JP5149812B2 - 脂肪酸合成酵素及びそれをコードするポリヌクレオチド並びにその利用 - Google Patents
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Description
一部のバクテリア、および菌類や動物では、以下に示すようなタイプIと呼ばれる多機能酵素が、脂肪酸合成における一連の反応を触媒することが知られている。
タイプIa:(菌類)AC−ER−DH−MPT/ACP−KR−KS−PPT、α6β6(β+α:約3950a.a.)。(細菌)AC−ER−DH−MPT−ACP−KR−KS−PPT、α6、菌類のFASのβとαサブユニットがhead−to−tailで連結した構造(α:約3000a.a.)。
タイプIb:(動物)KS−AT−DH−ER−KR−ACP−TE、α2(α:約2500a.a.)。なお、上記各略号は、以下のものを指す:
AT:malonyl/acetyl−transferase
MPT:malonyl/palmitoyl−transferase
KS:ketoacyl synthase
KR:ketoacyl reductase
DH:dehydratase
ER:enoyl reductase
ACP:acyl carrier protein
TE:thioesterase
PPT:palmitoyl/palmitoyl−transferase
しかしながら、M.alpinaをはじめとする脂質生産菌の新規脂肪酸合成を担う脂肪酸合成酵素遺伝子はこれまでにクローン化されていない。
E.Schweizer et.al., Microbiol. Mol. Biol. Rev., 68, 501−517,2004)
(a)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドもしくはその一部を含有するポリヌクレオチド;
(c)配列番号:3のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(d)配列番号:3のアミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(e)配列番号:3のアミノ酸配列に対して、60%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(f)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(g)配列番号:2の塩基配列もしくはその一部と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;または
(h)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド。
(i)配列番号:3のアミノ酸配列において1〜10個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/もしくは付加したアミノ酸配列からなり、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(j)配列番号:3のアミノ酸配列に対して、90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(k)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(l)配列番号:2の塩基配列もしくはその一部と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;または
(m)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド。
(4)配列番号:1の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有する、上記(1)に記載のポリヌクレオチド。
(5)配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有する、上記(1)に記載のポリヌクレオチド。
(6)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する、上記(1)に記載のポリヌクレオチド。
(7)DNAである、上記(1)〜(6)のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(8a)配列番号:3のアミノ酸配列を含むタンパク質。
(8b)配列番号:3のアミノ酸配列における1もしくは複数個のアミノ酸が、欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質。
(8c)配列番号:3のアミノ酸配列に対して60%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質。
(9a)以下の(a)〜(c)の構成要素を含む発現カセットを含む上記(9)に記載のベクター:
(a)宿主細胞内で転写可能なプロモーター、
(b)該プロモーターに結合した、上記(1)〜(7)のいずれかに記載のポリヌクレオチド、および
(c)RNA分子の転写終結およびポリアデニル化に関し、宿主細胞内で機能するシグナル。
(9b)上記宿主細胞が、脂質生産菌(例えば、M.alpina)または酵母(例えば、S.cerevisiae)である、上記(9a)に記載のベクター。
