JP5102209B2 - 切り詰め型hbcコアタンパク質と、サポニンが主成分の免疫増進剤とを含有するワクチン - Google Patents
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Description
i)xが100〜160の範囲、好ましくは120〜150の範囲、特に好ましくは140〜149の範囲、さらに好ましくは144〜146の範囲、最も好ましくは145に等しい整数であるHBcAg1‐x(HBcAg=HBVコア抗原)、この抗原の断片、この抗原もしくはこの抗原断片の変異体、または少なくともこれらのうちの2つの混合物、
ii)サポニン、またはサポニン誘導体、または少なくともこれらの2つの混合物を含有する、免疫増進剤、
および選択的に、
iii)HBsAg、この抗原の断片、この抗原もしくはこの抗原の断片の変異体、または少なくともこれらのうちの2つの混合物。
‐Sambrook, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, second edition (1989);
‐”DNA Cloning”, Volumes I and II (D. N. Glover, editor., 1985);
‐”Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, editor, 1986);
‐”Nucleic Acid Hybridization” (B. D. Hames & S. J. Higgins, editors, 1984);
‐”Transcription and Translation” (B. D. Hames & S. J. Higgins, editors, 1984);
‐“Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, editors, 1986);
‐”Immobilised Cells and Enzymes” (IRL Press, 1986);
‐B. Perbal, “A Practical Guide to Molecular Cloning”(1984);
‐”The Methods in Enzymology series” (Academic Press, Inc.), 特に Volumes 154 and 155;
‐”Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells” (J. H. Miller and M. P. Calos, editors, 1987, Cold Spring Harbor Laboratory);
‐Mayer and Walker, editors, (1987), “Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology” (Academic Press, London);
‐Scopes, (1987), “Protein Purification: Principles and Practice”, second edition (Springer-Verlag, N.Y.); および
‐,,Handbook of Experimental Immunology”, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, editors, 1986)
α1)0〜95重量%、特に好ましくは10〜50重量%、最も好ましくは15〜25重量%のリン脂質、
α2)0〜95重量%、特に好ましくは10〜50重量%、最も好ましくは15〜25重量%のステロイド、
α3)5〜100重量%、特に好ましくは15〜90重量%、最も好ましくは30〜80重量%のこのサポニンまたはこのサポニン誘導体、および
α4)0〜20重量%、特に好ましくは1〜15重量%、最も好ましくは5〜10重量%の別の添加物(例えば、リン脂質とは異なる別の脂質および水とは異なるステロイド脂質または溶媒)、
を含有することを特徴とし、
これらの重量による量が、それぞれ、このサポニン複合体またはこのサポニン誘導体の複合体の全重量を基準とし、その水部分またはその塩水溶液部分を除いて、(α1)〜(α4)の成分の総量が100重量%であることを特徴とする。
i)HBcAg1−145と、
ii)免疫増進剤としてのサポニン複合体、好ましくはリポソームサポニン複合体と、を含有することを特徴とする。
i) HBcAg1−144+Iと、
ii)免疫増進剤としてのサポニン複合体、好ましくはリポソームサポニン複合体と、を含有することを特徴とする。
i)HBcAg1−145と、
