CN103415318B - 使用电阻抗的神经心脏治疗 - Google Patents

Abstract

一种装置实施方案被配置成将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经。该装置实施方案包括神经刺激器、植入式阻抗传感器和阻抗分析仪。神经刺激器被配置成将VST递送至患者颈区中的迷走神经。植入式阻抗传感器被配置成检测由喉部振动引起的患者颈区中的阻抗变化。阻抗传感器被配置成产生感测阻抗值。阻抗分析仪被配置成对传感器所产生的感测阻抗值进行分析。分析仪被配置成从感测阻抗值检测喉部振动或咳嗽。

Description

使用电阻抗的神经心脏治疗

优先权要求

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求Arcot-Krishnamurthy等于2010年12月29日提交的标题为“将电阻抗用于神经心脏治疗的系统和方法”的美国临时专利申请系列号61/427,978的优先权权益，该申请通过引用结合于本文中。

技术领域

本申请一般涉及医疗装置且，更具体地，涉及用于递送神经刺激的系统、装置和方法。

背景技术

诸如迷走神经刺激的神经刺激已经被提议作为对许多病症的疗法。神经刺激疗法的实例包括对于呼吸问题诸如睡眠呼吸紊乱（sleep disorderedbreathing），血压控制诸如用于治疗高血压（hypertension），心律管理（cardiacrhythm management），心肌梗死和缺血（myocardial infarction andischemia），心力衰竭（heart failure，HF），癫痫（epilepsy），抑郁症（depression），疼痛，偏头痛（migraines），饮食失调（eating disorder）和肥胖症（obesity），以及运动障碍（movement disorder）的神经刺激治疗。

发明内容

根据用于检测喉部振动的方法的实施方案，感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化。感测阻抗包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值。对多个感测阻抗值进行分析以确认喉部振动。

根据用于检测咳嗽的方法的实施方案，感测患者颈区中的阻抗以便感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化。感测阻抗包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值。对多个感测阻抗值进行分析以确认咳嗽。

一种方法实施方案包括将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经，并且检测喉部振动以确定VST是否在捕获迷走神经。检测喉部振动包括感测患者颈区中的阻抗以感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化，其中感测阻抗包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值，并且对多个感测阻抗值进行分析以确认喉部振动。可通过感测阻抗值本身或通过与不采用任何VST所采集的基线阻抗值进行比较而对感测阻抗值进行分析。

一种方法实施方案包括执行用于将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经的阈值确定例程。执行阈值确定例程包括将VST递送至迷走神经，以多个强度等级改变（增加或减少）VST的强度，并且在各个强度等级监测喉部振动。监测喉部振动包括感测患者颈区中的阻抗以感测由喉部振动引起的阻抗变化，其中感测阻抗包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值，并且对多个感测阻抗值进行分析以确认喉部振动。

一种装置实施方案被配置成将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经。该装置实施方案包括神经刺激器、植入式阻抗传感器、和阻抗分析仪。神经刺激器被配置成将VST递送至患者颈区中的迷走神经。植入式阻抗传感器被配置用于检测由喉部振动引起的患者颈区中的阻抗特性的变化。阻抗传感器被配置成产生感测阻抗值。阻抗分析仪被配置成对由传感器所产生的感测阻抗值进行分析。分析仪被配置成从感测阻抗值检测喉部振动或咳嗽。

本发明涉及以下的实施方案：

1.一种用于将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经的装置，包括：

神经刺激器，所述神经刺激器被配置成将VST递送至患者颈区中的迷走神经；

植入式阻抗传感器，所述植入式阻抗传感器被配置用于检测由喉部振动引起的患者颈区中的阻抗特性的变化，其中所述阻抗传感器被配置成产生感测阻抗值；和

阻抗分析仪，所述阻抗分析仪被配置成对由所述传感器产生的感测阻抗值进行分析，其中所述分析仪被配置成从所述感测阻抗值检测喉部振动或咳嗽。

2.根据实施方案1所述的装置，还包括控制器，所述控制器被配置成控制由所述神经刺激器递送的所述VST的强度，并且执行阈值验证例程，其中在执行所述阈值验证例程中，所述控制器被配置成：

以多个强度等级改变所述VST的强度；并且

在各个强度等级监测喉部振动，其中在监测喉部振动中，所述控制器被配置成：

在各个强度等级从所述阻抗传感器接收多个感测阻抗值；并且

对于各个强度等级，对所述多个感测阻抗值进行分析以确定所述VST是否在引起喉部振动。

3.根据实施方案2所述的装置，其中所述控制器被配置成从这些感测阻抗值检测喉部振动，被配置成从这些感测阻抗值检测咳嗽或肌肉刺激，并且被配置成响应于来自所述阻抗分析仪的输出而调节所述VST的强度。

4.根据实施方案2至3中的任一项所述的装置，其中所述控制器被进一步配置成响应于来自所述阻抗分析仪的输出而调节所述VST的强度。

5.根据实施方案1所述的装置，还包括控制器，所述控制器被配置成控制由所述神经刺激器递送的所述VST的强度，并且间歇地执行阈值检测例程，其中在执行所述阈值检测例程中，所述控制器被配置成：

每次执行所述阈值验证例程时，从所述阻抗传感器接收多个感测阻抗值；

每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认喉部振动；并且

如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则执行所述阈值验证例程以确定确认喉部振动的强度等级，或者如果在所述装置被配置递送的最高VST强度水平未确认喉部振动，则通知患者或医师。

6.根据前述实施方案中的任一项所述的装置，其中所述植入式阻抗传感器包括在被配置成植入患者的颈动脉鞘内的导联上的电极。

7.根据前述实施方案中的任一项所述的装置，其中所述植入式阻抗传感器包括在被配置成植入患者的颈内静脉内的导联上的电极。

8.根据实施方案7所述的装置，其中所述神经刺激器被配置成将VST从所述颈内静脉递送至所述迷走神经。

9.一种用于检测喉部振动的系统，包括：

用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化的设备，其中所述用于感测阻抗的设备包括用于感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；和

用于对多个所述感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备。

10.根据实施方案9所述的系统，其中所述用于感测阻抗的设备包括用于感测颈动脉鞘内或附近的阻抗变化的设备。

11.根据实施方案9所述的系统，其中所述用于感测阻抗的设备包括用于利用颈内静脉内的导联感测阻抗的设备。

12.一种用于检测咳嗽的系统，包括：

用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化的设备，其中所述用于感测阻抗的设备包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值；和

用于对所述多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备。

13.根据实施方案12所述的系统，其中所述用于感测阻抗的设备包括用于感测颈动脉鞘内或附近的阻抗变化的设备。

14.根据实施方案12所述的系统，其中所述用于感测阻抗的设备包括用于利用颈内静脉内的导联感测阻抗的设备。

15.根据实施方案9至14中的任一项所述的系统，还包括：

用于将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经的设备；和

用于检测喉部振动以确定所述VST是否在捕获所述迷走神经的设备。

16.根据实施方案15所述的系统，其中所述用于递送VST的设备包括用于利用血管内的电极递送所述VST的设备；并且用于感测阻抗的设备包括利用所述血管内的所述电极感测阻抗。

17.根据实施方案16所述的系统，其中所述血管是颈内静脉。

18.根据实施方案7所述的系统，还包括用于检测所述VST是否在引起咳嗽的设备，包括用于对多个所述感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备。

19.根据实施方案15至18中的任一项所述的系统，其中所述用于递送VST的设备包括用于递送神经心脏治疗（NCT）以便治疗心血管疾病的设备。

20.根据实施方案15至19中的任一项所述的系统，其中所述用于递送NCT的设备包括用于递送作为心力衰竭治疗的NCT的设备。

21.根据实施方案15至19中的任一项所述的系统，其中所述用于递送NCT的设备包括用于递送作为高血压治疗的NCT的设备。

22.根据实施方案15至21中的任一项所述的系统，其中所述用于对所述多个感测阻抗值进行分析的设备包括用于检测绝对阻抗值的变化的设备，用于检测所述感测阻抗值的均值的变化的设备，或用于检测所述感测阻抗值的变异性的变化的设备。