(11)上記(9)に記載のベクターが導入された形質転換生物。
(12)上記(9)に記載のベクターを導入することによって、脂肪酸生成能が向上した上記(11)に記載の形質転換生物。
(13)上記生物が、脂質生産菌である、上記(10)〜(12)のいずれかに記載の形質転換生物。
(14)上記脂質生産菌が、モルティエレラ・アルピナ(Mortierella alpina)である、上記(13)に記載の形質転換生物。
(15)上記(10)〜(14)のいずれかに記載の形質転換生物を用いる脂質または脂肪酸の製造方法。
(16)上記(10)〜(14)のいずれかに記載の形質転換生物を用いる食品、医薬品または工業原料の製造方法。
(16a)前記食品が、油脂を含む食品である、上記(16)に記載の製造方法。
(17)上記(16)に記載の方法で製造された食品、医薬品または工業原料。
(17a)前記食品が、油脂を含む食品である、上記(17)に記載の食品または工業原料。
(18a)上記(18)の方法によって、脂肪酸生成能が高い脂質生産菌を選別する方法。
(18b)上記(18a)に記載の方法によって選別された脂質生産菌を用いて油脂を製造する方法。
(19)被検脂質生産菌を培養し、配列番号:1の1番目から12486番目のの塩基配列を有する脂肪酸合成酵素遺伝子の発現量を測定することによって、被検脂質生産菌の脂肪酸生成能を評価する方法。
(19a)上記(19)に記載の方法で、被検脂質生産菌を評価し、上記脂肪酸合成酵素遺伝子の発現量が高い脂質生産菌を選別する、炭素数が16の脂肪酸の生成能が高い脂質生産菌を選別する方法。
(19b)上記(19a)に記載の方法によって選別された脂質生産菌を用いて油脂を製造する方法。
(21)基準脂質生産菌および被検脂質生産菌を培養して各脂質生産菌における上記(8)に記載のタンパク質を定量し、基準脂質生産菌よりも該タンパク質量の多い被検脂質生産菌を選択する、脂質生産菌の選択方法。即ち、複数の脂質生産菌を培養して各脂質生産菌における上記(8)に記載のタンパク質を定量し、その中で該タンパク質量の多い被検脂質生産菌を選択する、脂質生産菌の選択方法。
本発明の脂質生産菌の評価、選択方法を用いて評価、選択された脂質生産菌を使用することにより、効率よく所望の組成の油脂(例えば、炭素数16の脂肪酸の含有比率の高い油脂)を製造することができる。
したがって、本発明は、1つの実施形態において、以下のポリヌクレオチド:
(a)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
(b)配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドもしくはその一部を含有するポリヌクレオチド、
(c)配列番号:3のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
(d)配列番号:3のアミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
(e)配列番号:3のアミノ酸配列に対して、60%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
(f)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
(g)配列番号:2の塩基配列もしくはその一部と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、および
(h)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
を提供する。
本明細書中、「配列番号:2の塩基配列からなるDNAの一部」としては、例えば、配列番号:2の塩基配列のうち、エクソンに相当する部分などが含まれる。
本明細書中、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、例えば、配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列または配列番号:2の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は配列番号:3のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなるポリヌクレオチドの全部または一部をプローブとして、コロニーハイブリダイゼーション法、プラークハイブリダイゼーション法またはサザンハイブリダイゼーション法などを用いることにより得られるポリヌクレオチドをいう。ハイブリダイゼーションの方法としては、例えば"Sambrook & Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual Vol. 3, Cold Spring Harbor, Laboratory Press 2001"、"Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons 1987−1997"などに記載されている方法を利用することができる。
本発明は、さらに別の実施形態において、上記ポリヌクレオチド(a)〜(h)のいずれかにコードされるタンパク質も提供する。
本発明は、さらに別の実施形態において、
(a)配列番号:3のアミノ酸配列を含むタンパク質、