ii)免疫増進剤としてのサポニン複合体、好ましくはリポソームサポニン複合体と、
iii)HBsAgと、を含有することを特徴とする。
i)HBcAg1−144+Iと、
ii)免疫増進剤としてのサポニン複合体、好ましくはリポソーム複合体と、
iii)HBsAgと、を含有することを特徴とする。
I)xが100〜160の範囲、好ましくは120〜150の範囲、特に好ましくは140〜149の範囲、さらに好ましくは144〜146の範囲、最も好ましくは145に等しい整数であるHBcAg1‐x、この抗原の断片、この抗原もしくはこの抗原の断片の変異体、または少なくともこれらのうちの2つの混合物を提供すること、
II)サポニン、サポニン誘導体、または少なくともそのうちの2つの混合物を含有する、免疫増進剤を提供すること、
III)HBsAg、この抗原の断片、この抗原もしくはこの抗原断片の変異体、または少なくともそれらの2つの混合物を提供すること、および
IV)前記HBcAg1‐x、前記免疫増進剤、および選択的に前記HBsAgを接触させること。
− HBVと接触経験のないヒトのHBV感染を防ぐ目的での、治療。
− HBVとの接触経験があり、免疫寛容期にあるヒトが、慢性肝炎期に入るのを防ぐ目的での、このヒトの治療、のほか、
− HBVとの接触経験があり、無症候性キャリア期にあるヒトが、新たに慢性肝炎期に入ることを防ぐ目的での、ヒトの治療。
‐ HBVとの接触経験があり、感染の急性期にあるヒトの治療、
− HBVとの接触経験があり、慢性肝炎期にあるヒトの治療。
i)前記のHBcAg1−x、
ii)サポニン、サポニン誘導体、または少なくともそのうちの2つの混合物を含有する、上記の免疫増進剤
および、
iii)前記のHBsAg。
ここで、前記HBV感染症または前記HBVが仲介する疾患は、本発明に係る組成物が含有するHBsAgの遺伝子型または亜型(好ましくは遺伝子型)とは異なる遺伝子型または亜型(好ましくは遺伝子型)をもつHBウイルスによって引き起こされている。例えば、HBV感染症またはHBVが仲介する疾患が、遺伝子型AのHBウイルスによって引き起こされる場合、その疾患のその感染を治療するためには、成分i)およびii)に加えて、遺伝子型B、C、D、E、F、GのHBsAgまたはこれらの遺伝子型のHBsAgの混合物を使用し、遺伝子型AのHBsAgも含有される、本発明に係る組成物を使用することが好ましい。
==C57BL/6マウスの免疫==
C57B1/6マウスは、表1および2に示された量のリン酸緩衝生理食塩水、HBcAg含有100μlリン酸緩衝生理食塩水、HBsAg含有100μlリン酸緩衝生理食塩水、および免疫増進剤含有100μlリン酸緩衝生理食塩水で免疫した。ここで、表中にそれぞれ示された量を21日の間隔を置いて2回皮下注射した。DNA免疫については、プラスミドpCI/HBVaywのコア2x50μgを含有する50μlリン酸緩衝生理食塩水を、マウスの前脛骨筋に注射した。
2回目の免疫の2週間後に、動物個体から脾臓を除去し、脾臓細胞から細胞懸濁液を作成した。脾臓細胞懸濁液の作成については、Schirmbeck R., Bohm W., Fissolo N., Mel-ber K., and Reimann J.: “Different imunogenicity of H-2 Kβ-restricted epitopes in natural variants of the hepatitis B surface antigen”, Europ. J. Immunol. 2003, 33: 2429-38. に記載されている。脾臓細胞は、RPMI−1640培地中で、0.25μM HBcAg特異的ペプチド(MGLKFRQL;Jeriniバイオツールズ社、ベルリン、ドイツ)および5μg/mlブレフェルジンA(BFA)(カタログ番号15870、シグマ社)とともに、37℃でインキュベートすることにより、再刺激した。再刺激した細胞を回収し、抗CD8マウス抗体(抗マウスCD8a−PE結合体; カタログ番号55303; BDバイオサイエンシーズ社、ハイデンベルグ、ドイツ)を用いて表面を発色させ、固定し、浸透化処理し、さらに細胞質性IFNγ(抗マウスIFNγ‐FITC結合体; カタログ番号554411; BDバイオサイエンシーズ社、ハイデンベルグ、ドイツ)の発色を行った。コア特異的CD8+IFNγ+細胞障害性Tリンパ球の頻度をFACS解析によって決定した。CD8+T細胞105個あたりのCD8+INFγ+T細胞の平均値を示す。
96ウエルマイクロタイタープレート(ヌンク社、ヴィースバーデン、ドイツ)を、免疫に用いたHBsAg(2μg/mLを炭酸バッファーに加えたもの)により、4℃にて一晩コーティングした(100mL/ウエル)。