23.根据实施方案15至21所述的系统，其中所述用于对所述多个感测阻抗值进行分析的设备包括用于分析所述多个感测阻抗的变异性的设备，并且所述用于分析所述多个感测阻抗的变异性的设备包括用于确定所述感测阻抗的标准差或百分位数间距的设备。

24.根据实施方案19至21中的任一项所述的系统，还包括：

用于执行阈值确定例程的设备，所述阈值确定例程用于将迷走神经刺激治疗（VST）递送至患者的迷走神经，其中所述用于执行所述阈值确定例程的设备包括：

用于将VST递送至所述迷走神经的设备；

用于以多个强度等级改变所述VST的强度的设备；和

用于在各个强度等级监测喉部振动的设备。

25.根据实施方案24所述的系统，其中所述用于对所述多个感测阻抗值进行分析的设备包括用于检测指示喉部振动的绝对阻抗值的变化的设备，用于检测指示喉部振动的所述感测阻抗值的均值的设备，或用于检测指示喉部振动的所述感测阻抗值的变异性的设备。

26.根据实施方案24至25中的任一项所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备；和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于记录所述分析的结果的设备。

27.根据实施方案24至25中的任一项所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备；和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则通知患者或医师的设备。

28.根据实施方案24至25中的任一项所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备；和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则执行所述阈值验证例程以确定确认喉部振动的强度等级的设备。

29.根据实施方案24至28中的任一项所述的系统，包括用于执行咳嗽检测例程的设备，所述咳嗽检测例程用于在发现喉部振动后递送VST，其中所述用于执行咳嗽检测例程的设备包括：

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，感测阻抗以提供多个感测阻抗值的设备；和

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，分析所述多个感测阻抗值的设备，其中感测阻抗的绝对值、均值或变异性从喉部振动水平的阶跃增加指示咳嗽。

30.根据实施方案24至29中的任一项所述的系统，其中所述用于分析所述多个感测阻抗值的设备包括用于确定所述感测阻抗的变异性的标准差或百分位数间距的设备。

本概述是本申请的一些教导的综述，且并非是对本发明主题的排他性或穷尽性处理。关于本发明主题的进一步详情可见于发明详述和附带的权利要求。本发明的范围由附带的权利要求及其等价形式限定。

附图说明

多种实施方案在附图的各幅图中通过示例的方式示出。这样的实施方案是示例性的，而并非是本发明主题的穷尽性或排他性的实施方案。

图1图示引发针对VST的多种生理反应的强度阈值。

图2图示根据多种实施方案的引发针对VST的不需要的生理反应的强度阈值（该阈值用于定义VST强度的上限）和引发针对VST的另一种生理反应的另一种强度阈值。

图3图示根据多种实施方案，可使用引发针对VST的生理反应的强度阈值来设定VST强度水平。

图4图示根据多种实施方案，使用引发生理反应的强度阈值来设定VST强度范围的上限和下限。

图5图示根据多种实施方案的引发针对VST的生理反应的强度阈值，其用于设定VST强度。

图6图示根据多种实施方案，使用检测到的针对VST的咳嗽反应来限制对VST强度范围的调节。

图7通过示例而非限制的方式图示植入式医疗装置的实施方案，该植入式医疗装置能够利用装置壳体或金属盒(can)以及从金属盒延伸的导联测量阻抗。

图8图示根据多种实施方案的间歇性神经刺激（INS）的表示。

图9图示根据多种实施方案的存储器，其包括可由刺激控制电路运行的指令，用于通过逐步地增加历经定义的参数集（例如，参数集1至参数集N）而控制剂量增加滴定（up-titration）例程，其中各参数集递增地增加刺激治疗的刺激剂量或强度。

图10图示治疗滴定模块的实施方案。

图11图示在一段时间内增加NCT治疗强度的例程的实施方案。

图12A和12B通过示例的方式图示诸如根据本发明主题可感测的阻抗测量。

图13A图示以160次搏动/分钟递送的迷走神经刺激脉冲的频率变换，其中两个频率峰值分别位于2.6Hz和5.2Hz；图13B图示在迷走神经刺激期间采集的阻抗信号的频率变换，其中两个主峰再次位于2.6Hz和5.2Hz，从而通过与迷走神经刺激脉冲的峰值频率相对应而验证捕获。

图14图示根据本发明主题的多种实施方案检测到的、当发生喉部振动时感测阻抗的变异性的逐步增加，图15图示根据本发明主题的多种实施方案检测到的、当发生咳嗽时感测阻抗的变异性的逐步增加。

图16图示根据多种实施方案的VST系统。

图17图示根据本发明主题的多种实施方案的具有神经刺激（NS）组件和心律管理（CRM）组件的植入式医疗装置（IMD）。

图18显示根据多种实施方案的基于微处理器的植入式装置的实施方案的系统图。

图19图示系统实施方案，其中IMD经皮下或肌下置于患者胸部中，并且（多个）导联被定位成刺激迷走神经。

图20图示根据多种实施方案的经皮下或肌下置于患者胸部中的IMD，（多个）导联被定位成向心脏提供CRM治疗，并且（多个）导联被定位成在神经靶标诸如迷走神经处刺激和/或抑制神经交通。

图21是图示外置系统的实施方案的框图。

发明详述

下面对本发明主题的详细描述参考附图，附图通过图示显示了可以实施本发明主题的具体方面和实施方案。对这些实施方案进行充分详细地说明使得本领域专业技术人员能够实施本发明主题。在不背离本发明主题的范围的前提下，可以利用其它实施方案，并且可以作出结构、逻辑、和电学改变。在本公开中提到“一种”、“一个”或“各种”实施方案不一定是指同一实施方案，并且此提法考虑了一种以上的实施方案。因此，下面的详述不应被视为具有限制性意义，并且其范围仅由附带的权利要求以及此权利要求有权请求的法律等同形式的全部范围来限定。

自主神经系统（ANS）调节“不随意”器官，而随意（骨骼）肌的收缩受躯体运动神经的控制。不随意器官的实例包括呼吸和消化器官，并且还包括血管和心脏。通常，ANS以不随意的、反射性的方式发挥作用，例如，来调节腺体，调节皮肤、眼、胃、肠和膀胱中的肌肉，并且调节心肌和血管周围的肌肉。

ANS包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统与应激和对紧急事件的“战斗或逃避反应”有关。在这些效应中，“战斗或逃避反应”增加血压和心率，从而增加骨骼肌血流，并且抑制消化活动，从而提供用于“战斗或逃避”的能量。副交感神经系统与松弛和“休息和消化反应”相关，在这些效应中，尤其是降低血压和心率，并且促进消化活动以保存能量。ANS维持正常的体内功能，并且与躯体神经系统一起发挥作用。传入神经向神经中枢传送冲动，且传出神经从神经中枢向外传送冲动。

刺激交感神经系统和副交感神经系统可以导致心率、血压和其它生理反应。例如，刺激交感神经系统扩张瞳孔，减少唾液和粘液产生，松弛支气管肌肉，减少胃的不随意收缩（蠕动）的连续波和胃的运动性，增加肝脏对糖原向葡萄糖的转化，减少肾脏的尿分泌，并且松弛膀胱壁并闭合膀胱括约肌。刺激副交感神经系统（抑制交感神经系统）收缩瞳孔，增加唾液和粘液产生，收缩支气管肌肉，增加胃和大肠中的分泌和运动性，并增加小肠中的消化活动，增加尿分泌，以及收缩膀胱壁并松弛膀胱括约肌。与交感和副交感神经系统相关的功能有许多并且可以彼此复杂地结合。

副交感神经活性的减小促进许多心血管疾病的发生和进展。本发明主题的一些实施方案可以用于通过调节自主神经张力（autonomic tone）来预防性或治疗性地治疗多种心血管疾病。用于治疗心血管疾病的神经刺激在文中被称为神经心脏治疗（NCT）。用于治疗心血管疾病的迷走神经刺激可被称为VST或NCT。然而，VST可被递送用于非心血管疾病，并且可通过刺激迷走神经以外的神经来递送NCT。心血管疾病或病症的实例包括HF、高血压、和心脏重塑。这些病症简述如下。

