経刺激は、左または右迷走神経、あるいは両方に送達されてもよい。刺激が両神経幹に送達される場合、刺激装置は、それぞれの側において、刺激モードを独立して変調する機能を有するであろう。

刺激装置の実施形態は、頸部における迷走神経の直接刺激を提供するように配置されるリード線を使用して、求心性迷走神経刺激を送達する。いくつかの実施形態は、神経の周囲に留置されるカフを介して刺激を提供する。神経カフは、神経を刺激する一方、遠心性方向への伝播を抑止することによって、一方向求心性刺激を提供するように設計されるであろう。これは、適切な刺激波形を有する三極リード線によって達成されてもよい。いくつかの実施形態は、内頸静脈のような隣接する血管内に留置される経血管リード線等、神経の近位に配置されるリード線を使用して、刺激を提供する。一方向刺激は、種々の方法で提供されてもよい。

図１は、左右迷走神経１０２および１０３、左右頸動脈１０４および１０５、ならびに左右内頸静脈１０６および１０７を含む、心臓１０１および頸部における解剖学的特徴を示す。また、図１に示されるのは、気管１０８、肺動脈１０９、大動脈１１０、上大静脈１１１、左右腕頭静脈１１２および１１３（また、腕頭静脈とも呼ばれる）、ならびに左右鎖骨下静脈１１４および１１５である。いくつかの実施形態は、迷走神経等の所望の神経標的を経血管的に刺激する。当業者は、本開示を熟読および把握することによって、内頸静脈等の血管を使用して、神経標的を経血管的に刺激し、神経標的にアクセスする方法を理解するであろう。

図２は、起動事象に対する埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）コントローラの応答関係のある実施形態を示す。図は、治療モード２１７、滴定モード２１８でＩＭＤを動作させるように適合される、コントローラ２１６を含む。図は、リードスイッチまたは手動作動プログラマの近位への磁石の移動等、自動事象２２０および／または手動作動事象２２１であり得る起動事象２１９の表示をさらに含む。自動起動事象の実施例は、インピーダンスまたは電流の変化を感知することによって検出され得るような、可能性のある電極故障の検出および可能性のあるリード線故障の検出等、デバイス事象変化の検出を含む。また、自動起動事象は、心拍変化の検出、不整脈の検出、呼吸数の変化の検出、神経連絡の変化の検出、血圧の変化の検出、および活性の変化の検出等、生理学的変化の検出を含み得る。また、自動起動事象は、モードを切り替える際に、スケジュールに追従するように適合されるコントローラおよびタイマを有するデバイス等、タイマまたはクロックに基づき得る。また、図は、コントローラに接続され、スイッチ２２３を介して動作モードを使用可能化する使用可能化信号２２２を含む。起動事象は、コントローラ２１６によって、スイッチ２２３を制御し、動作モードを選択的に使用可能化するように適合される。示される応答関係は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせで実行され得る。

図３は、種々の実施形態による、神経３２６を刺激する際に使用するためのコントローラ３１６、刺激装置３２４、および電極システム３２５を示す。示される電極システムは、刺激装置およびコントローラと協働し、矢印３２７によって示される求心性方向等の第１の方向に一方向刺激を提供する。いくつかの実施形態は、矢印３２８によって示される遠心性方向等の反対の第２の方向に一方向神経刺激を提供し、いくつかの実施形態は、求心性および遠心性方向の両方に作動電位を有する双方向の神経刺激を提供する。示されるコントローラ３１６は、神経刺激装置３２４を制御し、電極システム３２５を通して適切な刺激を送達し、一方向求心性刺激３２９、一方向遠心性刺激３３０、および双方向刺激３３１を提供するように適合される。

概して、電気的に刺激される軸索は、その通常の進行方向と、また、その通常の進行方向の反対方向とに伝播する作動電位を産生する。したがって、通常、求心性神経路では、電気刺激は、概して、求心性方向および遠心性方向の両方に伝播する作動電位を産生する。

当業者は、一方向神経刺激を送達するためのいくつかの提案が存在することを理解するであろう。神経刺激は両方向に作動電位を含むため、神経刺激を送達するためのこれらの提案のいくつかは、望ましくない方向に作動電位が進行することを抑止または抑制するステップを伴う。方向のうちの１つへの作動電位の伝播を抑止するステップを有する一方向の神経刺激プロトコルの実施例は、例えば、アノード抑止を有する神経刺激および高周波数抑止を有する神経刺激を含む。作動電位を抑止するステップは、軸索膜の一部を過分極化して、作動電位が軸索膜のその一部を通過することを防止するステップを有し得る。軸索電位は、軸索膜の脱分極部分を通って他の方向に存続し、したがって、一方向刺激を提供する。アノード抑止は、カソード電流を使用して、軸索膜を脱分極化し、反対方向に作動電位を生成し、高アノード電流を使用して、軸索膜の一部を過分極化して、作動電位が第１の方向にその過分極化部分を通過することを防止する一方、反対の第２の方向に作動電位を進行させることによって、実現されてもよい。カソードおよびアノード電流を生成するために使用される電気信号は、作動電位を抑止するように決定された時間において、所望のアノード電流を送達するように時間調節することが可能である。一つの神経路上の作動電位が、別の神経路の作動電位とは異なる速度で進行するように、異なる神経路は異なる速度で作動電位を進行させる。電気信号のタイミングは、異なる神経路に対して、異なる速度の伝播に対応するように調節することが可能である。