免疫したマウスの血清中の抗HBs抗体の抗体価は、IMX Automated Immunoassay Analyzer(アボットダイアグノースティックス社、ヴィースバーデン、ドイツ)により、IMX AUSAB(登録商標)試験キット(商品番号2226−21、アボット社、ヴィースバーデン、ドイツ)を用いて決定した。アッセイは、メーカーの説明に従って実施した。
a)HBcAg1−144+I
BamHI酵素処理により、完全HBVゲノムを含むプラスミドpHB320(7,543塩基対)を、ベクターpBR322(Bolivar F., Rodriguez R.L., Greene P.J., Betlach M.C., Heyneker H.L., Boyer H.W.: “Construction and Characterization of new cloning vehicles. II. A multipurpose Cloning System,” Gene. 1977; 2(2): 95-113)と環状化B型肝炎ウィルスゲノム(HBV320、3,182塩基対; Bichko V, Pushko P, Dreilina D, Pumpens P, Gren E (1985), “Subtype ayw variant of hepatitis B virus”, FEBS 185: 208-212)から構築した 。
HBsAgは、以下の記載にしたがって調製した。Brocke P, Schaefer S., Melber K., Jenzelewski V., Miller F., Dahlems U., Bartelsen 0., Park K.N., Janowicz Z.A., Gellissen G.: Recombinant hepatitis B vaccines: disease characteri-zation and vaccine production” (2005) in Gellissen G (Editor):, ,,Production of recombinant proteins - novel microbial and eucaryontic expression sys-tems”, pages 319-360, Wiley-VCH, Weinheim) 。また、ライン・バイオテック社(デュッセルドルフ、ドイツ)から入手することもできる。
HBcAG1−183はディアソリンS.r.l社(サルッジャ、イタリア)から入手した。
最初の一連の実験では、免疫増進剤として、製品名AbISCO(登録商標)−100(イスコノバ社、ウプサラ、スウェーデン)として市販されているサポニン複合体を使用した。ポジティブコントロールとして、コアプラスミドDNAを用い、ネガティブコントロールとして、純粋なリン酸緩衝生理食塩水、純粋な免疫増進剤を含有させたリン酸緩衝生理食塩水、純粋なHBc1−144+Iを含有させたリン酸緩衝生理食塩水、およびHBc1‐183を含有させたリン酸緩衝生理食塩水を用いた。本発明に係るこの組成物は、リン酸緩衝生理食塩水、HBc1−144+I、およびAbISCO(登録商標)‐100を含有させたものである。個々の成分の分量を表1に示した。
別の一連の実験では、免疫増進剤として、製品名AbISCO(登録商標)‐200(イスコノバ社、ウプサラ、スウェーデン)として市販されているサポニン複合体を使用した。ポジティブコントロールとして、コアプラスミドDNAを用い、ネガティブコントロールとして、純粋なリン酸緩衝生理食塩水、純粋な免疫増進剤を含有させたリン酸緩衝生理食塩水、純粋なHBc1−144+Iを含有させたリン酸緩衝生理食塩水、およびHBc1‐183を含有させたリン酸緩衝生理食塩水を用いた。 本発明に係る組成物は、リン酸緩衝生理食塩水、HBc1−144+I、およびAbISCO(登録商標)‐200、のほか選択的に、HBsAgを含有させたものである。個々の成分量を表2に示した。
Claims (21)
- 組成物であって、
i)xが100〜160の範囲の整数であるHBcAg1−x 、または、HBcAgに対して外来性のエピトープを含まず、かつ、Cおよび/またはN末端で、最多でも5個のアミノ酸が、欠失、挿入、置換、もしくは付加されている、この抗原の変異体、
ii)サポニンを含有する免疫増進剤であるサポニン複合体、
および、
iii)HBsAg、または、最多でも5個のアミノ酸が、末端で、欠失、挿入、置換、もしくは付加されているこの抗原の変異体、
を含有することを特徴とする、組成物。 - HBcAg 1−x は、xが107でない限り、C末端x番目にシステイン残基を有さないことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- xが、140〜149の範囲の整数であることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- xが144〜146の範囲の整数であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の組成物であって、
