JP2021506767A - B型肝炎免疫化レジメン及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法であって、
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ; 及び
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
b)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
b)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
c)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を含み、該方法は、該組成物を順次又は同時にヒトに投与するステップを含む、免疫原性組み合わせが提供される。
配列番号1: HBsのアミノ酸配列
配列番号2: HBc切断体のアミノ酸配列
配列番号3: 口蹄疫ウイルスの2A切断領域を組み込むスペーサーのアミノ酸配列
配列番号4: 口蹄疫ウイルスの2A切断領域を組み込むスペーサーをコードするヌクレオチド配列
配列番号5: HBc-2A-HBsのアミノ酸配列
配列番号6: HBc-2A-HBsをコードするヌクレオチド配列
配列番号7: hIiのアミノ酸配列
配列番号8: hIiをコードするヌクレオチド配列
配列番号9: hIi-HBc-2A-HBsのアミノ酸配列
配列番号10: hIi-HBc-2A-HBsをコードするヌクレオチド配列
配列番号11: HBcのアミノ酸配列
配列番号12: hIi代替バリアントのアミノ酸配列
配列番号13: hI代替バリアントをコードするヌクレオチド配列
配列番号14: hIi-HBc-2A-HBsの代替核酸配列
配列番号15: hIi-HBc-2A-HBsの代替アミノ酸配列
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)に記載されるように定義される。
本開示は、強力なCD8+ T細胞応答を誘導するための、B型肝炎コア(HBc)及びB型肝炎表面(HBs)抗原をコードする2つのウイルスベクターを用いた異種プライム-ブーストスケジュールを提供するワクチンレジメンであって、強力な抗原特異的CD4+ T細胞及び抗体応答を誘導するための、アジュバント化組換えHBc及びHBsタンパク質の順次又は同時投与を伴う、ワクチンレジメンを包含する。開示されるワクチンレジメンは、ヒト慢性HBV感染症のウイルス学的及び免疫学的特徴を再現するマウスモデルにおいて、肝変化の副作用の関連する兆候無しに、HBs及びHBc特異的抗体及びCD8+ T細胞応答、並びにHBs特異的CD4+ T細胞応答を首尾よく回復させた。
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ; 及び
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
d)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
b)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、i)HBs抗原をコードするポリヌクレオチド及びHBc抗原をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えHBsタンパク質抗原、組換えHBcタンパク質抗原及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ;
c)ヒトに、i)HBs抗原をコードするポリヌクレオチド及びHBc抗原をコードする核酸を含むMVAベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えHBsタンパク質抗原、組換えHBcタンパク質抗原及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
d)ヒトに、i)HBs抗原をコードするポリヌクレオチド及びHBc抗原をコードする核酸を含むMVAベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えHBsタンパク質抗原、組換えHBcタンパク質抗原及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ; 及び
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
b)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む。
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ; 及び
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
b)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む。
HBVの少なくとも9個の遺伝子型(AからI)が同定されており、それらのゲノムは8%を超えて異なっている。所与のHBV遺伝子型内で、4〜8%異なる複数の遺伝子亜型が同定されている。開示される方法において使用するための抗原は、複数の、好ましくは全てのHBV遺伝子型にわたる免疫学的適用範囲を提供するように適切に選択される。B型肝炎コアタンパク質抗原(HBc)は、遺伝子型及び遺伝子亜型にわたって高度に保存されており、B型肝炎表面タンパク質抗原(HBs)配列は、広範な中和応答の誘導を可能にする重要な交差遺伝子型保存(cross-genotype-preserved)B細胞エピトープを含むように適切に選択される。適切には、開示される方法及び組成物において使用するためのHBc及びHBsの配列は、遺伝子型/亜型A2由来のものに基づく。
