JP5118346B2 - バイオフィルム形成を阻害するガリウム - Google Patents
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Description
本発明は概して、医療分野および産業分野に関する。より詳しくは、本発明は、バイオフィルム増殖形成(biofilm growth formation)およびそこから生じる感染症を予防または阻害するための、ガリウム含有組成物に関する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2003年12月4日に出願された米国特許仮出願第60/526,907号に対する優先権の恩典を主張する。米国政府は、国立衛生研究所からの助成金番号RO1 A134954およびKO8HL-041173に従い、本発明において権利を有し得る。
医療装置の細菌汚染は一般に、バイオフィルム形成によって引き起こされ、これは、院内感染などの感染症につながる。院内肺炎は、2番目に一般的な院内感染であり、最も高い寄与死亡率および罹患率を伴う。例えば、院内肺炎のリスクは、機械的人工換気設備の使用からの何年かで劇的に増大した(American Thoracic Societyの公式声明)。院内感染、特に血流または肺を巻き込む院内感染は、死をもたらすことが多い。
移植の際の無菌技術の使用;
局所抗生物質の使用;
カテーテル導入の期間の最小化;
静脈内補液(intravenous fluid)用のインライン(in-line)フィルタの使用;
外科手術により移植されたカフにカテーテルを取り付けることによって、生物の流入を予防するための物理的な障壁の作製;
カテーテルの内側管腔の抗菌剤でのコーティング;および
汚染された装置の除去。
本発明は、当技術分野に欠けている、細菌生物によるバイオフィルム増殖形成の予防を克服するものである。したがって、本発明は、装置または装置表面上でのバイオフィルム増殖形成を阻害するのに十分な濃度のガリウム含有組成物でコーティング/含浸された、医療装置および産業装置などの装置を提供する。特定の態様において、本発明は、バイオフィルム増殖形成を阻害するのに十分な濃度のガリウム含有組成物で装置またはその表面を含浸またはコーティングする段階を含む、装置上でのバイオフィルム増殖形成を予防する方法を提供する。
医療装置または装置表面をガリウム含有組成物に浸漬する段階;
装置または装置表面を乾燥させる段階;および
装置または装置表面から過剰な組成物を濯ぐ段階。
産業装置または装置表面をガリウム含有組成物に浸漬する段階;
装置または装置表面を乾燥させる段階;および
装置または装置表面から過剰な組成物を濯ぐ段階。
I. 本発明
本発明は、バイオフィルム増殖形成を予防する際の当技術分野における欠陥を克服するものである。バイオフィルム関連細胞への抗菌分子の大量輸送速度の低下のために(Suci et al., 1994)、または、バイオフィルム細胞が浮遊細胞と生理的に異なるので(Evans et al., 1991)、バイオフィルム内部の細菌は、抗生物質およびその他の外因性毒素(例えば過酸化水素)による殺傷に対して、浮遊細胞よりも本質的に強い耐性を有することが見出されている(Costerton et al., 1999; Stewart et al., 2000; Elkins et al., 1999; Drenkard et al., 2002; Mah et al., 2001)。浮遊生物を不活性化するのに十分な抗菌濃度は、通常、耐性の亜集団を潜在的に選択するバイオフィルム生物(特にバイオフィルム深部のもの)を不活性化するには不十分である。また、バイオフィルム増殖形成により、宿主食細胞が生物に接近することおよびそれを死滅させることも困難になる。したがって、緑膿菌のような生物によって引き起こされたバイオフィルム形成を予防および/または崩壊させる薬剤を開発することが必要である。
微生物が浸水(submerged)表面に不可逆的に付着し、付着を容易にする細胞外ポリマーを産生して、構造マトリクスを提供する場合に、バイオフィルム増殖形成が起こる。この表面は、不活性な非生体材料または生体組織であり得る。バイオフィルム関連微生物は、増殖速度に関して、浮遊(自由懸濁された(freely-suspended))生物とは異なる挙動をする。加えて、バイオフィルムは、抗菌処置に対して次第に耐性となる能力(感受性が1/1000〜1/1500に低下)により、特徴づけられる。場合によっては、バイオフィルムは、装置、および、患者内でのまたは患者によるその使用期間に応じて、単一種または複数種から構成され得る。