HF是指其中心脏功能引起低于正常的心输出量的临床综合征，上述心输出量可降低至足以满足外周组织代谢需求的水平之下。HF本身可表现为由伴行静脉和肺充血引起的充血性心力衰竭（CHF）。HF可以由各种病因诸如缺血性心脏病引起。HF患者具有受损的自主神经平衡，这与LV功能障碍和增加的死亡率相关。

高血压是心脏病和其它相关的心脏共病的原因。当血管收缩时发生高血压。结果，心脏更剧烈地工作以维持在较高血压下的流动，这样会引起HF。高血压通常涉及很高的血压，诸如全身动脉血压暂时地或持续地升高到可能诱发心血管损害或其它不良后果的水平。高血压已被定义为高于140mmHg的收缩压或高于90mmHg的舒张压。未控制的高血压的后果包括但不限于，视网膜血管病和卒中、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、壁间动脉瘤和肾血管病。一般群体中的很大一部分以及植入起搏器或除颤器的患者的很大一部分患有高血压。如果可以降低血压和高血压，则可以改善该群体的长期死亡率以及生活质量。许多患有高血压的患者对治疗，诸如关于生活方式改变和高血压药物的治疗没有反应。

心脏重塑指心室的复杂重塑过程，其涉及结构、生化、神经激素和电生理因素，可在心肌梗死（MI）或减少心输出量的其它病因之后发生。心室重塑由所谓的后向性心力衰竭所引起的用于增加心输出量的生理代偿机制触发，后向性心力衰竭增加心室的舒张充盈压并且由此增加所谓的前负荷（即，在舒张期结束时心室内的血量使心室伸展的程度）。在收缩期期间，前负荷的增加引起搏出量增加，即称为Frank-Starling原理的现象。然而，当在一段时间内心室由于增加的前负荷而伸展时，心室变为扩张。在给定的收缩压下，心室体积的扩大引起心室壁应力增加。连同由心室所做的压力-体积功增加，这样的作用是对心室心肌肥大的刺激。扩张的不利之处是强加在正常的、残留心肌上的过度工作负荷，并且增加管壁张力（Laplace定律），其代表了对肥大的刺激。如果肥大不足以与增加的张力相匹配，则接着发生恶性循环，引起进一步和进行性的扩张。当心脏开始扩张时，传入压力感受器和心肺感受器信号发送到血管舒缩中枢神经系统控制中心，以激素分泌和交感神经放电作为响应。血液动力学、交感神经系统和激素改变（诸如存在或不存在血管紧张素转化酶（ACE）活性）的组合导致了参与心室重塑的细胞结构中的有害改变。引起肥大的持续应力诱发心肌细胞的凋亡（即，程序性细胞死亡）并最终导致壁变薄，引起心脏功能的进一步恶化。因此，尽管心室扩张和肥大最初可能是代偿性的并且增加心输出量，但该过程最终导致收缩功能障碍和舒张功能障碍。已经表明心室重塑的程度与MI后和心力衰竭患者的死亡率增加正相关。

迷走神经是具有许多神经途径的复杂生理学结构，其以不同的刺激阈值募集。针对迷走神经刺激的不同生理学反应与不同的VST强度阈值相关。例如，图1图示从图左侧到右侧增加的VST强度，并且还图示引发针对VST的多种生理反应的强度阈值。VST以比VST导致生理反应“B”的强度更低的强度导致生理反应“A”，生理反应“B”以比VST导致生理反应“C”的强度更低的VST强度发生。换言之，VST必须在触发反应“A”之前达到一定的水平，并且必须达到更高的强度来触发反应“B”以及反应“A”，而且必须达到甚至更高的强度来触发反应“C”以及反应“A”和“B”。

VST对心脏功能和重塑的有益影响不一定通过心率减小来介导。即，VST可有益于患者而没有不期望的与VST相关的变时作用以及由于高强度刺激引起的其它副作用诸如咳嗽、肌肉刺激等。相反，抗炎、抗交感神经、和抗凋亡介质在比实现心率减小的强度更低的VST强度下触发。这些介质起途径的作用，通过这些途径，VST为心血管疾病提供治疗作用。

处于较低VST强度的生理反应对心血管疾病诸如HF具有治疗有效结果。这些反应为这些治疗介导或提供途径。以较低VST强度有益于HF的这种反应的实例包括抗炎、抗交感神经、和抗凋亡反应，和增加的一氧化氮（NO）。处于较高VST强度的生理反应可能是不理想的。可减小患者耐受VST的能力的针对较高VST强度的反应的实例包括，但不限于，减慢的心率，延长的AV传导，血管舒张，和咳嗽。这些反应中的至少一些对于某些治疗可能是理想的，但对于其它治疗却是不理想的。通过示例而非限制的方式，减小心率和或延长AV传导的VST对于治疗某些心血管疾病可能是理想的，但对于其它心血管疾病可能是不理想的。VST的强度可以通过调节刺激信号的参数来调节。例如，可以增加信号（例如电流或电压）的幅度，从而增加信号的强度。其它刺激参数可以作为幅度的备选方案或附加方案来调节。例如，刺激强度可以随刺激信号的频率、刺激短阵快速脉冲频率、脉冲宽度和/或占空比而变化。

图2图示从图左侧到右侧增加的VST强度，并且还图示引发针对VST的不需要的生理反应的强度阈值（该阈值用于定义VST强度的上限）和引发针对VST的另一种生理反应的另一种强度阈值。例如，关于咳嗽的VST强度阈值可以用作上限，且关于喉部振动反应的VST强度阈值可以用作下限。在一些实施方案中，用于定义上限的生理反应是检测到的肌肉刺激。大的肌肉刺激或外来刺激可能会令患者烦恼。多种实施方案使用导联阻抗来检查引起喉返神经振动的迷走神经捕获。多种实施方案使用导联阻抗来检查由迷走神经刺激诱发的咳嗽。一些实施方案执行基于阻抗的喉部振动测量，而无需神经刺激系统所使用的硬件以外的任何额外硬件。

可通过首先募集引起喉部振动的A纤维，然后增加强度直到检测到咳嗽副作用为止，来设定迷走神经捕获阈值。将强度设定在引起喉部振动的强度与引起咳嗽的强度之间。例如，如果增加刺激信号的幅度以增加VST强度，并且如果1mA引起喉部振动且2.5mA引起咳嗽，则起搏幅度可设定为2.1～2.4mA。然而，因为可能存在多种刺激矢量，所以由医师确定阈值是费时的。本发明主题的一些实施方案使用基于装置/导联的阻抗传感器测量由喉部振动和咳嗽引起的阻抗变化，以指导治疗阈值编程。可使用不同版本的算法来提供手术期间的短期反馈，或提供较长期的随访监测。

图3图示从图左侧到右侧增加的VST强度，并且还图示可使用引发针对VST的生理反应的强度阈值来设定VST强度水平。例如，如果以VST强度水平“X”观察到喉部振动，则VST的治疗有效强度水平可被设定为“X”的百分比（例如“X”的约75%或“X”的约125%）或设定为由“X”的偏移量“Z”（例如“X”减“Z”或“X”加“Z”）。如图4中总体所示，引发生理反应的强度阈值可用于设定VST强度范围的上下限。可基于检测到的针对VST的生理反应（例如喉部振动）来限制装置调节VST强度范围的能力。例如，装置可将对VST强度的调节限制为“X”的Y1%～Y2%（例如喉部振动强度的50%～150%）。举例而言，下限范围可低于“X”的100％且上限范围可高于“X”的100％，下限范围和上限范围可均低于“X”的100％，或者可均高于“X”的100％。备选地，偏移量（由“X”的偏移量“Z1”和/或“Z2”（未示出））可用于强度的容许范围的起点或强度的容许范围的终点中的至少一个。

