JP5156137B2 - 樹状細胞、該樹状細胞を含む医薬、該樹状細胞を用いた治療方法およびγδT細胞の培養方法 - Google Patents
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Description
本発明により、γδT細胞を患者に負担をかけることなく、容易に増殖させることが可能となり、γδT細胞を用いた免疫細胞療法の実用化につながる。
(2)前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする(1)記載の樹状細胞、
(3)前記ビスホスホネートがパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする(1)または(2)記載の樹状細胞。
(5)前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする(4)記載の医薬、
(6)前記ビスホスホネートがパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする(4)または(5)記載の医薬。
(8)前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする(7)記載の治療方法、
(9)前記ビスホスホネートがパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする(7)又は(8)記載の治療方法、
(10)治療が癌及び/又は感染症治療であることを特徴とする(7)〜(9)いずれかの項記載の治療方法、
(11)前記樹状細胞が自己由来であることを特徴とする(7)〜(11)いずれかの項記載の治療方法。
(13)前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする(12)記載のγδT細胞の培養方法、
(14)前記ビスホスホネートがパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする(12)又は(13)記載のγδT細胞の培養方法。
まず、本発明の樹状細胞について詳説する。
なお、回収した細胞は血小板等を除去するために培地、生理食塩水、リン酸生理食塩水(以下PBSと記す)等を用いて数回洗浄することが好ましい。
CD14は樹状細胞の前駆細胞に発現しているマーカーとして知られており、Magnetic Cell Sorting (Miltenyi Biotec,以下MACSと記す)を利用して単球(CD14陽性細胞)を単離・回収する方法が簡単でかつ細胞の回収率が高いため好ましい。
あるいは、回収した単核細胞を培養フラスコに移し,34℃〜38℃、より好ましくは37℃、2%〜10%、より好ましくは5%CO2の条件下で1時間以上培養し、付着細胞を樹状細胞の前駆細胞として用いる方法等を使用してもよい。
またAIM−V培地のほかに、RPMI−1640培地(インビトロジェン)、ダルベッコ改変イーグル培地(インビトロジェン、以下DMEMと記す)、TIL(株式会社免疫生物研究所)、表皮角化細胞培地(コージンバイオ株式会社、以下KBMと記す)、イスコフ培地(インビトロジェン、以下IMEMと記す)等、細胞培養に使用されている市販の培地を使用することができる。また、必要に応じて5〜20%の牛血清、牛胎児血清(以下FBSと記す)、ヒト血漿等を添加することができる。
分化誘導因子としてはサイトカイン類のいずれを使用することもできるが、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(以下GM−CSFと記す)、インターロイキン4(以下IL−4と記す)、ステムセルファクター(以下SCFと記す)、IL−13、腫瘍壊死因子α(以下TNF−αと記す)等が効率よく未成熟樹状細胞を誘導することが可能である。また、必要に応じてIL−1、IL−2、IL−3等の添加することが好ましい。より好ましくはGM−CSF、IL−4の組合せを用いると効率よく誘導することが可能である。
培養は、34℃〜38℃、好ましくは37℃、2%〜10%、好ましくは5%CO2条件下で行い、培養期間は5〜7日間が好ましい。
分化誘導因子としてはサイトカイン類のいずれを使用することもできるが、例えば、GM−CSF、IL−4、SCF、IL−1β、IL−6、IL−13、TNF−α、プロスタグランジンE2(以下PGE2と記す)等で効率よく成熟樹状細胞を誘導することが好ましい。必要に応じてIL−1、IL−2、IL−3等の添加することが好ましい。より好ましくはGM−CSF、IL−4、IL−6、IL−1β、PGE2、TNF−αの組合せを用いると効率よく誘導することが可能である。
培養は、34℃〜38℃、好ましくは37℃、2%〜10%、好ましくは5%CO2条件下で行い、培養時間としては24〜48時間が好ましい。
また、ビスホスホネートをパルスする時間は1時間〜36時間が好ましく、より好ましくは12時間である。
次に、本発明の樹状細胞を用いた治療方法について説明する。
次に、本発明のγδT細胞の培養方法について詳説する。
ここでいう反応細胞とはγδT細胞を含む細胞群を指す。末梢血由来の単核球等が好ましい。
培養は34℃〜38℃、好ましくは37℃、2%〜10%、好ましくは5%CO2条件下で行い、培養期間としては5〜8日間が好ましく、さらに7日間が好ましい。
次に前記方法で得られるγδT細胞を患者に投与する方法について説明する。
回収した細胞を洗浄する。洗浄する液体としては等張であり、医薬品として用いることできる液体であればいずれを用いることも可能であるが、この後、患者に投与することを考えると生理食塩水、PBS等を利用することが好ましい。
<樹状細胞の採取及び調整>
健常人ドナーから末梢血を30ml採血し、血球分離用比重液を用いて単核細胞を回収した。回収した細胞から血小板等を除去するために数回洗浄した後,MACSによりCD14陽性細胞を単離した。
得られた樹状細胞前駆細胞から樹状細胞への分化誘導を行った。培地は10% FBSを添加したAIM−Vを使用し、これに500U/mL GM−CSF(IMMUNEX)と500U/mL IL−4(Osteogenetics GmbH)を添加した。培養開始から5〜7日目で未成熟樹状細胞を得た。さらに、培養開始後5〜7日目に100U/mL IL−6(R&D systems)、10ng/mL IL−1β(CHEMICON)、10ng/mL TNFα(PHARMINGEN)、1μg/mL PGE2(SIGMA)を添加して更に培養し、24〜48時間後の細胞を成熟樹状細胞とした。