(b)配列番号:3のアミノ酸配列における1もしくは複数個のアミノ酸が、欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質、または
(c)配列番号:3のアミノ酸配列に対して60%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質、を提供する。
上記(b)または(c)に記載のタンパク質は、代表的には、天然に存在する配列番号:3のタンパク質の変異体であるが、例えば、"Sambrook & Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual Vol. 3, Cold Spring Harbor Laboratory Press 2001"、"Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons 1987−1997"、"Nuc. Acids. Res., 10, 6487 (1982)"、"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 6409 (1982)"、"Gene, 34, 315 (1985)"、"Nuc. Acids. Res., 13, 4431 (1985)"、"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 488 (1985)"等に記載の部位特異的変異導入法を用いて、人為的に取得することができるものも含まれる。
以下に、相互に置換可能なアミノ酸残基の例を示す。同一群に含まれるアミノ酸残基は相互に置換可能である。A群:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2−アミノブタン酸、メチオニン、o−メチルセリン、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニン、シクロヘキシルアラニン;B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2−アミノアジピン酸、2−アミノスベリン酸;C群:アスパラギン、グルタミン;D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4−ジアミノブタン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸;E群:プロリン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン;F群:セリン、スレオニン、ホモセリン;G群:フェニルアラニン、チロシン。
本発明はまた、別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドを含有する発現ベクターを提供する。本発明の発現ベクターは、以下のポリヌクレオチド:
(a)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドもしくはその一部を含有するポリヌクレオチド;
(c)配列番号:3のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(d)配列番号:3のアミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(e)配列番号:3のアミノ酸配列に対して、60%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有し、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(f)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(g)配列番号:2の塩基配列もしくはその一部と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;または
(h)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脂肪酸合成酵素活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド、
のいずれかを含有する。
脂質生産菌に導入する際に用いるベクターとしては、例えば、pDura5(Appl. Microbiol. Biotechnol., 65, 419-425, (2004))が利用可能であるが、これに限定されない。
形質転換の際に用いる選択マーカーとしては、栄養要求性マーカー(ura5、niaD)、薬剤耐性マーカー(hygromycine、ゼオシン)、ジェネチシン耐性遺伝子(G418r)、銅耐性遺伝子(CUP1)(Marin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 337 1984)、セルレニン耐性遺伝子(fas2m, PDR4)(それぞれ猪腰淳嗣ら, 生化学, 64, 660, 1992; Hussain et et al., gene, 101, 149, 1991)などが利用可能である。
本発明はまた、別の実施形態において、上記の形質転換脂質生産菌または酵母を用いる脂質または脂肪酸の製造方法を提供する。
本明細書中、「脂質」とは、脂肪酸とアルコールとがエステル結合した化合物(例えば、グリセリド)またはその類似体(例えば、コレステロールエステル)などを含む単純脂質、単純脂質の一部にさらにリン酸、アミノ酸、糖などが結合した複合脂質、および脂質の加水分解物で水に溶けない誘導脂質をいうものとする。