抗原タンパク質をコードするポリヌクレオチド(本明細書では「挿入物」とも呼ばれる)に加えて、本明細書に開示される方法及び組成物において使用するためのベクターはまた、ベクターによりトランスフェクトされた細胞における転写、翻訳及び/又は発現を可能にするように、コード化ポリヌクレオチドに作動可能に連結される従来の制御要素を含んでもよい。したがって、タンパク質抗原をコードするベクター挿入物ポリヌクレオチドは、適切な制御要素を有する発現カセットに組み込まれる。
アデノウイルスは、様々な標的組織で非常に効率的な遺伝子導入を達成するその能力、及びその大きな導入遺伝子収容力に起因して、遺伝子導入用途に広く使用されている。通常、アデノウイルスのE1遺伝子は、欠失され、選択したプロモーター、目的の遺伝子のcDNA配列、及びポリAシグナルからなる導入遺伝子カセットで置き換えられ、複製欠損組換えウイルスをもたらす。ヒトアデノウイルスベクターは、動物モデル及びヒトにおいて、導入遺伝子に対するCD8+ T細胞応答の誘導のための強力なベクターであることが示されている。アデノウイルスは、広い親和性(tropism)を有し、複製細胞及び非複製細胞に感染する能力を有する。ヒトアデノウイルスに基づくベクターの臨床適用の主な制限は、一般集団における中和抗体の高い保有率である。代替種から単離されたアデノウイルスは、ヒトにおける既存の抗アデノウイルス免疫の問題を回避するための潜在的なワクチンベクターと考えられている。それらの中で、チンパンジー、ゴリラ又はボノボから導出されるサルアデノウイルスは、抗原の送達、及びヒトにおけるそれらの抗原に対する標的化T細胞及び/又は液性応答の誘発に使用するのに適している可能性がある。サルアデノウイルス、例えば、チンパンジーから導出されるものは、臨床研究において試験されている。チンパンジーアデノウイルスベクターは、ヒト集団において低い血清学的保有率を有し/血清学的保有率を有せず、ヒトにおいて病理学的疾患を引き起こすことが知られておらず、一部のChAdベクターは、臨床グレード材料の生成に以前使用された細胞株、例えば、ヒト胎児由来腎臓細胞293(HEK293)において高力価まで増殖させることができる。
改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)は、ヒト及び他の哺乳動物において複製欠損であり、ワクシニアウイルスから導出される。これはポックスウイルス科に属し、ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)中でのワクシニアウイルスの570回を超える継代(これは複数の欠失をもたらし、その後、ウイルスは高度に弱毒化され、ヒト及び他の哺乳動物において複製欠損であった)によって天然痘ワクチン接種の安全性を改善するために最初に開発された。複製欠損は、ウイルス及び組換え遺伝子発現が損なわれないようにビリオンアセンブリの後期に生じ、MVAを、哺乳動物に感染を引き起こすことができない効率的な単一ラウンド発現ベクターにする。MVAは、その後、動物モデル及びヒトの両方において、導入遺伝子に対する抗原特異的免疫を誘導するウイルスベクターとして広く使用されている。MVAの記載は、Mayr A, et.al. (1978)及びMayr, A., et.al. (1975)に見出すことができる。
特定の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan 5、Pan 6、Pan 7(C7とも呼ばれる)及びPan 9からなる群から選択されるChAdベクター、特にChAd63又はChAd155を含む。特定の実施形態では、ChAdベクターは、口蹄疫ウイルスの2A切断領域をコードする配列によって分離される、HBc及びHBsをコードするベクター挿入物を含む。特定の実施形態では、ベクター挿入物は、口蹄疫ウイルスの2A切断領域を組み込むスペーサー(例えば、配列番号3又はそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列)をコードする配列によって分離される、HBc(例えば、配列番号11又はそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列)及びHBs(例えば、配列番号1又はそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列)をコードする。特定の実施形態では、HBc(例えば、配列番号11又はそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列)は、hIi(例えば、配列番号7若しくはそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列、又は配列番号12若しくはそれと少なくとも98%相同なアミノ酸配列)に融合している。例えば、HBc(例えば、配列番号11)は、hIi(例えば、配列番号7)に融合しているか、又はHBc(例えば、配列番号11)は、hIi(例えば、配列番号12)に融合している。特定の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、hIi、HBc、2A及びHBsをコードするポリヌクレオチドベクター挿入物、例えば、図22に示される構造を有する構築物をコードする挿入物を含むChAd155ベクターを含む。一実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号9のアミノ酸配列又は配列番号15のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAdベクターを含む。特定の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号10に示されるヌクレオチド配列又は配列番号14に示されるヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAdベクターを含む。