JP5177451B2 - インフルエンザワクチン製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、全般的に、抗ウイルス製剤に関し、特に、ペプチドベースのインフルエンザワクチン製剤、より具体的にはトリインフルエンザペプチドベースワクチン製剤に関する。
トリインフルエンザは、インフルエンザウイルスのA型株により引き起こされる鳥の感染性疾患である。100年以上前にイタリアで最初に同定されたこの疾患は、世界中で発生している。インフルエンザウイルスの16種の亜型が鳥に感染することが知られており、鳥の集団の中で潜在的に循環するインフルエンザウイルスの大きな保有体となっている。今日までに、病原性が高い形の全ての既知の大発生は、亜型H5及びH7のインフルエンザAウイルスにより引き起こされている。
本発明の目的は、従来のインフルエンザワクチン製剤の少なくとも1つの短所を回避するか、又は緩和することである。
本発明の実施形態を、ここで、添付の図面を参照して、ほんの一例として記載する。添付の図面は、以下のとおりである。
ヘマグルチニンは、インフルエンザウイルスの主要表面糖タンパク質であり、これに対してウイルス中和抗体が誘導される有効な免疫原である。我々は、HAの抗原部位上で不連続B細胞エピトープ及びT細胞エピトープを模倣する8つのペプチドを設計した。これらのペプチドの配列は、ペプチドエピトープを決定する、インフルエンザヘマグルチニン(HA)タンパク質の結晶構造の解析に基づいて決定される。ヘマグルチニンは、インフルエンザウイルスの主要表面糖タンパク質であり、これに対してウイルス中和抗体が誘導される有効な免疫原である。カクテル中の直鎖状ペプチドエピトープは、HAタンパク質表面上の不連続エピトープを模倣する。何千ものヒトインフルエンザ単離株由来のHAタンパク質の抗原変異を分析するバイオインフォマティクスソフトウェアを用いて、これらのエピトープに基づく縮重ペプチドカクテルを、これらのエピトープ内でHAの抗原変異を示すものとして調製できる。つまり、本発明のインフルエンザワクチン製剤は、HAタンパク質の主要エピトープを表すペプチドのカクテルを含む。
24個のペプチド変異体からなる群INFA−H5−1−V1(配列番号1〜24及び配列番号249−272)、INFA−H5−1−V3(配列番号41〜64及び配列番号289〜312)、INFA−H5−1−V4(配列番号65〜88及び配列番号313〜336)、及びINFA−H5−1−V6(配列番号121〜144及び配列番号369〜392);
32個のペプチド変異体からなる群INFA−H5−1−V5(配列番号89〜120及び配列番号337〜368)、及びINFA−H5−1−V7(配列番号145〜176及び配列番号393〜424);
16個のペプチド変異体からなる群INFA−H5−1−V2(配列番号25〜40及び配列番号273〜288);
36個のペプチド変異体からなる群INFA−H5−1−V8(配列番号177〜212及び配列番号425〜460)。
本発明の関係において、ワクチン製剤は、インフルエンザワクチンの調製に用いられるペプチドのカクテルである。ワクチンは、ペプチドのカクテルと、含まれることが許容されることが見出されるはずである、当該技術分野において知られるその他の置換物とを含み得る。これらの置換物は、限定されないが、アジュバント、希釈剤及び/又は担体を含み得る。
ペプチドは、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)化学を用いる固相ペプチド合成(SPPS)により、パイオニア(Pioneer)(商標)自動ペプチド合成機で、記載されるように、あらかじめ装填したFmoc保護ノバシン(NovaSyn)(商標)TGT樹脂(NovaBiochem)を用いて合成した。所定の位置にて可変性が所望される場合、2つのアミノ酸の混合物をその位置に配置する。これを、可変性が所望される全ての場所に、合成の間にその都度反復する。ジメチルホルムアミド(DMF)中の2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の1M溶液、並びにOMF中のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の1M溶液をアミノ酸のカップリングに用い、DMF中の20%ピペリジンを合成の間のアミノ酸のブロッキングの解除に用いた。室温にて1時間、カップリングを行った。最後のアミノ酸がカップリングした後に、樹脂を合成機から取り出し、焼結ガラスろうと上でOMF、2−プロパノール、及びジクロロメチレン(DCM)を用いて数回洗浄し、高真空で乾燥させた。ペプチド混合物を切断し、TFA/水/フェノール/チオアニソール/EDT/TIS[82:5:5:5:2:1]を含有する溶液の添加により脱保護した。樹脂を、室温にて4時間インキュベートした。切断混合物を、次いで、減圧下に、10倍容量の冷エーテルを含有するフラスコ中に濾過した。樹脂も、TFAで2回、同じエーテル溶液中にすすぎ入れた。さらなる沈殿を補助するために冷凍庫で30分間インキュベートした後に、試料を1,000×gで5分間遠心分離して、エーテルを除去した。この抽出プロセスを3回繰り返した。最後のエーテル抽出の後に、残存有機溶媒を窒素ガスの下で蒸発させ、ペプチド混合物を水に再溶解し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。過剰の溶媒は、ロータリーエバポレータを用いて除去し、最後に凍結乾燥して乾燥粉末を得た。質量分析及びアミノ酸分析を、全てのディスコトープについて行って、それらが適切なペプチド成分を有することを確かめた。
本発明のペプチド配列を含むワクチン製剤を、マウスで試験した。用いたワクチンは、次のとおりである。
2つのバリオサイトであるINFA−H5−1−V1及びINFA−H5−1−V2(配列番号249〜288)からなる、AviFlu−2(モンタニド)ともよばれるINF−01P。
8つのバリオサイトであるINFA−H5−1−V1〜INFA−H5−1−V8(配列番号249〜460)からなり、AviFlu−8(モンタニド)、AviFlu(モンタニド)、AviFlu(ミョウバン)ともよばれるINF−02P。
9つのバリオサイトであるINFA−H5−1−V1〜INFA−H5−1−V8L(配列番号249〜496)からなり、AviFlu(脂質付加)、AviFlu(脂質付加/ミョウバン)ともよばれるINF−02L。
1. Philpott, M. et al., Journal of virology (1990), 64(6), 2941−2947.
2. Kaverin, N. et al., Journal of General Virology (2002), 83, 2497−2505.
3. Hioe, C. et al., Journal of Virology (1990), 64(12), 6246−6251.
4. Ha, Y. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA (2001), 98, 11181−11186.
5. Macken, C. et al., ‘The value of a database in surveillance and vaccine selection.’ in Options for the Control of Influenza IV. A.D.M.E. Osterhaus, N. Cox & A.W. Hampson(Eds.) Amsterdam: Elsevier Science, 2001, 103−106.
Claims (8)
- 配列番号1〜40のペプチドの混合物からなるペプチドベースの抗インフルエンザ製剤。
- 請求項1に記載の製剤を、医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含むワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項2に記載のワクチン。
- 前記アジュバントはミョウバンである、請求項3に記載のワクチン。
- 必要とする動物においてインフルエンザを予防又は治療するためのワクチンの調製のための、請求項1に記載の製剤の使用。
- 前記インフルエンザが、トリインフルエンザである、請求項5に記載の使用。
- インフルエンザの予防又は治療に使用するための、請求項2〜4に記載のワクチン。
- 前記インフルエンザが、トリインフルエンザである、請求項7に記載のワクチン。
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