本明細書中、「油脂」とは、グリセロールと脂肪酸のエステル(グリセリド)のことをいう。
本明細書中、「脂肪酸」とは、一般式RCOOH(Rはアルキル基)で表される脂肪族モノカルボン酸(カルボキシル基を一個有し、炭素原子が鎖状に連結したカルボン酸)のことをいう。脂肪酸には、炭化水素鎖中に二重結合を有さない飽和脂肪酸と、二重結合を含む不飽和脂肪酸とが含まれる。
本発明の脂質または脂肪酸の製造方法によれば、菌体の脂肪酸含有率が増加することにより、脂肪酸を効率よく生産することができる。また、酵母を宿主として用いた場合、炭素数が16の飽和または不飽和脂肪酸(すなわち、パルチミン酸またはパルミトレイン酸)の含有比率の高い脂質または脂肪酸が得られるため、このような脂肪酸を大量におよび/または効率よく生産することが必要な場合に、特に有用である。
このようにして得られた脂質または脂肪酸は、常法に従って、例えば、油脂を含む食品、医薬品(例えば、皮膚外用薬)、工業原料(化粧料、石鹸等の原料)の製造などの用途に使用することができる。
したがって、本発明はまた、別の実施形態において、本発明の形質転換脂質生産菌または形質転換酵母を用いる食品、化粧料、医薬、石鹸等の製造方法を提供する。この方法は、本発明の形質転換脂質生産菌または形質転換酵母を用いて脂質または脂肪酸を生成する工程を包含する。生成された脂質または脂肪酸を含有する食品、化粧料、医薬、石鹸等の調製は、常法による。このように、本発明の製造方法によって製造された食品、化粧料、医薬、石鹸等は、本発明の形質転換脂質生産菌または形質転換酵母を用いて生成された脂質または脂肪酸を含有する。本発明はさらに、そのような方法によって製造された食品、化粧料、医薬、石鹸等を提供する。
栄養補助食品とは、特定の栄養成分が強化されている食品をいう。健康食品とは、健康的なまたは健康によいとされる食品をいい、栄養補助食品、自然食品、ダイエット食品などを含む。機能性食品とは、体の調節機能を果たす栄養成分を補給するための食品をいい、特定保健用途食品と同義である。幼児用食品とは、約6歳までの子供に与えるための食品をいう。老人用食品とは、無処理の食品と比較して消化および吸収が容易であるように処理された食品をいう。乳児用調製乳とは、約1歳までの子供に与えるための調製乳をいう。未熟児用調製乳とは、未熟児が生後約6ヶ月になるまで与えるための調製乳をいう。
本発明はまた、別の実施形態において、(i)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列を有する脂肪酸合成酵素遺伝子の塩基配列に基づいて設計したプライマーまたはプローブを用いて、被検脂質生産菌の脂肪酸生成能について評価する方法、(ii)被検脂質生産菌を培養し、配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列を有する脂肪酸合成酵素遺伝子の発現量を測定することによって、被検脂質生産菌の脂肪酸生成能を評価する方法、および(iii)基準脂質生産菌および被検脂質生産菌を培養して配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列を有する脂肪酸合成酵素遺伝子の各脂質生産菌における発現量を測定し、基準脂質生産菌よりも該遺伝子が高発現している被検脂質生産菌を選択する、脂質生産菌の選択方法を提供する。なお、配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列の代わりに配列番号:2の塩基配列を用いても良い。
まず、被検脂質生産菌のゲノムを調製する。調製方法は、DNeasy plant kit(QIAGEN社)などの市販のキットを用いるなど、公知の如何なる方法を用いることができる。得られたゲノムを対象にして、配列番号:1の1番目から12486番目または2の脂肪酸合成酵素遺伝子の塩基配列(好ましくは、配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列)に基づいて設計したプライマーまたはプローブを用いて、被検脂質生産菌のゲノムにその遺伝子あるいはその遺伝子に特異的な配列が存在するか否かを調べる。プライマーまたはプローブの設計は公知の手法を用いて行うことができる。
遺伝子または特異的な配列の検出は、公知の手法を用いて実施することができる。例えば、特異的配列の一部または全部を含むポリヌクレオチドまたはその塩基配列に対して相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチドを一つのプライマーとして用い、もう一方のプライマーとしてこの配列よりも上流あるいは下流の配列の一部または全部を含むポリヌクレオチドまたはその塩基配列に対して相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチドを用いて、PCR法によって脂質生産菌の核酸を増幅し、増幅物の有無、増幅物の分子量の大きさなどを測定する。プライマーに使用するポリヌクレオチドの塩基数は、通常、10bp以上であり、15〜25bpであることが好ましい。また、挟み込む部分の塩基数は、通常、300〜2000bpが適当である。