ガリウムは、新生物および炎症性部位を局在化させるための手段として核医学において使用されている、IIIa群遷移金属である。特定の新生細胞および炎症性細胞に対するガリウムの傾向が強いために、ガリウムは、これらの部位に局在化する。Ga3+の生物学的効果および治療的効果は、それが、多くの生体分子過程においてFe3+を置換でき、それによりそれらを崩壊させることができることに関連するようである(Chitambar et al., 1988; Hubbard et al., 1986)。Fe3+同様、Ga3+は、トランスフェリン依存的な、およびトランスフェリン非依存的なFe取り込み機構を介して、マクロファージを含む哺乳動物細胞に入る(Chitatambar et al., 1987; Olakanmi et al., 1994)。(マクロファージなどの最終分化細胞とは対照的に)急速に分裂している腫瘍細胞において、ガリウムは、リボヌクレオチドレダクターゼ中の鉄を置換するその能力を介して細胞性DNA複製に干渉し、その結果、鉄と異なりガリウムは酸化還元循環(redox cycling)を受けることができないという事実のために酵素不活化をもたらす(Chitambar et al., 1988)。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれるものである。後述の実施例に開示される技術が、本発明の実践において十分に機能することが本発明者らによって発見された技術を示すものであり、かつ従ってその実践のために好ましい様式を構成するとみなされ得ることを、当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的態様に多くの変更を加えることが可能でありかつ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果が未だ得られることを認識すべきである。
Fe利用率および緑膿菌バイオフィルム増殖形成
綿密に調節された過程を介して緑膿菌がバイオフィルムを形成することは、当技術分野において公知である。バイオフィルム形成は、緑膿菌クオラムセンシングシステムによって調節されることが示されている(Davis et al., 1998)。本発明者らによる以前の研究によって、緑膿菌によるバイオフィルムの確立段階においてFe利用率が重大な役割を果たすことが示された。加えて、本発明者らにより、ガリウムが細菌のFe依存的代謝を崩壊させることができることが示された。下位阻害濃度(sub-inhibitory concentration)のガリウムが、インビトロにおける緑膿菌によるバイオフィルム形成を予防することが見出された。
病原性マイコバクテリアに対するガリウムの抗菌活性
以前に本発明者らは、ガリウムが、細胞外でおよびヒトマクロファージ内で、結核菌および、トリ結核菌複合体(Mycobacterium Avium Complex;MAC) の増殖を阻害することを示した(Olakanmi et al., 2000)。マイコバクテリアを、BACTEC 12Bブロス培養瓶中、Ga(NO3)3の非存在下または存在下でインキュベートした。BACTECシステムは、マイコバクテリア細胞壁への[14C]パルミチン酸塩の細菌取込みの間に生成される14CO2の放出として、マイコバクテリア増殖をモニタリングする。各マイコバクテリア株の濃度依存的な増殖阻害は、Ga(NO3)3を用いて観察された(Olakanmi et al., 2000)。その感度および速度のために、BACTECシステムが使用された。しかし、その培地には最大で1.6mMのFeが含まれている(フェロジン(ferrozine)アッセイ法)。比較すると、インビボにおける細胞外Feの濃度は、5〜10μMである。Feを追加せずに(2μM Fe)作製された7H9ブロス中のガリウムに、結核菌Erdman(Erdman M. tuberculosis)を曝露した場合、予想通り、ずっと低いガリウム濃度において結核菌の有意な増殖阻害が見られた(図3A)。IC50は、ガリウム曝露の72時間時点において約1.25〜2.5μMであった。ガリウム媒介性の増殖阻害は、Fe3+濃度
Ga3+濃度において逆転した(図3B)。
マクロファージ内の病原性マイコバクテリアに対するガリウムの抗菌活性
インビボにおけるマイコバクテリアの増殖の重大部位は、宿主マクロファージ内部に存在する。Ga類は、これらの細胞内での結核菌増殖を阻害することが見出されている(Olakanmi et al., 2000; 図5A)。NaNO3はマイコバクテリア増殖に対して影響を及ぼさず、このことにより、ガリウムが原因となっていることが確認された。マイコバクテリア増殖は24時間の時点で最高50%まで阻害されたが、より顕著な阻害(>70%)が48時間後に観察された(図5B)。これは、マクロファージへの、およびその後バクテリアへの、ガリウムの取り込みおよび輸送のために必要な時間に関し得る。ガリウムの効果は、単球由来マクロファージ(MDM)単層の損失に起因しなかった。事実、ガリウムは、結核菌倍加により経時的に単層の損失を防止した。
細胞内結核菌によるFe蓄積を減少させるガリウム
Fe-TFは細胞外Feの主な形であり、ヒトマクロファージの結核菌含有貪食空胞に外因的に加えられたTFの輸送が観察されている(Clemens et al., 1996)。従って、ガリウムは、貪食空胞内で分裂している細菌によるFe取り込みと競合すると仮定された。本発明者らは、その実験室で開発されたアッセイ法を使用して、マクロファージ貪食空胞内に位置する結核菌が、TFに結合した細胞外59Feを獲得することを示した(Olakanmi et al., 2000)。しかし、10μM Ga(NO3)3の存在は、貪食空胞内結核菌による59Fe獲得を顕著に減少させた(図6; Olakanmi et al., 2000)。これは、総MDM 59Feの違いに起因するものではなかった。
Feリプレッサー調節タンパク質IdeRに対するガリウムの効果