<樹状細胞の状態の確認>
調整して得た樹状細胞の表面抗原の検出をフローサイトメーター(Epics XL−MCL、Beckman Coulter)を用いて行った。測定する細胞をPBSに懸濁したものに目的の抗体を添加し、遮光の状態で4℃、15分間染色した。抗体はPE標識された抗CD14抗体、抗CD83抗体、抗HLA−DR抗体(Beckman Coulter)を用いた。ネガティブコントロールとしてそれぞれの抗体のアイソタイプを利用した。染色した細胞をPBSで洗浄後、Epics XL・MCLで測定した。
<樹状細胞によるγδT細胞の増殖>
実施例1で調整した末梢血由来の未成熟樹状細胞、または成熟樹状細胞の懸濁液にビスホスホネート剤であるAredia 10μM、Onclast 10μM、Zometa 1μMとなるように各々を添加し、約12時間培養したものを刺激細胞(ビスホスホネートによりパルスされた樹状細胞)とした。ネガティブコントロールには、ビスホスホネートを添加せずに培養した樹状細胞を用いた。
この混合培養溶液中には50U/mL IL−2を加えると、よりよい細胞増殖が認められた。細胞の増殖が速い場合には、4〜6日目に100U/mL IL−2,10%FBSを含むAIM−V培地を1mL添加した。
さらに、ビスホスホネートでパルスされた未成熟細胞の方がビスホスホネートでパルスされた成熟樹状細胞よりもγδT細胞の割合が高くなることが明らかとなった。
<γδT細胞の採取及び調整>
健常人ドナーから末梢血を30ml採血し、血球分離用比重液を用いて末梢血単核細胞を回収した。回収した細胞から血小板等を除去するために数回洗浄した。
14日間培養を行った。この期間中、細胞増殖に応じて培養液AIM−V(10%FCS)と最終濃度1000U/mlのIL−2を添加した。
培養した細胞の表現型をフローサイトメーターを用いて確認し、γδT細胞を95%以上含む細胞群であることを確認した。
<γδT細胞の活性化の確認>
MultiScreenプレート(MILLIPORE)の各wellに70%エタノールを添加し、2分以内に除去した。
プレートの各wellを200μlのPBSで5回洗浄した。
コーティング用抗インターフェロン(IFN)−γ抗体(クローン:1−D1K、MABTECH ELISpot for Human Interferon−γ kit)を15μg/mlになるようにPBSで希釈し、100μl/well添加した。
プレートを4℃で一晩静置した。
プレートを200μl/wellのPBSで4回洗浄した。
10%FBSを含むAIM−V培地を200μl/well添加し、30分間以上室温でブロッキングを行った。
ブロッキング培地を除去し、プレートを200μl/wellのPBSで4回洗浄した。
ブロッキング後PBSで洗浄したプレートに、各条件での前培養を終えた細胞を100μl/well、3wellずつに播種した。
37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。
検出用のビオチン標識抗IFN−γ抗体(クローン:7−B6−1、MABTECH ELISpot for Human Interferon−γ kit)を0.5%FBSを含むPBSで1μg/mlに希釈し、100μl/well添加した。
プレートを室温で2時間静置した。
ビオチン標識IFN−γ抗体を含むPBSを除去し、プレートを200μl/wellのPBSで5回洗浄した。
アルカリフォスファターゼを結合したストレプトアビジン(MABTECH ELISpot for Human Interferon−γ kit)を0.5%FBSを含むPBSで1:1000に希釈し、100μl/well添加した。
プレートを室温で1時間静置した。
プレートを200μl/wellのPBSで5回洗浄した。
BCIP/NBTplus基質液(Wako)を100μl/well添加し、暗所でスポットが確認できるまで静置した。
肉眼でスポットが確認されたら蒸留水で十分に洗浄した。
プレートのメンブレンが乾燥したことを確認した後、ELISPotリーダー(AID Autoimmun Diagnostika GmbH)を用いてスポット数を測定し、データをAID software version 3.1 (AID)にて解析した。
Claims (10)
- ビスホスホネート系骨代謝改善薬でパルスされたことを特徴とする単核球由来樹状細胞。
- 前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする請求項1に記載の単核球由来樹状細胞。
- 前記ビスホスホネート系骨代謝改善薬がパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする請求項1又は2に記載の単核球由来樹状細胞。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載の単核球由来樹状細胞を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 癌及び/又は感染症治療用の請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記樹状細胞が投与する患者由来であることを特徴とする請求項4又は5に記載の医薬組成物。
- 癌及び/又は感染症治療のための医薬の製造のための、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の単核球由来樹状細胞の使用。
- T細胞の培養において、ビスホスホネート系骨代謝改善薬でパルスされた単核球由来樹状細胞を加えることを特徴とするγδT細胞の培養方法。
- 前記樹状細胞が未成熟樹状細胞であることを特徴とする請求項8に記載の培養方法。
- 前記ビスホスホネート系骨代謝改善薬がパミドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、それらの塩、および/またはそれらの水和物であることを特徴とする請求項8又は9に記載の培養方法。
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