また、本発明においては、被検脂質生産菌を培養し、配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列を有する脂肪酸合成酵素遺伝子の発現量を測定することによって、被検脂質生産菌の脂肪酸生成能を評価することもできる。この場合は、被検脂質生産菌を培養し、配列番号:1の1番目から12486番目の脂肪酸合成酵素遺伝子の産物であるmRNAまたはタンパク質を定量することによって可能である。mRNAまたはタンパク質の定量は、公知の手法を用いて行うことができる。例えば、mRNAの定量は例えばノーザンハイブリダイゼーションや定量的RT−PCRによって、タンパク質の定量は例えばウエスタンブロッティングによって行うことができる(Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons 1994−2003)。
さらに、当該遺伝子の発現量を指標にして、脂肪酸生産を効率よく行うための培養条件の検討、培養管理、などにも利用できる。
M. alpina 1S−4株を100mLの培地(1.8%グルコース、1%酵母エキス、pH6.0)に植菌し、3日間28℃で前培養した。10−L培養槽(Able Co.、東京)に5Lの培地(1.8%グルコース、1%大豆粉、0.1%オリーブ油、0.01%アデカノール、0.3%、KH2PO4 0.1% Na2SO4、0.05% CaCl2・2H2O、0.05% MgCl2・6H2O、pH6.0)を入れ、前培養物を全量植菌し、300rpm、1vvm、26℃の条件で8日間通気攪拌培養した。培養1、2、および3日目にそれぞれ2%、2%、および1.5%相当のグルコースを添加した。培養1、2、3、6、および8日目の各ステージに菌体を回収し、塩酸グアジニン/CsCl法でtotal RNAを調製した。Oligotex−dT30<Super>mRNA Purification Kit(タカラバイオ)を用いて、total RNAからpoly(A)+RNAの精製を行った。各ステージのcDNA libraryを、ZAP−cDNA Gigapack III Gold Cloning Kit(STRATAGENE)を用いて作製し、cDNAの5'側からのワンパスシーケンス解析(8000クローン×5ステージ)を行った。
得られた塩基配列より、既知の脂肪酸合成酵素遺伝子のホモログをBLASTにより検索した。その結果、Schizosaccharomyces pombe由来の脂肪酸合成酵素αサブユニット(GBアクセッションNo.BAB62032、遺伝子はFAS2)と部分的にもっとも高い相同性を示す塩基配列を2つ見出した。これらの配列は共通の部分があり、1つの遺伝子由来のものであると考えられた。アッセンブリの結果得られた配列は、配列番号:1(cDNA)の塩基番号12262−12920に相当した。一方、FAS1のホモログは見出すことができなかった。
上記解析により、FAS1ホモログを見出すことができなかったので、既知のFAS1タンパク質のアミノ酸配列(Saccharomyces cerevisiae由来:GB No.P07149、Candida albicans由来:GB No.P34731、Aspergillus nidulans由来:GB No.AAB41494)のアライメントを行い(図1)、その保存領域の配列(1)および(2):
配列(2):ATQFRQPALT(配列番号:5)
をもとに、以下の縮重プライマーを設計した:
F1h−f:CARGGNWSNCARGARCARGGNATGGGNATG(配列番号:6)
F1h−r:GTNARNGCNGGYTGNGTRAAYTGNGTNGC(配列番号:7)。
FAS1ホモログおよびFAS2ホモログをcDNAライブラリーより以下のとおりスクリーニングした。スクリーニングには、DIGラベリングシステム(ロシュ)を用いた。FAS1ホモログ用として、プラスミドpCR−MaFAS1−1を鋳型に、プライマーF1−1f:5'−GCTCTGTATGACTCTTCCCCC−3'(配列番号:8)とプライマーF1−1r:5'−GCCAAAAGACCGTTGGGTGAC−3'(配列番号:9)を用いて、PCRによりDIGラベルしたプローブを作製した。
一方、FAS2ホモログ用のプローブを作製するために、M.alpina 1S−4株のcDNAを鋳型として、プライマーF2−1f:5'−GGTGCAGGAGCGGGACTGAGTG−3'(配列番号:10)とF2−1r:5'−CGCATTTGCAACCGCAACCGCG−3'(配列番号:11)を用いて、ExTaq(タカラバイオ)により、94℃ 1分、55℃ 1分、72℃ 1分を1サイクルとして30サイクルの反応を行い、得られた約170bpのDNA断片をTOPO−TAクローニングキット(インビトロジェン)によりTAクローニングし、得られたプラスミドをpCR−MaFAS2−1とした。プラスミドpCR−MaFAS2−1を鋳型にプライマーF2−1fとプライマーF2−1rを用いて、PCRによりDIGラベルしたプローブを作製した。
一方、FAS2ホモログ用プローブを用いた場合には、いくつかの陽性クローンを得ることができ、最長のクローンが配列番号:1(cDNA)の7861−12920にあたる配列(5060bp)を含んでいた。このクローンをプラスミドpBSMAFAS2−1とした。しかしながら、既知のFAS2遺伝子との比較から、全長を含むものではないと考えられた。
M.alpina 1S−4株を、100mlの液体培地(グルコース1%、酵母エキス0.5%、pH6.0)に植菌し、28℃で4日間振とう培養した。フィルターろ過により菌体を集め、CTAB法によりゲノムDNAを抽出した。