図４は、種々の実施形態による、神経４２６を刺激する際に使用するためのコントローラ４１６、刺激装置４２４、および三極電極システム４２５を示す。図は、刺激装置と電極との間の３つの刺激チャネルを示す。これらの刺激チャネルは、線４２７によって示されるように、１つのリード線内に組み込み可能である。示される刺激装置は、各チャネルに対して、振幅および極性の両方を含む刺激信号を発生するように適合される。これらの刺激信号は、電極（Ｃ、Ａｌ、Ａ２）間に電位差を生成し、カソード電極（Ｃ）内に所望のカソード電流を提供し、また、第１と第２のアノード電極（ＡｌおよびＡ２）との間に所望のアノード電流を提供する。示されるコントローラ４１６は、チャネル刺激信号に対して振幅および極性を設定するためのモジュールを含む。示されるコントローラは、神経刺激および神経抑止の時間調節の際に使用するためのタイマをさらに含む。また、タイマを使用して、スケジュールされた療法を制御可能である。

示される三極電極アセンブリは、第１と第２のアノード電極（ＡｌおよびＡ２）との間に配置されるカソード電極（Ｃ）を含む。カソード電流は、カソード電極（Ｃ）を通して駆動可能である。カソード電極（Ｃ）内のカソード電流は、理想的には、アノード電極（ＡｌおよびＡ２）内のアノード電流の合計である。

一方向伝播を可能にするために、三極電極アセンブリは、非対称的なアノード電流を提供する。一端は、伝播を抑止するために十分な規模のアノード電流を有し、他端は、伝播を可能にするために十分な規模のアノード電流を有する。この非対称性は、いくつかの方法で達成可能である。例えば、いくつかの実施形態は、電流路の一方または両方における抵抗を選択的に増／減し、アノード電流を選択的に制御する。例えば、アノードとカソードとの間の電位差が同一のままである場合、一方のアノードへの電流路の直列抵抗を増大させることによって、そのアノードに対するアノード電流を低減させる。最高電流密度は、カソードの下にあり、次に高い電流密度は、より低い抵抗アノード（神経伝播を抑止する）内にあり、最低電流密度は、より高い抵抗電極（神経伝播を可能にする）内にあるであろう。いくつかの実施形態は、カソードとアノードとの間の電位を選択的に制御することによって、非対称性を達成する。適切な電位差が、カソード電極（Ｃ）とアノード電極のそれぞれ（ＡｌおよびＡ２）との間に適用され、他方（例えば、アノードＡｌ）よりもアノード電極の一方（例えば、アノードＡ２）を通して、さらにアノード電流を提供する。より高いアノード電流は、軸索膜を過分極化し、したがって、作動電位が、高アノード電流とともに、アノード（例えば、Ａｌ）を通過することを抑止する。他方のアノード電極（例えば、Ａｌ）を通るより低いアノード電流は、作動電位に反応する軸索を脱分極化し、軸索膜に他方のアノード（例えば、Ａｌ）を通して作動電位を通過させ、一方向求心性刺激を提供する。本対象の種々の実施形態は、１つの三極電極アセンブリを使用して、刺激パルスの振幅、極性、およびタイミングを制御し、所望のカソードおよびアノード電流を生成して、標的神経の所望の一方向刺激を提供する。

上述のように、一方向遠心性刺激は、一方向求心性刺激が中枢神経系によって媒介されるので、一方向求心性刺激よりも、遠心性神経刺激生理学的反応階層４２８によって示される顕著な生理学的作用を有する。本対象は、センサ４２９を使用して、遠心性神経刺激に対する生理学的反応を監視し、遠心性刺激の刺激パラメータを調節し、故に、所望の生理学的反応を達成する。センサの実施例は、血圧、心拍、呼吸、および喉頭振動のセンサを含む。遠心性刺激に対する任意の生理学的反応の任意のセンサが使用されてもよい。コントローラは、遠心性刺激に対する所望の反応を達成するパラメータを使用して、求心性刺激のための神経刺激パラメータを決定する。遠心性方向における所望の神経刺激パラメータを同定することによって、本対象の種々の実施形態は、アノード電極（ＡｌおよびＡ２）に付随する刺激パラメータを切り替え、所望の一方向刺激を提供する。例えば、第１および第２のアノードの刺激パラメータは、遠心性刺激の間の第１のアノードに付随する第１のアノード電流が、近似的に、求心性刺激の間の第２のアノードに付随する第２のアノード電流であって、遠心性刺激の間の第２のアノードに付随する第２のアノード電流が、近似的に、求心性刺激の間の第１のアノードに付随する第１のアノード電流であるように調節可能である。種々のアルゴリズムを使用して、求心性と遠心性刺激との間の既知の関係を使用する有効な求心性神経刺激パラメータに基づいて、またはそれに応じて、遠心性神経刺激パラメータを設定することが可能である。