前記免疫増進剤が水または塩水溶液とは異なる成分として、
(α1)0〜95重量%のリン脂質、
(α2)0〜95重量%のステロイド、
(α3)5〜100重量%の前記サポニン、および
(α4)0〜20重量%の別の添加剤、
を含有することを特徴とし、
これらの重量が、それぞれ、前記サポニン複合体の全重量を基準とし、
その水部分またはその塩水溶液部分を除いて、成分(α1)〜(α4)の総量が100重量%であることを特徴とする、組成物。 - 前記免疫増進剤が、ISCOマトリックスであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗原性成分i)およびiii)と免疫増進剤ii)との相対量比が、1:20〜20:1の範囲であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物中の成分i)、ii)およびiii)の総濃度が、0.1〜2,000μg/mlの範囲であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、
i)HBcAg1−145、
ii)サポニン複合体、および
iii)HBsAg
を含有することを特徴とする、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、
i)天然のHBcAgの最初の144個のアミノ酸を含み、かつ、145番目のアミノ酸としてイソロイシンを含むポリペプチドであるHBcAg1−144+I、
ii)サポニン複合体、および
iii)HBsAg
を含有することを特徴とする、組成物。 - 生産工程I)〜IV)を含むことを特徴とする、組成物の調製方法。
I)xが100〜160の範囲の整数であるHBcAg1−x 、または、HBcAgに対して外来性のエピトープを含まず、かつ、Cおよび/またはN末端で、最多でも5個のアミノ酸が、欠失、挿入、置換、もしくは付加されている、この抗原の変異体を提供すること、
II)サポニンを含有する免疫増進剤であるサポニン複合体を提供すること、
III)HBsAg、または、最多でも5個のアミノ酸が、末端で、欠失、挿入、置換、もしくは付加されているこの抗原の変異体を提供すること、および
IV)前記HBcAg1−x、前記免疫増進剤、および前記HBsAgを接触させること。 - HBcAg 1−x は、xが107でない限り、C末端x番目にシステイン残基を有さないことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- xが、140〜149の範囲の整数であることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- xが、144〜146の範囲の整数であることを特徴とする、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 請求項11〜14のいずれかに記載の方法であって、
前記免疫増進剤が、水または塩水溶液とは異なる成分として、
(α1)0〜95重量%のリン脂質、
(α2)0〜95重量%のステロイド、
(α3)20〜100重量%の前記サポニン、および
(α4)0〜20重量%の別の添加剤、
を含有することを特徴とし、
これらの重量が、それぞれ、前記サポニン複合体の全重量を基準とし、その水部分またはその塩水溶液部分を除いて、(α1)〜(α4)の成分の総量が100重量%であることを特徴とする、方法。 - 前記免疫増進剤が、ISCOマトリックスであることを特徴とする、請求項11〜15のいずれかに記載の方法。
- 請求項11〜16のいずれかに記載の方法によって得られる、組成物。
- 請求項1〜10または17のいずれかに記載の組成物および好適な添加剤を含有する、医薬製剤。
- HBV感染症およびHBVが仲介する疾患の治療用ならびに/または予防用の医薬製剤を製造するための、請求項1〜10または17のいずれかに記載の組成物の使用。
- 慢性HBV感染症の治療用医薬製剤を調製するための、請求項1〜10または17のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 請求項19または20に記載の使用であって、
前記HBV感染症または前記HBVが仲介する疾患が、組成物が含有するHBsAgの遺伝子型または亜型とは異なる遺伝子型または亜型をもつHBウイルスによって引き起こされたことを特徴とする、使用。
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