得られたゲノムDNA約200μgを制限酵素Sau3AIで、切断DNAの分布の中心が20kb付近になるよう、部分分解した。得られたDNA断片を10%−40%のショ糖密度勾配遠心(ローターSW28(Beckman)、25,000rpm、10℃、24時間)を行い、AUTOMATIC LIQUID CHARGER(ADVANTEC社)とMICRO TUBE PUMP(EYELA社)を用いて、1mlずつ分画した。20kbp付近に分布の中心があるフラクションを精製した。こうして得られたゲノムDNA断片をλBlueSTAR/BamHIベクターキット(NOVAGEN社)を用いて、ゲノムライブラリーを作製した。
FAS1ホモログおよびFAS2ホモログをゲノムライブラリーより、実施例(cDNAライブラリーからのスクリーニング)と同様にスクリーニングを行った。その結果、FAS1ホモログ用プローブとFAS2ホモログ用プローブの両方で陽性を示すクローンを得た。当該クローンのインサートの塩基配列の一部分(配列番号:2(ゲノム))15539bp)を決定した。
既知のFAS1タンパク質およびFAS2タンパク質のアミノ酸配列との比較により、配列番号:2(ゲノム)の1062−1064のATGが開始コドンであると推定された。また、FAS1ホモログとFAS2ホモログが1本のポリペプチドでコードされていると推定された。
まず、M.alpina 1S−4のcDNAを鋳型として、プライマーF1−2f:ATGACTACCGCACAGTCCAACTTGACC(配列番号:12)とプライマーF1−1rを用いて、LATaq(タカラバイオ)により98℃ 10秒、68℃ 15分を1サイクルとして、30サイクルのPCR反応を行った。その結果得られた約5.4kbのDNA断片をTOPO−TAクローニングキット(インビトロジェン)にてクローン化し、プラスミドpCR−MAFAS−1とした。インサートの塩基配列を確認したところ、配列番号:1(cDNA)の1−5435に相当することがわかった。これを制限酵素EcoRIで消化して得られた5.4kbのDNA断片を、ベクターpBluescriptII SK+のEcoRIサイトに連結した。配列番号:1(cDNA)の塩基番号1がベクターpBluescriptII SK+のマルチクローニングサイトのSacI側に位置するものを選択し、プラスミドpBS−MAFAS−1とした。
プラスミドpBS−MaFASは配列番号:1で示される塩基配列をもつDNAを含んでおり、M.alpina 1S−4由来のFASホモログのcDNAの全長を含んでいるものと考えられた。CDSは1−12489番目の塩基配列で、ORFは配列番号:1の1番目−12486番目の塩基配列であった。推定アミノ酸配列を配列番号:3(protein)に示す。
このアミノ酸配列を既知の脂肪酸合成酵素遺伝子と比較すると、既知の菌類由来の脂肪酸合成酵素のβとαサブユニットがhead−to−tailで連結した構造になっていた。しかしながら、同様の構造をもつことが知られている細菌由来のタイプI脂肪酸合成酵素とは相同性は低かった。菌類由来のβサブユニットとαサブユニットを連結したアミノ酸配列と当該タンパク質のアミノ酸配列を比較すると50%前後のidentityであった。3−oxoacyl−[acyl−carrier protein]の保存配列(COG4982)の一部に相当する165アミノ酸からなるモチーフが、2回繰り返しになっていた。
プラスミドpBS−MaFASを制限酵素ApaIで消化したのち、DNA Blunting Kit(タカラバイオ)を用いて末端を平滑化した。つづいて、これを制限酵素EcoRIで消化し、約13kbのDNA断片を得た。このDNA断片を、制限酵素BamHIで消化したのち平滑化し、さらに制限酵素EcoRIで消化したベクターpYE22m(Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1221-1228, 1995)と連結することで、プラスミドpYE−MaFASを構築した。
プラスミドpYE−MaFASで酵母S.cerevisiae EH1315株(Appl. Microbiol. Biotechnol., 30, 515-520, 1989)を形質転換して得られた形質転換株のうち、任意の2株をMaFAS−1株、MaFAS−2株とした。一方、ベクターpYE22mで酵母S.cerevisiae EH1315株を形質転換して得られた形質転換株のうち、任意の1株をコントロール株(C−1株)とした。これらの株をSC−Trp液体培地 10mlまたはYPD液体培地 10mlにそれぞれ1白金耳植菌し、30℃にて2日間培養した。遠心分離により菌体を集菌し、凍結乾燥した。塩酸メタノール法により、菌体の脂肪酸をメチルエステルに誘導した後、ヘキサンで抽出、ヘキサンを留去し、ガスクロマトグラフィーにより分析を行った。その結果を表1に示す。
プラスミドpBlueHpt(特開2005-287403)を制限酵素NcoIとBamHIで消化し、5'末端をリン酸化したMCS1-FとMCS1-Rをアニーリングして挿入し、プラスミドpBlueHptMCSを得た。
MCS1-F:5'-catggatcctctagactgcaggcatgcaagcttctcga (配列番号:15)
MCS1-R:5'-ctaggagatctgacgtccgtacgttcgaagagctctag (配列番号:16)