図５は、種々の実施形態による、一方向の求心性神経刺激治療を送達するための方法を示す。５３０では、試験的神経刺激が送達され、生理学的反応を誘発する。試験的神経刺激は、電極システムを通して送達される。種々の実施形態では、試験的神経刺激は、求心性および遠心性成分の両方を含む、双方向神経刺激を含む。いくつかの実施形態は、一方向遠心性神経刺激として、試験的神経刺激を送達する。５３１では、予測または所望の反応を監視するためのセンサを使用して判定され得るように、試験的神経刺激が所望の生理学的反応を提供するか否かが判定される。実施例は、遠心性迷走神経刺激に応答して、心拍、血圧、呼吸、喉頭振動、またはそれらの種々の組み合わせを感知するステップを含む。所望の生理学的反応が、試験的神経刺激によって実現されない場合、プロセスは、５３２に進み、振幅、周波数、デューティサイクル等の少なくとも１つの試験的神経刺激パラメータを調節し、試験的神経刺激は、修正された試験的神経刺激パラメータによって、５３０において再び送達される。所望の生理学的反応が実現される場合、プロセスは、５３１から５３３に進み、現在の試験的神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性刺激に対する治療パラメータを決定する。いくつかの実施形態では、刺激が一方向求心性刺激を提供するように適用されることを除き、同一パラメータが使用され、標的神経を刺激する。いくつかの実施形態は、求心性と遠心性神経刺激との間の所定の関係を使用して、求心性刺激からの試験的パラメータに基づいて、一方向求心性刺激に対する治療パラメータを導出または別様に決定する。５３４では、一方向求心性刺激治療は、５３３で決定された治療パラメータを使用して送達される。いくつかの実施形態は、同一電極システムを使用して、試験的および治療刺激の両方を送達する。

代替として、所望の反応が実現されない場合、神経刺激パラメータを調節するステップに加え、いくつかの実施形態は、試験的神経刺激が所望の生理学的反応を誘発しない場合、神経刺激経路の障害を示す。このように示された障害は、医師および／または患者に通信され、医師および／または患者に改善措置をとらせ、継続して求心性刺激治療に依存することがないようにする。

図６は、種々の実施形態による、三極電極を使用して一方向求心性神経刺激治療を送達するための方法を示す。６３０では、三極カフ電極を使用して、試験的遠心性刺激信号が送達される。試験的遠心性刺激は、カソードのための試験的パラメータセットＣ、第１のアノードのための試験的パラメータセットＡｌ、および第２のアノードのための試験的パラメータセットＡ２を使用する。試験的パラメータセットＡｌ、Ａ２、およびＣはそれぞれ、振幅、周波数、デューティサイクル、および極性等の刺激パラメータを含む。パラメータセットは、振幅または周波数等の少なくとも１つの調節可能刺激パラメータを含む。６３１では、予測または所望の反応を監視するためのセンサを使用して判定され得るように、試験的神経刺激が、所望の生理学的反応を提供するか否かが判定される。実施例は、遠心性迷走神経刺激に応答して、心拍、血圧、呼吸、喉頭振動、またはそれらの種々の組み合わせを感知するステップを含む。所望の生理学的反応が、試験的神経刺激によって実現されない場合、プロセスは、６３２に進み、振幅、周波数、デューティサイクル等の少なくとも１つの試験的神経刺激パラメータを調節し、試験的神経刺激は、修正された試験的神経刺激パラメータによって、６３０において再び送達される。所望の生理学的反応が実現される場合、プロセスは、６３１から６３３に進み、現在の試験的神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性刺激に対する治療パラメータを決定する。いくつかの実施形態では、刺激が一方向求心性刺激を提供するように適用されることを除き、同一パラメータが使用され、標的神経を刺激する（刺激アノードＡｌとＡ２との間の調節可能パラメータのうちの少なくともいくつかを交換し、試験的パラメータから治療パラメータを決定する等）。いくつかの実施形態は、求心性と遠心性神経刺激との間の所定の関係を使用して、求心性刺激からの試験的パラメータに基づいて、一方向求心性刺激に対する治療パラメータを導出または別様に決定する。６３４では、一方向求心性刺激治療は、６３３で決定された治療パラメータを使用して送達される。いくつかの実施形態は、同一電極システムを使用して、試験的および治療刺激の両方を送達する。

図７は、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）７３６を有するシステム７３５のある実施形態を示す。ＩＭＤは、起動事象に応答して、モードを切り替えるように適合される。種々の実施形態によると、起動事象は、自動事象、患者または医師による手動作動事象、あるいは自動および手動作動事象の組み合わせである。自動起動事象の実施例は、電極故障の検出およびリード線故障の検出等、デバイス変化の検出を含む。また、自動起動事象は、心拍の変化の検出、不整脈の検出、呼吸数の変化の検出、神経連絡の変化の検出、血圧の変化の検出、および活性の変化の検出等、生理学的変化の検出を含み得る。また、自動起動事象は、モードを切り替える際に、心調律に追従するように適合されるコントローラおよびタイマを有するデバイス等、タイマまたはクロックに基づき得る。手動作動誘因の実施例は、埋込型デバイス内のスイッチ（例えば、リードスイッチ）を作動し、モードを切り替えるために使用される外部磁石７３７、および患者にデバイスが切り替えられるモードを選択的に選択させる患者作動外部プログラマ７３８を含む。

また、モード切り替えを含む、あらゆるプログラミング機能を提供可能であるプログラマを使用して、ＩＭＤと通信可能である。手動作動デバイスは、所望のモード切り替え機能のみを提供するように設計される独立型デバイスでもあり得、または他のデバイス内に組み込みも可能である。患者作動デバイスの実施例は、記録データに基づいて計算を編成および実行し、後に、データをプログラマに提供可能である高度患者管理（ＡＰＭ）システムにおいて使用され得るような、携帯情報端末または他の電子デバイスを含む。