图5图示从图左侧到右侧增加的VST强度，并且还图示引发针对VST的生理反应的强度阈值，其用于设定VST强度。例如，如果观察到咳嗽，则VST的治疗有效强度水平可被设定为引发咳嗽的VST强度的百分比和偏移量或其它函数。如图6中总体所示，可基于检测到的针对VST的咳嗽反应来限制装置调节VST强度范围的能力。例如，装置可将对VST强度的调节限制为引起咳嗽的VST强度（“X”）的百分比范围或其它函数。举例而言，下限范围可低于“X”的100％且上限范围可高于“X”的100％，范围的上下限可均低于“X”的100％，或者可均高于“X”的100％。目前，对于大多数治疗，上下限均低于“X”的100％。

图7通过示例而非限制的方式图示植入式医疗装置100的实施方案，该植入式医疗装置100能够利用装置壳体或金属盒（can）101以及从金属盒延伸的导联102测量阻抗。导联包括可用于单极配置或双极配置的多个极。喉部振动引起导联和组织相对于彼此移动，导致组织与极之间的接触变化，从而导致阻抗变化。导联上的一些极可用于起搏，并且一些实施方案使用用于起搏的极监测阻抗。在一些实施方案中，可使用多极导联上的（用于起搏的极以外的）其它极。在一些实施方案中，用于阻抗测量的驱动电流是神经刺激电流。在一些实施方案中，专用的、亚治疗电流被用作阻抗测量的驱动电流。可使用AC耦合阻抗和DC耦合阻抗两者。一些实施方案使用多阻抗矢量和相位相干检测。阻抗传感器可与其它传感器（加速度计、应变计）和/或患者/医师反馈结合使用。

导联可以是配置成通过患者的脉管系统送入适当位置的血管内导联。导联可以是皮下导联。导联可以在颈动脉鞘内部或外部，以提供邻近或围绕迷走神经的电极。图示的导联包括四个电极103、104、105和106。然而，本发明主题并不限于特定数目的电极。金属盒101可用作电极。在一些实施方案中，在金属盒101上可具有一个以上的电极。导联电极与金属盒的多种组合提供了可用于计算这些多种组合之间或当中的阻抗的多种矢量。喉部振动或咳嗽影响电极-组织接触，这会影响阻抗。因此，本发明主题使用阻抗作为检测喉部振动和咳嗽的途径。可使用导联上的至少一个电极将神经刺激递送至神经，诸如迷走神经。根据一些实施方案，来自神经刺激的电流可用于检测阻抗。在一些实施方案中，使用专用电流检测阻抗。

滴定(titration)，如本文所使用的，是指调节刺激的剂量，最终达到治疗有效或预防有效的水平的过程。剂量包括在给定时间帧的神经刺激的量或强度，并且还包括在一段时间内递送的神经刺激的次数。可通过调节诸如神经刺激的幅度、占空比、持续时间、和/或频率等参数，或者在一段时间内发生的神经刺激事件的数量，来调节神经刺激的强度。图8图示间歇性神经刺激（INS）的表示。该图示意性地示出在刺激为ON的区间与刺激为OFF的区间之间交替的神经刺激的时间过程，其中当一个刺激脉冲或一组成组的刺激脉冲（即，短阵快速脉冲（burst）115）被递送时，刺激为ON，当无刺激脉冲递送时，刺激为OFF。因此，例如，一些实施方案在图8中所示的神经刺激短阵快速脉冲内递送多个单相或双相脉冲。短阵快速脉冲115内递送的脉冲可以脉冲频率递送。这些脉冲还具有幅度。脉冲频率和脉冲幅度均影响神经刺激治疗的剂量。刺激ON区间的持续时间有时也被称为刺激持续时间或短阵快速脉冲持续时间。短阵快速脉冲持续时间也影响神经刺激治疗的剂量。刺激ON区间的起点是NS事件的时间参考点。连续的NS事件之间的时间间隔是INS区间，有时也被称为刺激周期或短阵快速脉冲周期116。短阵快速脉冲周期116或者在一段时间内发生的神经刺激事件的数量也影响神经刺激的剂量。为了使神经刺激的施加呈间歇性，当施加神经刺激时，刺激持续时间（即，ON区间）小于刺激周期（即，INS区间）。INS的OFF区间的持续时间由ON区间和INS区间的持续时间确定。ON区间相对于INS区间的持续时间（例如，表示为比率）有时也被称为INS的占空比。

图9图示根据多种实施方案的存储器117，其包括可由刺激控制电路运行的指令118，用于通过逐步地增加历经定义的参数集（例如，参数集1至参数集N）而控制剂量增加滴定（up-titration）例程，其中各参数集递增地改变（增加或减少）刺激治疗的刺激剂量或强度。该存储器可被示作图10中的治疗滴定/调节模块119的一部分。该存储器可包括多个神经刺激参数集，其中各参数集包括用于神经刺激的独特的参数值组合并且其中各独特的参数值组合被定义为以一定的强度水平提供神经刺激治疗。指令包括用于根据改变（增加或减少）治疗强度的时间表而逐步历经多个神经刺激参数集，直到治疗处于所需的长期强度为止的指令。多种实施方案提供了自动地找到提供所需治疗强度水平的期望的治疗参数（例如，幅度、脉冲宽度、占空比）组合的神经刺激例程。

图10图示治疗滴定模块119的实施方案，其也可被称为治疗调节模块。根据多种实施方案，刺激控制电路适于设定或调节刺激特征120的任何一种或任何组合。刺激特征的示例包括刺激信号的幅度、频率、极性和波形态。波形态的示例包括方波、三角波、正弦波，以及具有用以模拟自然发生的压力反射刺激的所需谐波分量的波。刺激输出电路的一些实施方案适于产生具有预定幅度、形态、脉冲宽度和极性的刺激信号，并且还适于响应来自控制器的控制信号以更改幅度、波形态、脉冲宽度和极性中的至少一者。神经刺激电路的一些实施方案适于产生具有预定频率的刺激信号，并且还适于响应来自控制器的控制信号以更改刺激信号的频率。

治疗滴定模块119，也被称为治疗调节模块，可被编程为改变刺激部位121，例如改变用于神经靶标的刺激电极或改变用于神经刺激的神经靶标。例如，多电极套囊的不同电极可用于刺激神经靶标。神经靶标的示例包括左侧和右侧迷走神经及其分支、压力感受器、颈动脉窦和颈动脉窦神经。自主神经靶标可包括传入途径和传出途径，并可包括交感神经和副交感神经。刺激可包括刺激神经交通的刺激或抑制神经交通的刺激。因此，诱发交感神经反应的刺激可涉及交感神经刺激和/或副交感神经抑制，并且诱发副交感神经反应的刺激可涉及副交感神经刺激和/或交感神经抑制。

治疗滴定模块119可被编程为改变刺激矢量122。矢量可包括电极之间的刺激矢量，或用于换能器的刺激矢量。例如，在两个电极之间的刺激矢量可以反转。反转刺激矢量的一种潜在应用包括从刺激神经靶标处的神经活动改变为抑制神经靶标处的神经活动。可以使用更复杂的电极组合来提供电极之间的更多潜在刺激矢量。一种潜在刺激矢量的应用涉及选择性的神经刺激（例如选择性地刺激一些迷走神经的轴突），或者在神经干的选择性刺激与更一般刺激之间进行改变。