プラスミドpDura5(Appl. Microbiol. Biotechnol.,65, 419-425,(2004)を、制限酵素BamHIで消化し末端を平滑化したのちセルフライゲーションした。つづいて、得られたプラスミドを制限酵素XbaIで消化し末端を平滑化したのちセルフライゲーションした。さらに、得られたプラスミドを制限酵素HindIIIで消化し末端を平滑化したのちセルフライゲーションした。得られたプラスミドをEcoRIで消化し、プラスミドpBlueHptMCSをEcoRIで消化して得られた約1.7kbpの断片を挿入し、histonH4.1遺伝子のプロモーターが同じ向きに挿入されたものを選択し、プラスミドベクターpDura5MCSとした。
プラスミドpBS−MaFASを制限酵素ApaIで消化したのち、DNA Blunting Kit(タカラバイオ)を用いて末端を平滑化した。つづいて、これを制限酵素XbaIで消化し、約13kbのDNA断片を得た。このDNA断片を、制限酵素HindIIIで消化したのち平滑化し、さらに制限酵素XbaIで消化したベクターpDura5MCSと連結することで、プラスミドpDura5−MaFASを構築した。
プラスミドpDura5−MaFASを用いて、M.alpina より特許文献(脂質生産菌の育種方法)の方法にしたがって誘導したウラシル要求性株Δura−3を宿主としてパーティクルデリバリー法で形質転換を行った。形質転換株の選択には、SC寒天培地(Yeast Nitrogen Base w/o Amino Acids and Ammonium Sulfate(Difco)0.5%、硫酸アンモニウム0.17%、グルコース2%、アデニン0.002%、チロシン0.003%、メチオニン0.0001%、アルギニン0.0002%、ヒスチジン0.0002%、リジン0.0004%、トリプトファン0.0004%、スレオニン0.0005%、イソロイシン0.0006%、ロイシン0.0006%、フェニルアラニン0.0006%、寒天2%)を用いた。
Claims (16)
- 以下の(a)〜(e)のいずれかに記載のポリヌクレオチド:
(a)配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(c)配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;
(d)配列番号:3のアミノ酸配列において、1〜50個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、および/もしくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ炭素数18の脂肪酸よりも炭素数16の脂肪酸を優先的に合成する活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド;または
(e)配列番号:3のアミノ酸配列に対して、90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ炭素数18の脂肪酸よりも炭素数16の脂肪酸を優先的に合成する活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド。 - 配列番号:3のアミノ酸配列において1〜10個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/もしくは付加したアミノ酸配列からなり、かつ炭素数18の脂肪酸よりも炭素数16の脂肪酸を優先的に合成する活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号:1の1番目から12486番目の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号:1の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号:2の塩基配列からなるポリヌクレオチドを含有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号:3のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- DNAである、請求項1〜6のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリヌクレオチドにコードされるタンパク質。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含有するベクター。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリヌクレオチドが導入された形質転換細胞。
- 請求項9に記載のベクターが導入された形質転換細胞。
- 請求項9に記載のベクターを導入することによって、脂肪酸生成能が向上した請求項11に記載の形質転換細胞。
- 前記細胞が、脂質生産菌由来の細胞である、請求項10〜12のいずれかに記載の形質細胞。
- 前記脂質生産菌が、モルティエレラ・アルピナ(Mortierella alpina)である、請求項13に記載の形質転換細胞。
- 請求項10〜14のいずれかに記載の形質転換細胞を用いる脂質または脂肪酸の製造方法。
- 請求項10〜14のいずれかに記載の形質転換細胞を用いる食品、医薬品または工業原料の製造方法。
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