図８は、図７のシステム７３５の中にＩＭＤ７３６として組み込まれ得るような埋込型の神経刺激装置（ＮＳ）デバイス８３６のある実施形態を示す。示される神経刺激装置８３６は、メモリ８４０に接続されるコントローラ回路８３９、センサ回路８４１、神経刺激回路８４２、および送受信機８４３を含む。電極システム８４４は、ポートを介して刺激装置回路８４２に接続される。一方向に神経を刺激するための他の手段が使用されてもよい。例えば、超音波、光、および熱変換器を使用する神経刺激が提案されている。メモリは、コントローラによって動作させられる命令またはアルゴリズムを含み、所望の神経刺激療法を提供するアルゴリズムにおいて使用するためのパラメータをさらに含む。これらの命令およびパラメータは、協働し、あるモードでデバイスを動作させる。デバイスは、異なる命令および／またはパラメータで動作させることによって、異なるモードで動作可能である。いくつかの実施形態は、神経センサまたは心拍センサのような他の生理学的センサ等のセンサを使用して、神経刺激に対するフィードバックを提供する。刺激装置回路は、電極に伝達される神経刺激信号のパラメータを調節するように適合される。種々の実施形態によると、振幅、周波数、形態、およびバースト時間設定（バーストの周波数および継続時間）のうちの１つ以上が調節可能である。リードスイッチ等の磁気作動スイッチ８４５は、ユーザ提供誘因（例えば、外部磁石からの磁束）を受信し、モードを切り替えるように使用するために、コントローラに接続される。モードは、送受信機８４３による外部デバイスから受信される通信を介して、切り替え可能である、またはモードがクロック８４６または他のフィードバックに基づいて変化するように、自動的に切り替え可能である。モード切り替えの履歴データは、メモリ８４０内に保存可能である。外部デバイスは、メモリにアクセスし、切り替え事象に関するデータを表示可能である、または種々の目的のために、データを別様に処理可能である。

図９は、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）９３６が、頸部における神経標的（例えば、迷走神経）を刺激するように配置されるリード線９４１とともに、患者胸部の皮下または筋肉下に留置される、システム実施形態を示す。示されるシステムは、右迷走神経へのリード線を提供する。リード線は、左迷走神経へと回送され得る。いくつかの実施形態は、リード線を使用して左右迷走神経の両方を刺激する。種々の実施形態によると、神経刺激リード線９４１は、神経標的へと皮下を通り抜け、神経カフ電極を有し、神経標的を刺激可能である。いくつかの迷走神経刺激リード線の実施形態は、神経標的の近位の血管内に経脈管的に送出され、血管内の電極を使用し、神経標的を経血管的に刺激する。例えば、いくつかの実施形態は、内頸静脈内に配置される電極を使用して、迷走神経を刺激する。神経標的は、超音波および光エネルギー波形等の他のエネルギー波形を使用して刺激可能である。示されるシステムは、デバイスの筐体上のＥＣＧ電極がなく、リード線を含む。これらのＥＣＧ電極９４２は、例えば、心拍を検出するために使用可能である。

図１０は、少なくとも１つの頸部神経標的（例えば、迷走神経）を刺激するように配置される衛星電極１０４１とともに、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）１０３６を含む、システム実施形態を示す。衛星電極は、無線リンクを介して、衛星に対する惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して実行可能である。無線リンクの実施例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。衛星電極の実施例は、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極を含む。種々の実施形態は、超音波および光波形等の神経刺激波形を生成するために使用される衛星神経刺激変換器を含む。示されるシステムは、デバイスの筐体上にＥＣＧ電極がなく、リード線を含む。これらのＥＣＧ電極１０４２は、例えば、心拍を検出するために使用可能である。

図１１は、本対象の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）構成要素１１４４および心調律管理（ＣＲＭ）構成要素１１４５を有する、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）１１４３を示す。示されるデバイスは、コントローラ１１４６およびメモリ１１４７を含む。種々の実施形態によると、コントローラは、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせを含み、神経刺激およびＣＲＭ機能を実行する。例えば、本開示において論じられるプログラムされた療法アプリケーションは、メモリ内に内蔵され、プロセッサによって実行されるコンピュータ可読命令として、格納可能である。例えば、療法スケジュールおよびプログラム可能パラメータは、メモリ内に格納可能である。種々の実施形態によると、コントローラは、メモリ内に内蔵される命令を実行し、神経刺激およびＣＲＭ機能を行なうプロセッサを含む。示される神経刺激療法１１４８は、心不全、リモデリング、高血圧症、およびその他のための一方向求心性神経刺激を含む、神経刺激治療を含む。示される神経刺激療法１１４８は、神経刺激送達システムの完全性を検証し、および／または神経刺激治療の強度を滴定するために使用される、滴定モードをさらに含む。種々の実施形態は、徐脈ペーシング、ＡＴＰ等の抗頻脈性不整脈療法、除細動および電気的除細動、ならびに心臓再同期療法（ＣＲＴ）等のＣＲＭ療法１１４９を含む。示されるデバイスは、プログラマまたは別の外部あるいは内部デバイスと通信するように使用するための送受信機１１５０および付随回路をさらに含む。種々の実施形態は、遠隔測定コイルを含む。