治疗滴定模块119可被编程为根据存储在存储器中的刺激指令诸如刺激例程或时间表123控制神经刺激。神经刺激可以刺激短阵快速脉冲递送，刺激短阵快速脉冲是预定频率的刺激脉冲序列。刺激短阵快速脉冲可以通过短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔来表征。短阵快速脉冲持续时间是短阵快速脉冲持续的时间长度。短阵快速脉冲间隔可以通过连续短阵快速脉冲的起点之间的时间来确定。短阵快速脉冲的编程模式可包括短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的任意组合。具有一个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的简单短阵快速脉冲模式可以编程的周期周期性地持续，或者可遵循更复杂的时间表。短阵快速脉冲的编程模式可更加复杂，由多个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的序列组成。短阵快速脉冲的编程模式可由占空比来表征，占空比是指神经刺激ON持续固定时间和神经刺激OFF持续固定时间的重复循环。占空比由ON时间和循环时间来确定，因而可具有ON时间/循环时间的单位。根据一些实施方案，控制电路通过启动刺激信号的各个脉冲来控制刺激电路所产生的神经刺激。在一些实施方案中，刺激控制电路启动刺激信号脉冲序列，其中刺激信号通过产生预定频率和短阵快速脉冲持续时间的脉冲序列而响应来自控制器电路的命令。脉冲序列的预定频率和短阵快速脉冲持续时间可以是可编程的。脉冲序列中的脉冲模式可以是具有一个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的简单短阵快速脉冲模式，或者可以遵循具有多个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的更复杂短阵快速脉冲模式。在一些实施方案中，刺激控制电路控制刺激输出电路以启动神经刺激期和终止神经刺激期。在控制电路控制下的神经刺激期的短阵快速脉冲持续时间可以是可编程的。控制器也可响应于例如可由一个或多个感测到的参数产生的中断信号，或者被确定为希望停止神经刺激的任何其它条件，而终止神经刺激期。

装置可包括存储在存储器中的编程治疗时间表或例程，并且还可包括可用于执行可编程的刺激时间表的时钟或定时器。例如，医师可根据时刻对每日/每周的治疗时间表编程。刺激期可在第一编程时间开始，并可在第二编程时间结束。多种实施方案基于由用户触发的信号启动和/或终止刺激期。多种实施方案使用感测的数据启用和/或禁用刺激期。

根据多种实施方案，刺激时间表是指递送神经刺激治疗时的时间间隔或周期。时间表可由开始时间和结束时间，或开始时间和持续时间来定义。多种时间表周期性地递送治疗。通过示例而非限制的方式，装置可编程有每天从午夜至凌晨两点递送治疗、或每六小时递送治疗一小时、或每天递送治疗两小时、或根据更复杂的时间表的治疗时间表。多种装置实施方案根据随诸如感测到的运动期、患者休息或睡眠、特定位置/体位、低心率水平等启用条件而定的编程时间表来应用治疗。例如，可基于检测到的启用刺激的事件使刺激与心动周期同步。治疗时间表也可指定如何递送刺激。

一些实施方案配置为改变用于从OFF至ON部分起始处的编程强度使一个或多个刺激参数增大的坡升时间（ramp-up time）。如果在工作循环的起始处没有急剧变化，患者可耐受更高的刺激水平。在此坡升时间内增大的参数可以是例如幅度，或者影响刺激强度的其它参数或其它参数组合。

图11图示在一段时间内增加NCT治疗强度的例程的实施方案。强度以增量124增加。在图示的实施方案中，执行阈值确定例程125以检测针对神经刺激的下限生理反应例如喉部振动反应。在多种实施方案中，执行咳嗽检测例程126或其它副作用检测例程以检测针对神经刺激的上限生理反应。一些实施方案在一段时间内减小NCT治疗的强度，以检测针对神经刺激的生理反应（例如下限和/或上限）。

本发明主题使用阻抗传感器感测生理反应，阻抗传感器被配置用于感测由针对神经刺激的生理反应引起的阻抗变化。作为具体示例，一些实施方案感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化，一些实施方案感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化。通过示例而非限制的方式，喉部振动和咳嗽可用于确定用于NCT的下限和上限。感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值。对多个感测阻抗值进行分析以确认喉部振动。一些实施方案将阻抗传感器经血管外设置在颈动脉鞘内或附近的适当位置，以允许传感器感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化。一些实施方案将阻抗传感器经血管内设置在颈动脉鞘内或附近，以允许传感器感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化。

图12A通过示例的方式图示阻抗测量。图示的附图表示出基线，具有代表喉部振动的增加的均值和变异性的区域，以及具有代表咳嗽的进一步增加的均值和变异性的区域。鉴别算法可用于从感测阻抗值检测喉部振动和咳嗽。一些实施方案提供用于检测肌肉刺激的鉴别算法。大的肌肉刺激预计与咳嗽相似。

图12B图示当患者被靠近阻抗传感器敲击时以及当患者被远离阻抗传感器敲击时的原始和滤波后的阻抗测量。类似于图12A，阻抗值的变异性测量将指示存在喉部振动和咳嗽。阻抗变异性中的第一阶跃变化将反映喉部振动的存在（与基线相比），并且第二阶跃变化（如果存在）可反映咳嗽或肌肉刺激的存在（与喉部振动相比）。该附图表明变异性测量取决于传感器相对于喉部振动原点的位置。

多种实施方案分析多个感测阻抗值，以检测针对NCT的生理反应，诸如喉部振动和/或咳嗽。一些实施方案将神经刺激短阵快速脉冲的定时与生理反应的定时相关联，以确定生理反应是否可归因于NCT。根据多种实施方案，通过检测阻抗特性的变化（例如，检测绝对阻抗值的变化，检测感测阻抗值的平均值的变化，和/或检测感测阻抗值的变异性的变化）来检测生理反应。图14图示当发生喉部振动时感测阻抗的变异性的逐步增加。图15图示当发生咳嗽时感测阻抗的变异性的逐步增加。通过示例而非限制的方式，一些系统实施方案监测在强度增加时感测阻抗的变异性的趋势，如果趋势变化超过阈值则检测生理反应。

图13A图示以160次搏动/分钟递送的迷走神经刺激脉冲的频率变换，其中两个频率峰值分别位于2.6Hz和5.2Hz。5.2Hz频峰表示2.6Hz的二次谐波。图13B图示在迷走神经刺激期间采集的阻抗信号的频率变换，其中两个主峰再次位于2.6Hz和5.2Hz，从而通过与迷走神经刺激脉冲的峰值频率相对应而验证捕获。因此，一些实施方案对刺激和感测阻抗执行频率分析，以确定感测阻抗是否受到刺激的影响。如果感测阻抗的频率响应与刺激的频率响应有利地比较（例如，峰-峰值比较），则可得出刺激在影响阻抗响应的结论。因此，频率分析指示捕获。多种实施方案将阻抗传感器结合在导联和/或金属盒中。一些实施方案将阻抗传感器结合在导联或者植入期间使用的其它临时引导导管中。一些实施方案使用具有其它传感器诸如压力传感器和/或加速度计的阻抗传感器，并且/或者使用患者或医师反馈。

本发明主题的多种实施方案提供了植入期间使用的程序化过程。使用多种矢量获得阻抗的基线测量，并且递送刺激强度逐步增大的刺激。一些实施方案逐步减小刺激的强度。在各设定下持续已知的时间段递送刺激。对于各预设时间窗进行阻抗测量。一些实施方案使用相位相干检测提供频率滤波。对阻抗测量进行分析。一些实施方案计算阻抗测量变异性的度量。可使用的方法的实例包括计算标准差、全距、或百分位数间距，例如四分位数间距（IQR）。一些实施方案计算阻抗测量平均值的度量。可使用的方法的实例包括计算均值或中位数。第一阶跃变化被确定为喉部振动的开始。喉部振动开始处的强度被用于提供阈值并设定刺激强度的函数中。如果阈值较高则推荐导联重新定位。所确定的刺激阈值被记录下来。