鉄調節エレメントであるIdeRは、緑膿菌Furに類似した様式で、マイコバクテリアにおけるカタラーゼ、SOD、およびシデロホアの生成を調節する(Dussurget et al., 1996)。DNA結合を起こすために、IdeRは、Fe2+またはNi2+などの二価金属と複合体を形成しなければならない。Ga(NO3)3がIdeRの結合に与える効果(ゲル移動度シフトアッセイ)を、高親和性IdeR結合部位を含む結核菌に由来するHisEプロモータ領域を使用して調べた(Schmitt et al., 1995)。ガリウム(200 μM)は、このDNA断片に結合しているIdeRをもたらさなかったが、200μM Ni2+との結合が観察された。ガリウムは、IdeR結合のNi2+またはFe2+の活性化に干渉しなかった。IdeRはガリウムの標的ではないようであるが、これは、IdeRが選択的に二価金属と結合すること、およびガリウムが三価であることを考えれば、驚くことではない(Schmitt et al., 1995)。Ga3+が同様に緑膿菌Furに結合しないことは、これらの知見に基づいて予想される。
結核菌リボヌクレオチドレダクターゼ活性を阻害するガリウム
次に、細菌によるガリウムの内部移行が、リボヌクレオチドレダクターゼ(RR)などのFe依存的な代謝活性の崩壊につながり得ると仮定した。このことと一致して、ガリウムはRR活性の強力な阻害剤であることが、他の研究者により見出された;RR活性に関する放射標識CDP還元アッセイ法(radiolabeled CDP reduction assay)、およびII型RRである結核菌RR(Yang et al., 1994; 1997)が使用された。450μMのガリウムは、RR活性を50%阻害した(n=2)が、このことにより、ガリウムが、酵素の活性部位からFeを直接置き換えることによって酵素を阻害し得ることが示唆された。このアッセイ法におけるガリウムの強度は、RRを阻害するために実験的に用いられる基準物質であるヒドロキシ尿素(IC50=3〜5mM)より、10倍大きい(Yang et al., 1997)。上述したように、緑膿菌は、その増殖、およびヒドロキシ尿素によるDNA産生の阻害に対して、他の細菌種よりもずっと高い感受性を有することが報告されている(Gale et al., 1964)。精製された哺乳動物RRに対するガリウムのIC50についてのデータは存在しないが、哺乳動物L1210細胞の細胞非含有抽出物においてRRチロシル遊離基の特徴的なEPRピークを50%まで減少させるのに、16mMガリウム(結核菌RRに対するガリウムのIC50よりも約35倍高い)が必要であったことが報告されている(Narasimhan et al., 1992)。無傷の細菌という文脈においてRRを阻害するのに必要なガリウムの濃度は、これらの試験において使用された精製酵素を阻害するのに必要な濃度よりもずっと低い可能性がある。
緑膿菌の増殖に対するガリウムの効果
ガリウムが効率的にマイコバクテリア鉄代謝を崩壊させることを示唆している上記のデータによって、スクシネート培地において増殖した緑膿菌の鉄代謝に対するガリウムの潜在的影響の検査が促された。緑膿菌増殖は、外因性Feの添加に依存的である(図7)。緑膿菌PAO1株のスクシネート培地に1μM FeCl3を含めることによって、6時間にわたって緑膿菌濃度(A600)が>10倍増加したが、鉄が添加されない場合にはごくわずかな増加が見られた。Ga(NO3)3またはGa-TFのいずれかの形のガリウムを、濃度
1μMで鉄補足スクシネート培地に加えた場合、緑膿菌増殖のガリウム濃度依存的阻害が観察された(図7)。100nMのガリウムは増殖を阻害しなかった(図示せず)。同様の結果が、別の条件下で観察された(下記参照)。
緑膿菌バイオフィルム形成を阻害するガリウム
ラクトフェリンによる鉄のキレート化が緑膿菌バイオフィルム発達を阻害すること、およびガリウムが微生物鉄獲得を崩壊できることが、データにより示された。これらの結果により、ガリウムが抗バイオフィルム活性を有し得ることが示唆された。従って、インビボにおける効果的な鉄キレート化が多くの理由により非常に困難な可能性があるならば、バイオフィルム形成を妨害するためにガリウムを投与することによって潜在的な治療的アプローチが提供される。
確立されたバイオフィルムを死滅させるガリウム
ガリウムがバイオフィルム形成を阻害することを示唆している上記のデータによって、確立されたバイオフィルムに対するガリウムの潜在的影響の検査が促された。3日齢の(three-day-old)バイオフィルムを、濃度10μM、100μM、および1000μMのガリウムに曝露させた。バイオフィルム生存度をヨウ化プロピジウムによって評価し、観察を、12時間(図10A)、24時間(図10B)、48時間(図10C)、および72時間(図10D)の時点で記録した。ガリウムが、確立されたバイオフィルムを、時間および濃度依存的な様式で死滅させること、ならびに、臨床的に達成されるピークレベル内の濃度(140〜700μM)でそれが行われることが、図10A〜図10Dにより示されている。
Claims (3)
- 確立されたバイオフィルムを死滅させるのに十分な量のガリウムを含むガリウム含有組成物に装置を曝露する段階を含む、装置上の確立されたバイオフィルムを死滅させる方法。
- 確立されたバイオフィルムを死滅させるのに十分な量のガリウムを含むガリウム含有組成物に表面を曝露する段階を含む、表面上の確立されたバイオフィルムを死滅させる方法。
- ガリウムが、Ga(NO3)3またはガリウムマルトレートである、請求項1または2記載の方法。
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