ＣＲＭ療法セクション１１４５は、コントローラの制御下において、１つ以上の電極を使用して心臓を刺激し、および／または心臓信号を感知する構成要素を含む。示されるＣＲＭ療法セクションは、電極を通して電気信号を提供し、心臓を刺激するように使用するためのパルス発生器１１５１を含み、感知された心臓信号を検出し、処理するための感知回路１１５２をさらに含む。インターフェース１１５３は、概して、コントローラ１１４６と、パルス発生器１１５１と、感知回路１１５２との間の通信のための使用として示される。３つの電極は、ＣＲＭ療法を提供するように使用するための実施例として示される。しかしながら、本対象は、電極部位の特定の数に限定されない。各電極は、その独自のパルス発生器おおび感知回路を含んでもよい。しかしながら、本対象は、そのように限定されない。パルス発生および感知機能は、複数の電極と機能するように多重化することが可能である。

ＮＳ療法セクション１１４４は、コントローラの制御下で神経刺激標的を刺激し、および／または心拍、血圧、ならびに呼吸等の神経活性または神経活性の代用に関連するパラメータを感知する構成要素を含む。３つのインターフェース１１５４は、神経刺激を提供するように使用するために示される。しかしながら、本対象は、特定数のインターフェースあるいはなんらかの特定の刺激または感知機能に限定されない。パルス発生器１１５５を使用して、神経刺激標的を刺激するように使用するための変換器または複数の変換器に電気パルスを提供する。種々の実施形態によると、パルス発生器は、回路を含み、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、ならびに方形波、三角波、正弦波、およびホワイトノイズまたは他の信号を模倣するための所望の調波成分波等のパルスの形態を設定し、いくつかの実施形態では、変更する。感知回路１１５６を使用して、神経活性、心拍、血圧、呼吸等のセンサからの信号を検出および処理する。インターフェース１１５４は、概して、コントローラ１１４６と、パルス発生器１１５５と、感知回路１１５６との間の通信の使用のためとして示される。例えば、各インターフェースを使用して、別個のリード線を制御してもよい。ＮＳ療法セクションの種々の実施形態は、神経標的を刺激するためのパルス発生器のみを含む。示されるデバイスは、プログラムされた刺激プロトコルおよび／またはスケジュールに従って、プログラムされた療法を送達するために使用可能である、クロック／タイマ１１５７をさらに含む。

図１２は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベースの埋込型デバイスのある実施形態のシステム概略図を示す。デバイスのコントローラは、双方向データバスを介して、メモリ１２５９と通信するマイクロプロセッサ１２５８である。コントローラは、状態機械型の設計を使用する他の種類の論理回路（例えば、離散構成要素またはプログラム可能論理アレイ）によって実装可能である。本明細書で使用されるように、用語「回路」は、離散論理回路またはマイクロプロセッサのプログラミングを指すものととらえられたい。図に示されるのは、「Ａ」から「Ｃ」として指定される感知およびペーシングチャネルの３つの実施例であって、リング電極１２６０Ａ−Ｃおよびチップ電極１２６ＩＡ−Ｃを有する双極性リード線、感知増幅器１２６２Ａ−Ｃ、パルス発生器１２６３Ａ−Ｃ、およびチャネルインターフェース１２６４Ａ−Ｃを備える。したがって、各チャネルは、電極に接続されるパルス発生器から成るペーシングチャネルと、電極に接続される感知増幅器から成る感知チャネルとを含む。チャネルインターフェース１２６４Ａ−Ｃは、マイクロプロセッサ１２５８と双方向的に通信し、各インターフェースは、感知増幅器からの感知信号入力をデジタル化するためのアナログ／デジタルコンバータと、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、感知増幅器のゲインおよび閾値を調節するために、マイクロプロセッサによって書き込み可能なレジスタとを含んでもよい。特定のチャネルによって生成される心電信号（すなわち、電極によって感知される電圧であって、心臓電気活性を表す）が指定検出閾値を超えると、ペースメーカーの感知回路は、室感知（心房感知または心室感知）を検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、そのような感知を採用し、ペーシングを起動または抑制する。内因性心房および／または心室速度は、それぞれ、心房と心室感知との間の時間間隔を測定することによって測定され、心房および心室頻拍性不整脈を検出するために使用することが可能である。

各双極性リード線の電極は、マイクロプロセッサによって制御される切り替えネットワーク１２６５へのリード線内の導線を介して接続される。切り替えネットワークを使用して、内因性心臓活性を検出するための感知増幅器の入力と、ペーシングパルスを送達するためのパルス発生器の出力とに電極を切り替える。また、切り替えネットワークは、リード線のリングおよびチップ電極の両方を使用する双極性モード、あるいはデバイス筐体（容器）１２６６とのリード線の電極の１つのみ、または接地電極として機能する別のリード線上の電極を使用する単極性モードにおいて、デバイスに感知またはペーシングさせる。また、ショックパルス発生器１２６７は、ショックを受けやすい頻拍性不整脈の検出に応じて、一対のショック電極１２６８および１２６９を介して、除細動ショックを送達するためのコントローラにインターフェース接合される。