本发明主题的多种实施方案提供了随访期间使用的程序化过程。使用阻抗传感器获得基线测量，并且递送刺激强度逐步增大的刺激。在各设定下持续已知的时间段递送刺激。对于各预设时间窗进行阻抗测量。一些实施方案使用相位相干检测提供频率滤波。一些实施方案使用递送VST脉冲后的阻抗特性的变化并且查看递送VST脉冲后的特定时间窗。通常在颈区中递送VST后很短的时间间隔（约10ms）后发生喉部振动。因此，我们将在递送每个VST脉冲后，在特定时间窗之后寻找阻抗特性的变化。对阻抗测量进行分析。一些实施方案计算阻抗测量变异性的度量。可使用的方法的实例包括计算标准差、全距、或百分位数间距，例如四分位数间距（IQR）。一些实施方案计算阻抗测量平均值的度量。可使用的方法的实例包括计算均值或中位数。第一阶跃变化被确定为喉部振动的开始。喉部振动开始处的强度被用于提供阈值的函数中。例如，如果在1MA感测到喉部振动，则强度阈值可设定为2mA。第二阶跃变化可用于检测咳嗽。例如，如果在3.2mA发生咳嗽，则阈值可设定在3mA。如果在植入或随访期间阈值过高，则可推荐导联重新定位，包括物理重新定位和电子重新定位。一些实施方案执行自动刺激阈值确定和自动刺激捕获确认。一些实施方案逐次搏动地执行自动例程，例如，在每次刺激后执行自动例程。一些实施方案执行阈值的周期性随访，以监测导联/电极迁移、导联/电极状态，监测愈合。如果检测到一连串咳嗽，则一些实施方案暂时关闭NCT或降低NCT的强度。

本发明主题的多种实施方案提供了用于治疗验证的程序化过程。通过示例而非限制的方式，例如使用编程的时间表间歇地检查喉部振动捕获，或者每6小时、12小时、每日、每周定期地检查喉部振动捕获。一些实施方案按需求检查喉部振动捕获。例如，用户可手动请求检查喉部振动捕获。每次检查喉部振动捕获时，感测并分析多个阻抗值。记录并追踪喉部振动的存在或不存在。如果捕获连续不存在，则更改治疗设定。如果最高设定未引起喉部振动，则发送通知或发出警报。如果捕获定期存在，则可生成直方图来传达其中捕获存在的测量数量或测量百分比，以及时间戳。可以显示或以其它方式传达例如“治疗被递送了50％的时间”的消息。

图16图示根据多种实施方案的VST系统。植入式装置可以提供整个VST系统。一些实施方案利用外置装置来提供监测功能，诸如在植入式迷走神经刺激器的植入过程中。一些实施方案使用植入导联和外置刺激器。图示的VST系统127包括用以提供VST的脉冲发生器128，用以改变或调节VST强度的调节器129，和用以提供反馈的VST反应监测器130。自主神经系统总体上以131图示。使用适当的（多个）电极132提供所需的神经刺激，并且使用（多个）传感器133感测受神经刺激影响的参数。针对VST快速反应的生理学参数可以在闭环系统中或植入过程中使用。这样的参数的实例包括心率、喉部振动、血压、呼吸、和电描记图参数。本发明主题使用阻抗传感器检测由NCT引起的喉部振动或咳嗽。可以使用其它（多个）心血管参数，以及具有快速和可预测反应的、指示副交感神经系统对神经刺激的总体反应的其它替代参数。具有较慢反应的其它（多个）参数可以用于确认正在递送治疗有效剂量。（多个）传感器和（多个）电极可以结合在单个导联上或者可以使用多个导联。另外，多种系统实施方案利用植入式神经刺激器执行功能，该植入式神经刺激器能够与不同的或集成的植入式心律管理装置通信。

图示的反应监测器130在有刺激的时间期间监测参数，以提供第一反馈信号134，其指示与有刺激的时间相对应的参数值，并且在无刺激的时间期间监测参数，以提供第二反馈信号135，其指示与无刺激的时间相对应的参数值。信号134和135被图示为分开的线。这些信号134和135可以经过不同的信号通道或经过相同的信号通道传送。比较器136接收第一和第二反馈信号134、135，并基于这些信号确定检测到的参数值的变化。另外，比较器将检测到的变化与容许的变化进行比较，该容许的变化可被编程到装置中。例如，装置可被编程为容许VST过程中的心率减小不低于无刺激时心率的百分比（例如类似于95%）。该装置可编程有定量值，以容许VST过程中的心率减小不低于无刺激时心率的该定量值（例如5次搏动/分钟）。检测到的变化（基于信号134和135）与容许的变化的比较提供了比较结果141，其用于适当地控制调节器来调节所应用的VST。

图示的装置包括阻抗传感器137和阻抗分析仪138，通过示例而非限制的方式，例如阻抗变异性分析仪或频率分析仪。该分析仪分析多个感测到的阻抗值，以确定是否由神经刺激引起喉部振动和/或咳嗽。装置编程有例如可代表咳嗽的上限值140和例如可代表喉部振动的下限139。阻抗分析仪138的输出与下限和上限进行比较，以确定VST强度是否出界。

一些实施方案使用调节VST强度的治疗方案，其由VST强度的上限限制并且在一些实施方案中由VST强度的下限限制。可基于其它参数诸如血压、呼吸、和电描记图测量值，在本发明主题所设定的容许范围内调节VST强度。一些治疗方案基于时间表（例如时刻）或感测到的数据（例如活性）来调节VST强度的上限和/或下限。

不同的调节器实施方案通过改变用于提供VST的刺激信号的幅度，通过改变用于提供VST的刺激信号的频率，通过改变用于提供VST的刺激信号的短阵快速脉冲频率，通过改变用于提供VST的刺激信号的脉冲宽度，通过改变用于提供VST的刺激信号的占空比，或者两种或更多这些刺激信号特性的不同组合来调节VST强度。

图示的用于递送VST的系统有效用于扩展的治疗应用。扩展的治疗应用的实例包括应用刺激以防止心脏组织重塑和逆转心血管疾病中心脏组织的重塑。例如，可以在每分钟的一部分（约10秒）应用VST。可以通过调节刺激的持续时间或占空比（例如约5秒或15秒/分钟，或者约5-15秒/30秒，或者约5-30秒/2分钟，或者约5秒-3分钟/5分钟，或者连续刺激）来调节VST剂量。根据实施方案，VST非选择性地刺激传出和传入轴突二者。图示的值通过示例而非限制的方式提供。经过数日、数周、数月和数年的过程，针对VST的生理反应可以由于许多原因，诸如神经适应、组织包封、纤维化、阻抗变化等而变化。不同闭环系统实施方案监测对VST具有快速和可预测反应的至少一种参数，并使用所监测的参数来适当地改变神经刺激信号，以导致所需的副交感神经系统刺激。一些实施方案监测心率。一些实施方案监测喉部振动，并按需要调节VST强度以便VST引发喉部振动。

开环VST系统设定VST强度，以避免或减小VST的心率效应。关于开环VST系统，在VST测试过程中监测心率。该VST测试可以基于较大的人群，以确定心率阈值。还可以在植入操作期间，利用使用观察到的心率减小验证迷走神经捕获，确定观察到心率减小时的强度阈值，并且使用该强度阈值提供上限或否则将VST强度设定为心率阈值以下的过程，来执行VST测试。根据一些实施方案，可以在植入过程期间设定VST强度的下限。例如，在低于检测到心率效应的VST强度水平的VST强度水平下，由患者感觉到或由传感器诸如加速度计感测到喉部振动。选择参数设定的组合，以避免任何显著的心动过缓作用。一些实施方案避免任何心动过缓作用。一些实施方案容许相对不显著量的心率减慢（例如，VST过程中的心率是无VST时心率的95%）。VST强度的上限基于由VST引起的、从无VST时的固有心率起的容许的心率变化。

图17图示根据本发明主题的多种实施方案的具有神经刺激（NS）组件143和心律管理（CRM）组件144的植入式医疗装置（IMD）142。图示装置包括控制器和存储器。根据多种实施方案，控制器包括硬件、软件、或硬件和软件的组合，以执行神经刺激和CRM功能。例如，在本公开内容中讨论的编程治疗应用能够被存储为在存储器中实现并由处理器执行的计算机可读指令。例如，（多个）治疗时间表、可编程参数和诸如本文 所公开的阈值检测或剂量设定算法可存储在存储器中。另外，一些实施方 案存储用于检测神经刺激的阈值的阈值检测例程，并且一些实施方案存储 用于滴定剂量的剂量设定例程。根据多种实施方案，控制器包括处理器以执行嵌入存储器中的指令，从而执行神经刺激和CRM功能。图示的神经刺激治疗145可以包括VST，诸如用于治疗心力衰竭或其它心血管疾病的VST。多种实施方案包括CRM治疗146，诸如心动过缓起搏、抗心动过速治疗诸如ATP、除颤和心脏复律，以及心脏再同步治疗（CRT）。图示装置还包括收发器147和相关电路，用于与程序设计器或其它外置或内置装置通信。多种实施方案包括遥测线圈。