チャネルＤおよびＥとして識別される神経刺激チャネルは、副交感神経刺激および／または交感神経抑制を送達するために、デバイス内に組み込まれ、一方のチャネルは、第１の電極１２７０Ｄおよび第２の電極１２７１Ｄを有する双極性リード線、パルス発生器１２７２Ｄ、ならびにチャネルインターフェース１２７３Ｄを含み、他方のチャネルは、第１の電極１２７０Ｅおよび第２の電極１２７１Ｅを有する双極性リード線、パルス発生器１２７２Ｅ、ならびにチャネルインターフェース１２７３Ｅを含む。他の実施形態は、単極性リード線を使用してもよく、その場合、神経刺激パルスは、容器または別の電極へと参照される。各チャネルのためのパルス発生器は、振幅、周波数、デューティサイクル等について、コントローラによって変動させられ得る一連の神経刺激パルスを出力する。いくつかの実施形態では、神経刺激チャネルはそれぞれ、適切な神経標的近傍に経脈管的に配置可能なリード線を使用する。また、他の種類のリード線および／または電極が採用されてもよい。経脈管的に配置される電極の代わりに、神経カフ電極が提供され、神経刺激を提供してもよい。いくつかの実施形態では、神経刺激電極のリード線は、無線リンクによって置換される。神経刺激電極１２７０Ｄ、１２７１Ｄ、１２７０Ｅ、および１２７１Ｅは、三極電極配列に配列可能であって、電極１２７１Ｄおよび１２７１Ｅは、共通電極を形成する。

図は、外部デバイスと通信するために使用可能な、マイクロプロセッサに接続される遠隔測定インターフェース１２７４を示す。示されるマイクロプロセッサ１２５８は、神経刺激療法ルーチンおよび心筋（ＣＲＭ）刺激ルーチンを実行可能である。神経刺激（ＮＳ）ルーチンの実施例は、一方向求心性神経刺激を使用する神経刺激治療を含む。心筋またはＣＲＭルーチンの実施例は、徐脈ペーシング療法、電気除細動または除細動療法等の抗頻脈ショック療法、抗頻脈ペーシング療法（ＡＴＰ）、および心臓同期療法（ＣＲＴ）を含む。

図１３は、本対象の種々の実施形態による、手動作動外部デバイス１３７６、磁石１３７７、埋込型神経刺激装置（ＮＳ）デバイス１３７８、および埋込型心調律管理（ＣＲＭ）デバイス１３７９を含む、システム１３７５を示す。ＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスは、デバイスの一方に、他方のデバイスから受信したデータおよび／または通信信号に基づいて、より適切な療法（すなわち、より適切なＮＳ療法またはＣＲＭ療法）を送達させるように通信可能である。いくつかの実施形態は、オンデマンド通信を提供する。示されるＮＳデバイスおよびＣＲＭデバイスは、互いに無線通信可能であって、プログラマは、ＮＳおよびＣＲＭデバイスのうちの少なくとも１つと無線通信可能である。例えば、種々の実施形態は、遠隔測定コイルを使用して、互いに、データおよび命令を無線通信する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。いくつかの実施形態では、リード線は、２つのデバイス間に有線通信路を提供する。

図１４は、図１３のシステム内の１３７９で使用され得るようなＣＲＭデバイス１４７９のある実施形態を示す。示されるデバイス１４７９は、メモリ１４８１に接続されるコントローラ１４８０を含む。図は、デバイスに接続される電極１４８２Ａおよび１４８２Ｂをさらに示す。図によると、電極１４８２Ａおよび１４８２Ｂは、電極において電気信号を感知する感知モジュール１４８３Ａおよび１４８３Ｂと、電極に刺激信号を生成するパルス発生器１４８４Ａおよび１４８４Ｂとに接続される。コントローラ１４８０は、インターフェース１４８５Ａおよび１４８５Ｂを介して、感知モジュール１４８３Ａおよび１４８３Ｂと、パルス発生器モジュール１４８４Ａおよび１４８４Ｂとに接続される。

メモリは、データおよび命令を含む。コントローラは、命令にアクセスし、それを動作させ、プログラムされたＣＲＭ療法を含む、デバイス内の種々の機能を実行するように適合される。メモリは、いくつかのモードを使用して、療法の送達を制御するために使用される複数のパラメータを含む。送受信機１４８６は、コントローラ１４８０に接続される。ＣＲＭデバイスは、例えば、送受信機を使用して、外部デバイスと無線通信可能である。例えば、種々の実施形態は、遠隔測定コイルを使用してデータおよび命令を無線通信する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。

図１５は、種々の実施形態による、ＣＲＭ療法を心臓に提供するように配置されるリード線１５８７と、頸部神経標的における神経連絡を刺激および／または抑制し、一方向神経刺激を提供するように配置されるリード線１５４１とともに、患者胸部の皮下または筋肉下に留置されるＭＤ１５４３を示す。示されるシステムは、右迷走神経へのリード線を提供する。リード線は、左迷走神経へと経路を定められることが可能である。いくつかの実施形態は、リード線を使用して、左右迷走神経の両方を刺激する。種々の実施形態によると、神経刺激リード線は、神経標的へと皮下を通され、神経カフ電極を有することにより神経標的を刺激することが可能である。いくつかのリード線実施形態は、神経標的近傍の血管内に経脈管的に送出され、血管内の変換器を使用して、神経標的を経血管的に刺激する。例えば、いくつかの実施形態は、内頸静脈内に配置される電極を使用して、迷走神経を標的とする。

図１６は、種々の実施形態に従って、ＣＲＭ療法を心臓に提供するように配置されるリード線１６８７と、頸部神経標的を刺激／抑制し、一方向神経刺激を提供するように配置される衛星変換器１６４１とを有するＩＭＤ１６４３を示す。衛星変換器は、無線リンクを介して、衛星に対する惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを介して実行可能である。無線リンクの実施例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。図示されないが、いくつかの実施形態は、無線リンクを使用して、心筋刺激を実行する。衛星変換器の実施例は、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極を含む。

図１７は、外部システム１７８８のある実施形態を示す、ブロック図である。外部システムは、いくつかの実施形態では、プログラマを含む。示される実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。示されるように、外部システム１７８８は、外部デバイス１７８９、遠隔通信ネットワーク１７９０、および遠隔デバイス１７９１を含む、患者管理システムである。外部デバイス１７８９は、埋込型医療デバイス（ＩＭＤ）の周辺内に留置され、外部遠隔測定システム１７９２を含み、ＩＭＤと通信する。遠隔デバイス１７９１は、１つ以上の遠隔場所にあって、ネットワーク１７９０を介して外部デバイス１７８９と通信し、したがって、医師または他の介護士は、遠隔場所から患者を監視ならびに治療可能であって、および／または１つ以上の遠隔場所から種々の治療リソースにアクセス可能となる。示される遠隔デバイス１７９１は、ユーザインターフェース１７９３を含む。種々の実施形態によると、外部デバイスは、コンピュータ、携帯情報端末、または電話等のプログラマあるいは他のデバイスを含む。外部デバイス１７８９は、種々の実施形態では、限定ではなく、一例として、コンピュータおよびＢｌｕｅｔｏｏｔｈ対応ポータブルデバイス（例えば、携帯情報端末、電話）等の適切な通信チャネルを介して、互いに通信するように適合される２つのデバイスを含む。

種々の実施形態によると、図示および上述のデバイスは、所定の場所に配置される１つ以上の刺激電極を介する等して、所望の神経標的への電気刺激として神経刺激を送達するように適合される。神経刺激を送達するための他の要素も使用可能である。例えば、いくつかの実施形態は、超音波、光、磁気、または熱エネルギー等の他の種類のエネルギーを使用して神経刺激を送達するために変換器を使用する。

当業者は、本明細書に図示およびに記載されるモジュールならびに他の回路は、ソフトウェア、ハードウェア、ならびにソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせを使用して実装可能であることを理解するであろう。したがって、用語「モジュール」および「回路」は、例えば、ソフトウェア実装、ハードウェア実装、ならびにソフトウェアおよびハードウェア実装を包含するものとして意図される。

本開示に示される方法が本対象の範囲内の他の方法を排他することを意図するものではない。当業者は、本開示を熟読および把握することによって、本対象の範囲内の他の方法を理解するであろう。上述の実施形態および示される実施形態の一部は、必ずしも相互に排他的ではない。これらの実施形態またはその一部は、組み合わせ可能である。種々の実施形態では、本方法は、プロセッサによって実行されると、プロセッサにそれぞれの方法を行なわせる一連の命令を表す、搬送波または伝播信号内に内蔵されるコンピュータデータ信号を使用して実装される。種々の実施形態では、本方法は、プロセッサにそれぞれの方法を行なわせることが可能なコンピュータアクセス可能媒体上に含有される一式の命令として実装される。種々の実施形態では、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光媒体である。

上述の発明を実施するための形態は、例示であって、限定を意図するものではない。他の実施形態は、上述の説明を熟読および理解することによって、当業者に明白となるであろう。したがって、本発明の範囲は、そのような請求項の権限が付与される同等物の全範囲とともに、添付の請求項を参照することによって決定されるべきである。

Claims (20)