CRM治疗组件144包括在控制器的控制下使用一个或多个电极刺激心脏和/或感测心脏信号的组件。图示的CRM治疗部包括用于通过电极提供电信号以刺激心脏的脉冲发生器148，并且还包括用于检测和处理感测到的心脏信号的传感电路149。接口150被总体图示用于在控制器143与脉冲发生器148和传感电路149之间通信。三个电极被图示为用于提供CRM治疗的实施例。然而，本发明主题不限于特定数目的电极部位。每个电极可包括其自身的脉冲发生器和传感电路。然而，本发明主题不限于此。脉冲发生和传感功能可被复用以与多个电极一起发挥作用。

NS治疗组件143包括在控制器的控制下用于刺激神经刺激靶标和/或感测与神经活动或神经活动的替代指标诸如心率、血压、呼吸相关的参数的组件。三个接口151被图示用于提供神经刺激。然而，本发明主题不限于特定数目的接口，或任何特定的刺激或感测功能。脉冲发生器152用以向用于刺激神经刺激靶标的一个或多个换能器/电极提供电脉冲。根据多种实施方案，脉冲发生器包括用于设定并且在一些实施方案中改变刺激脉冲的幅度、刺激脉冲的脉冲宽度、刺激脉冲的频率、脉冲的短阵快速脉冲频率以及脉冲的形态的电路，脉冲的形态诸如方波、三角波、正弦波以及具有用以模拟白噪声或其它信号的所需谐波分量的波。传感电路153用于检测和处理来自传感器，诸如神经活动、心率、血液、呼吸等的传感器的信号。（多个）传感器可以用于感测喉部振动。（多个）传感器可以用于检测状态（例如用于检测活动的加速度计）。接口151被总体图示用于在控制器143与脉冲发生器152和传感电路153之间通信。例如，每个接口可用于控制单独的导联。NS治疗部的多种实施方案仅包括用于刺激神经靶标的脉冲发生器。图示装置还包括时钟/计时器154，其可用于根据编程的刺激方案和/或时间表来递送编程的治疗。

图18显示根据多种实施方案的基于微处理器的植入式装置的实施方案的系统图。该装置的控制器是微处理器155，其经由双向数据总线与存储器156通信。控制器可通过使用状态机类型设计的其它类型的逻辑电路(例如，分立组件或可编程逻辑阵列)来实现。如在此所使用的，术语“电路”应该被理解为是指离散逻辑电路或微处理器的编程。附图中显示了标注为“A”至“C”的传感和起搏通道的三个实施例，包括具有环电极157A-C和尖端电极158A-C的双极导联、读出放大器159A-C、起搏刺激160A-C和通道接口161A-C。因此各通道包括由与电极连接的脉冲发生器组成的起搏通道和由与电极连接的读出放大器组成的传感通道。通道接口161A-C与微处理器155双向通信，并且各接口可包括用于将来自读出放大器的传感信号输入数字化的模数转换器和可由微处理器写入的寄存器，以便输出起搏脉冲、改变起搏脉冲幅度并对读出放大器调节增益和阈值。当由特定通道生成的电描记图信号（即，由表示心电活动的电极感测到的电压）超过规定的检测阈值时，起搏器的传感电路检测心腔感知，或是心房感知或是心室感知。在特定起搏模式中使用的起搏算法采用此感知来触发或抑制起搏。固有心房和/或心室率可通过分别测量心房感知和心室感知之间的时间间隔来测量，并用来检测房性和室性快速性心律失常。

各双极导联的电极经导联内的导体连接至由微处理器控制的开关网络162。开关网络用于将电极切换至读出放大器的输入以便检测固有心脏活动，并且切换至脉冲发生器的输出以便递送起搏脉冲。开关网络还使装置能够以使用导联的环电极和尖端电极两者的双极模式，或者以仅使用导联的一个电极并且装置外壳（金属盒）163或另一导联上的电极用作接地电极的单极模式，进行传感或起搏。电击脉冲发生器164也连接至控制器，用于在检测到致休克性快速性心律失常时经冲击电极（例如电极165和166）将除颤电击递送至心房或心室。

标识为通道D和E的神经刺激通道结合到该装置中用于递送副交感神经刺激和/或交感神经抑制，其中一个通道包括具有第一电极167D和第二电极168D的双极导联、起搏刺激169D、和通道接口170D，并且另一通道包括具有第一电极167E和第二电极168E的双极导联、起搏刺激169E、和通道接口170E。其它实施方案可使用单极导联，在此情况下，神经刺激脉冲以金属盒或另一电极为参考点。其它实施方案可使用三极或多极导联。在多种实施方案中，用于各个通道的脉冲发生器输出一连串神经刺激脉冲，可通过控制器改变该刺激脉冲的幅度、频率、占空比等。在此实施方案中，各神经刺激通道使用可经血管内布置在适当的神经靶标附近的导联。也可采用其它类型的导联和/或电极。可使用神经套囊电极代替经血管内布置的电极来提供神经刺激。在一些实施方案中，用无线连接来代替神经刺激电极的导联。（多个）传感器171被微处理器用于确定捕获（例如喉部振动）、治疗功效（例如心率、血压）和/或检测事件（例如咳嗽）或状态（例如活动传感器）。

该图图示与微处理器连接的遥测接口172，其可用于与外置装置通信。图示的微处理器能够执行神经刺激治疗例程和心肌（CRM）刺激例程。NS治疗例程的实例包括用于提供心肌治疗的VST治疗。NS治疗例程还包括如本文件中所描述的例程或算法。心肌治疗例程的实例包括心动过缓起搏治疗，抗心动过速电击治疗诸如心脏复律或心脏除颤治疗，抗心动过速起搏治疗（ATP），和心脏再同步治疗（CRT）。

图19-20图示适于提供VST的系统实施方案，并被图示为可以刺激左侧和右侧迷走神经二者的双侧系统。本领域普通技术人员在阅读和领会本公开内容后将会理解，该系统可被设计为仅刺激右侧迷走神经，系统可被设计为仅刺激左侧迷走神经，并且系统可被设计为双侧刺激右侧和左侧迷走神经二者。该系统可被设计为刺激神经交通（当刺激迷走神经时提供副交感神经反应），或抑制神经交通（当抑制迷走神经时提供交感神经反应）。多种实施方案对神经中的一些神经纤维递送单向刺激或选择性刺激。图19-20图示使用导联刺激迷走神经。无线技术可以代替导联，使得无导联电极适于刺激迷走神经，并且还适于与植入式系统无线通信以便用于控制VST。

图19图示系统实施方案，其中IMD173经皮下或肌下置于患者胸部中，并且（多个）导联174被定位成刺激迷走神经。根据多种实施方案，（多个）神经刺激导联174经皮下通隧道到达神经靶标，并可具有神经套囊电极用以刺激该神经靶标。一些迷走神经刺激导联实施方案经血管内送入至靠近神经靶标的血管中，并使用该血管内的（多个）电极跨血管地刺激该神经靶标。例如，一些实施方案利用定位在颈内静脉内的（多个）电极刺激迷走神经。其它实施方案将神经刺激从气管、颈内静脉喉支、和锁骨下静脉内递送至神经靶标。神经靶标可以用其它能量波形，诸如超声波和光能波形来刺激。图示的系统包括无导联ECG电极175，其位于装置的外壳上。这些ECG电极能够用于检测例如心率。