1. 一方向求心性神経刺激治療を送達するためのシステムであって、
   試験的神経刺激を送達する手段であって、該試験的神経刺激を送達することは、標的神経を刺激して、遠心性方向に神経連絡を誘発し、測定可能な生理学的作用を誘発することを含む、手段と、
   該試験的神経刺激に対する該測定可能な生理学的作用を監視して、該試験的神経刺激が該試験的神経刺激に対する所望の生理学的反応を誘発するかどうかを決定する、監視する手段と、
   該測定可能な生理学的作用を用いて該試験的神経刺激の強度を滴定する手段であって、該滴定する手段は、該試験的神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発しない場合に、該測定可能な生理学的作用を使用して、該試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを調節する手段を含む、手段と、
   該試験的神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発する場合に、該所望の生理学的反応を提供した該試験的神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段と、
   該少なくとも１つの治療パラメータを使用して、該治療に対する該一方向求心性神経刺激を送達する手段であって、該一方向求心性神経刺激を送達する手段は、該標的神経に神経刺激を送達して、求心性方向に一方向神経連絡を誘発する手段を含み、該一方向求心性神経刺激は、該試験的神経刺激によって誘発された該測定可能な生理学的作用を誘発しない、手段と
   を備え、該一方向求心性神経刺激を送達する手段は、三極電極を含む、システム。
2. 前記試験的神経刺激を送達する手段は、前記標的神経の一方向遠心性神経刺激を送達して、前記測定可能な生理学的作用を提供する手段を含む、請求項１に記載のシステム。
3. 前記試験的神経刺激を送達する手段は、前記標的神経の全般的神経刺激を送達して、前記測定可能な生理学的作用を提供する手段を含む、請求項１に記載のシステム。
4. 前記試験的神経刺激を送達する手段は、少なくとも１つの電極を使用して試験的神経刺激を送達する手段を含み、
   前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、該少なくとも１つの電極を使用して一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、請求項１に記載のシステム。
5. 前記試験的神経刺激が前記所望の生理学的反応を誘発しない場合に、神経刺激経路の障害を示す手段をさらに備える、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記一方向求心性神経刺激を、前記試験的神経刺激を送達するためのスケジュールに従って、断続的に中断する手段をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記一方向求心性神経刺激を、ある条件に応じて前記試験的神経刺激を送達するために、自動的に中断する手段をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記一方向求心性神経刺激を手動入力に応じて中断し、前記試験的神経刺激を送達する手段をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
9. 前記試験的神経刺激に対する前記測定可能な生理学的作用を監視する手段は、血圧反応、心拍反応、および喉頭振動反応を含む反応群のうちの少なくとも１つの反応を監視する手段を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
10. 前記試験的神経刺激を送達する手段は、迷走神経に一方向遠心性神経刺激を送達して、前記測定可能な生理学的作用を誘発する手段を含み、
    前記監視する手段は、該一方向遠心性神経刺激に対する該測定可能な生理学的作用を監視する手段を含み、
    前記滴定する手段は、該試験的神経刺激が前記所望の生理学的反応を誘発しない場合に、該一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを調節する手段を含み、
    前記決定する手段は、該一方向遠心性神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発する場合に、該所望の生理学的反応を提供した該一方向遠心性神経刺激に対する少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段を含み、
    前記送達する手段は、該少なくとも１つの治療神経刺激パラメータを使用して該一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 前記迷走神経に一方向遠心性神経刺激を送達する手段は、カソード、第１のアノード、および第２のアノードを有する三極電極を使用して神経刺激を送達する手段を含み、
    前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、三極リード線を使用して神経刺激を送達する手段を含む、請求項１０に記載のシステム。
12. 前記一方向遠心性神経刺激に対する前記少なくとも１つの神経刺激パラメータを使用して、一方向求心性神経刺激に対する少なくとも１つの治療パラメータを決定する手段は、前記遠心性刺激の間の該第１のアノードに関連する第１のアノード電流が、近似的に前記求心性刺激の間の該第２のアノードに関連する第２のアノード電流であり、遠心性刺激の間の該第２のアノードに関連する第２のアノード電流が、近似的に該求心性刺激の間の該第１のアノードに関連する第１のアノード電流であるように、前記第１および第２のアノードの刺激パラメータを調節する手段を含む、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記一方向求心性神経刺激を送達する手段は、心不全治療、高血圧症治療、または心筋梗塞後治療の一部として該一方向求心性神経刺激を送達する手段を含む、請求項１０に記載のシステム。
14. 神経刺激を送達する際に使用するための神経刺激信号を生成するように適合される、神経刺激装置と、
    該神経刺激装置に接続されるコントローラであって、該コントローラおよび該神経刺激装置は、神経刺激療法のために、標的神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の神経刺激信号を生成し、該標的神経に遠心性神経刺激を送達して、遠心性方向に神経連絡を誘発し、測定可能な生理学的作用を誘発する際に使用するための第２の神経刺激信号を生成するように適合される、コントローラと、
    該標的神経の該遠心性神経刺激に対する該測定可能な生理学的作用を感知して、第２の神経刺激が第２の試験的神経刺激に対する所望の生理学的反応を誘発するかどうかを決定するように適合される、少なくとも１つのセンサと
    を備え、該コントローラは、該少なくとも１つのセンサに接続され、該遠心性神経刺激に対する該感知された測定可能な生理学的作用を該所望の生理学的反応と比較し、該所望の生理学的反応をもたらす遠心性神経刺激を送達する際に使用されるための該第２の神経刺激信号に対して、少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを調節するように適合され、該少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータは、該遠心性神経刺激が該所望の生理学的反応を誘発しない場合に調節され、該コントローラは、該所望の生理学的反応を提供した少なくとも１つの遠心性神経刺激パラメータを使用して決定された求心性神経刺激パラメータを使用して、該一方向求心性神経刺激を送達するようにさらに適合され、該一方向求心性神経刺激は、該試験的神経刺激によって誘発された該測定可能な生理学的作用を誘発せず、該神経刺激装置は、三極電極を使用して、神経刺激を送達する際に使用するための神経刺激信号を生成するように適合される、システム。
15. 前記コントローラおよび前記神経刺激装置は、迷走神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の神経刺激信号を生成し、該迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の神経刺激信号を生成するように適合される、請求項１４に記載のシステム。
16. 前記コントローラおよび前記神経刺激装置は、左迷走神経に一方向求心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の試験的神経刺激信号と、右迷走神経に一方向求心性刺激を送達する際に使用するための第２の試験的神経刺激信号とを生成し、該左迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第１の治療神経刺激信号と、該右迷走神経に遠心性神経刺激を送達する際に使用するための第２の治療神経刺激信号とを生成するように適合される、請求項１５に記載のシステム。
17. 前記コントローラは、前記標的神経に一方向求心性神経刺激を送達することを中断して、遠心性神経刺激を送達するように適合される、請求項１４に記載のシステム。
18. 前記コントローラは、スケジュールに従って、一方向求心性神経刺激を送達することを自動的に中断するように適合される、請求項１４に記載のシステム。
19. 前記コントローラは、デバイス事象に応答して、一方向求心性神経刺激を送達することを自動的に中断するように適合される、請求項１４に記載のシステム。
20. 前記コントローラは、手動起動コマンドに応答して、一方向求心性神経刺激を送達することを中断するように適合される、請求項１４に記載のシステム。

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