图20图示根据多种实施方案的经皮下或肌下置于患者胸部中的IMD176，（多个）导联177被定位成向心脏提供CRM治疗，并且（多个）导联178被定位成在神经靶标诸如迷走神经处刺激和/或抑制神经交通。根据多种实施方案，（多个）神经刺激导联经皮下通隧道到达神经靶标，并可具有神经套囊电极用以刺激该神经靶标。一些导联实施方案经血管内送入至邻近该神经靶标的血管中，并使用该血管内的（多个）换能器跨血管地刺激该神经靶标。例如，一些实施方案使用定位在颈内静脉内的（多个）电极靶向迷走神经。

图21是图示外置系统179的实施方案的框图。在一些实施方案中，该外置系统包括程序设计器。在图示的实施方案中，外置系统包括患者管理系统。如图所示，该外置系统是包括外置装置180、电信网络181和远程装置182的患者管理系统。外置装置180置于植入式医疗装置（IMD）附近，并包括外置遥测系统183用以与IMD通信。（多个）远程装置位于一个或多个远程场所并通过网络与外置装置通信，由此容许医师或其它看护者监测和治疗来自远处场所的患者和/或容许访问来自一个或多个远程场所的多种治疗资源。图示的远程装置包括用户界面184。根据多种实施方案，外置装置包括神经刺激器、程序设计器或其它装置，诸如计算机、个人数据助手或电话。在多种实施方案中，外置装置包括适于经过适当的通信信道彼此通信的两个装置，通过示例而非限制的方式，诸如计算机。外置装置可由患者或医师用于提供例如指示患者不适的反馈。

本领域普通技术人员在阅读和领会本发明主题后将会理解，本发明主题的多种实施方案改善患者对治疗的接受程度，保持有效的治疗水平，容许患者在治疗管理中的灵活性，并普遍提高接受NCT的患者的生活质量。本文所示和所述的模块和其它电路可以使用软件、硬件、固件、及其组合来实现。

上述详细说明旨在是说明性的，而非限制性的。在阅读和理解上述说明后，其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明的范围应参照附带的权利要求以及此权利要求有权请求的等效形式的全部范围来确定。

Claims (23)

1.一种用于检测喉部振动系统，包括：

用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化的设备，用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备，用于将迷走神经刺激治疗VST递送至患者的迷走神经的设备和用于检测喉部振动以确定所述VST是否在捕获所述迷走神经的设备，其中所述用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化的设备包括用于感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备，其中所述用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化的设备还包括用于感测颈动脉鞘内或附近的阻抗变化的设备或用于利用颈内静脉内的导联感测阻抗的设备。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述用于将VST递送至患者的迷走神经的设备包括用于利用血管内的电极递送所述VST的设备；并且用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由喉部振动引起的阻抗特性的变化的设备还包括利用所述血管内的所述电极感测阻抗。

3.根据权利要求2所述的系统，其中所述用于将VST递送至患者的迷走神经的设备还包括用于递送神经心脏治疗NCT以便治疗心血管疾病的设备，其中所述用于递送神经心脏治疗NCT以便治疗心血管疾病的设备包括用于递送NCT以便治疗心力衰竭的设备或用于递送NCT以便治疗高血压的设备。

4.根据权利要求2所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备包括用于检测所述多个感测阻抗值的变异性的变化的设备。

5.根据权利要求2所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备包括用于分析所述多个感测阻抗值的变异性的设备，并且所述用于分析所述多个感测阻抗值的变异性的设备包括用于确定所述多个感测阻抗值的标准差或百分位数间距的设备。

6.根据权利要求3所述的系统，还包括：

用于执行阈值确定例程的设备，所述阈值确定例程用于递送VST，其中所述用于执行所述阈值确定例程的设备包括：

用于以多个强度等级改变所述VST的强度的设备和

用于在各个强度等级监测喉部振动的设备。

7.根据权利要求6所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备包括用于检测指示喉部振动的绝对阻抗值的变化的设备，用于检测指示喉部振动的所述多个感测阻抗值的均值的设备，或用于检测指示喉部振动的所述多个感测阻抗值的变异性的设备。

8.根据权利要求6或7所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，其中所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于记录分析的结果的设备。

9.根据权利要求6或7所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，其中所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则通知患者或医师的设备。

10.根据权利要求6或7所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备；和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则执行所述阈值验证例程以确定确认喉部振动的强度等级的设备。

11.根据权利要求6或7所述的系统，包括用于执行咳嗽检测例程的设备，所述咳嗽检测例程用于在发现喉部振动后递送VST，其中所述用于执行咳嗽检测例程的设备包括：

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，感测阻抗以提供多个感测阻抗值的设备；和

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，分析所述多个感测阻抗值的设备，其中感测阻抗的绝对值、均值或变异性从喉部振动水平的阶跃增加指示咳嗽。

12.根据权利要求6或7所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述喉部振动的设备包括用于确定所述多个感测阻抗值的变异性的标准差或百分位数间距的设备。

13.一种用于检测咳嗽的系统，包括：

用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化的设备，用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备，用于将迷走神经刺激治疗VST递送至患者的迷走神经的设备和用于检测喉部振动以确定所述VST是否在捕获所述迷走神经的设备，其中所述用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化的设备包括感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备，其中所述用于感测患者颈区中的阻抗以便感测由咳嗽引起的阻抗特性的变化的设备还包括用于感测颈动脉鞘内或附近的阻抗变化的设备或用于利用颈内静脉内的导联感测阻抗的设备。

14.根据权利要求13所述的系统，其中所述用于将VST递送至患者的迷走神经的设备包括用于递送神经心脏治疗NCT以便治疗心血管疾病的设备，其中所述用于递送神经心脏治疗NCT以便治疗心血管疾病的设备包括用于递送NCT以便治疗心力衰竭的设备或用于递送NCT以便治疗高血压的设备。

15.根据权利要求13所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备包括用于检测所述多个感测阻抗值的变异性的变化的设备。

16.根据权利要求13所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备包括用于分析所述多个感测阻抗值的变异性的设备，并且所述用于分析所述多个感测阻抗值的变异性的设备包括用于确定所述多个感测阻抗值的标准差或百分位数间距的设备。

17.根据权利要求14所述的系统，还包括：

用于执行阈值确定例程的设备，所述阈值确定例程用于递送VST，其中所述用于执行所述阈值确定例程的设备包括：

用于以多个强度等级改变所述VST的强度的设备和

用于在各个强度等级监测喉部振动的设备。

18.根据权利要求17所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备包括用于检测指示喉部振动的绝对阻抗值的变化的设备，用于检测指示喉部振动的所述多个感测阻抗值的均值的设备，或用于检测指示喉部振动的所述多个感测阻抗值的变异性的设备。

19.根据权利要求17或18所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，其中所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于记录分析的结果的设备。

20.根据权利要求17或18所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，其中所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个感测阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则通知患者或医师的设备。

21.根据权利要求17或18所述的系统，还包括：

用于在一个VST强度水平递送所述VST的设备；和

用于间歇地执行阈值验证例程的设备，所述用于间歇地执行阈值验证例程的设备包括：

用于在每次执行所述阈值验证例程时，感测阻抗多次以提供多个阻抗值的设备；

用于在每次执行所述阈值验证例程时，对所述多个感测阻抗值进行分析以在所述VST强度水平确认所述喉部振动的设备；和

用于如果在所述VST强度水平未确认喉部振动，则执行所述阈值验证例程以确定确认喉部振动的强度等级的设备。

22.根据权利要求17或18所述的系统，包括用于执行咳嗽检测例程的设备，所述咳嗽检测例程用于在发现喉部振动后递送VST，其中所述用于执行咳嗽检测例程的设备包括：

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，感测阻抗以提供多个感测阻抗值的设备；和

用于对于比发现喉部振动的强度等级高的多个强度等级中的每个强度等级，分析所述多个感测阻抗值的设备，其中感测阻抗的绝对值、均值或变异性从喉部振动水平的阶跃增加指示咳嗽。

23.根据权利要求17或18所述的系统，其中所述用于对多个感测阻抗值进行分析以确认所述咳嗽的设备包括用于确定所述多个感测阻抗值的变异性的标准差或百分位数间距的设备。