1つの具体的な実施形態では、ベクターは、ChAd155ベクターである。したがって、特定の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号9のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAd155ベクターを含む。他の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号15のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAd155ベクターを含む。一実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAd155ベクターを含む。他の実施形態では、CHBを治療する方法において使用するための複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターを含む組成物は、配列番号14に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドベクター挿入物を含むChAd155ベクターを含む。
a)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
b)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
c)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を含み、該方法は、該組成物を順次又は同時にヒトに投与するステップを含む、免疫原性組み合わせが提供される。
i. B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
ii. B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
iii. 組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を含み、慢性B型肝炎感染症を治療する方法は、該組成物を順次又は同時にヒトに投与するステップを含む、使用が提供される。
i. HBsをコードするポリヌクレオチド、HBcをコードする核酸、及びhIiをコードするポリヌクレオチドを含む複製欠損ChAdベクターを含む組成物;
ii. HBsをコードするポリヌクレオチド及びHBcをコードする核酸を含むMVAベクターを含む組成物; 及び
iii. 組換えHBs、切断型HBc、並びにMPL及びQS-21を含むアジュバントを含む組成物
を含み、CHBを治療する方法は、
a)組成物i.をヒトに投与するステップ;
b)組成物ii.をヒトに投与するステップ; 及び
c)組成物iii.をヒトに投与するステップ
を含み、該方法のステップは、順次実施され、ステップa)がステップb)に先行し、ステップb)がステップc)に先行する。さらなる実施形態では、ステップcが繰り返され、本方法のステップは、a)、b)、c)、c)の順で順次実施される。別の実施形態では、ステップc)は、ステップa)及び/又はステップb)と同時に実施される。
a)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
b)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
c)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を、CHBの治療のために順次又は同時に構成要素を投与するための説明書と共に含むキットを提供する。
開示される方法の一実施形態では、開示される組成物は、鼻腔内、筋肉内、皮下、皮内、又は局所経路を介して投与される。好ましくは、投与は、筋肉内経路を介する。
●ChAd155-hIi-HBV:
組換え複製欠損サル(チンパンジー由来)アデノウイルス群CベクターChAd155に導入遺伝子として挿入されるDNA断片は、口蹄疫ウイルス(FMDV)の自己切断型2A領域[Donnelly et al. 2001]によって分離される、2つのHBVタンパク質抗原であるコアヌクレオカプシドタンパク質抗原HBc及び小表面抗原HBsから導出される。FMDVの2A領域は、HBc-HBs融合物の、別個のタンパク質抗原へのプロセッシングを可能にする。さらに、HBcタンパク質をコードする遺伝子のN末端部分は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスII結合インバリアント鎖p35アイソフォーム(hIi)をコードする遺伝子に融合している。hIi-HBV導入遺伝子配列の略図が、(図22)に提供される。
ChAd155-hIi-HBVウイルス粒子(原薬)の製造は、感染時に5×105個細胞/mlの細胞密度でのProcell-92.S細胞の培養を含む。次いで、細胞に、200vp/細胞の感染多重度を使用して、ChAd155-hIi-HBVマスターウイルスシード(MVS)を感染させる。ChAd155-hIi-HBVウイルス回収物は、細胞溶解、溶解物の清澄化、及び濃縮(ろ過ステップ)後に、陰イオン交換クロマトグラフィーを含む複数ステッププロセスによって精製される。
精製されたChAd155-hIi-HBVバルク原薬は、その後、次のように処理される:
- 製剤化緩衝液中の精製ChAd155-hIi-HBV原薬の希釈。
- 滅菌ろ過。
- 最終容器の充填。
MVA-HBVは、HBVの2つの異なるタンパク質: コア及びSタンパク質(2Aペプチドによって分離される)を保有する組換え改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)である。MVA-HBV構築物は、Anton Mayr教授によって記載された[Mayr, A. et al. 1978]弱毒継代571(MVA-571と呼ばれる)からのMVAウイルスシードバッチから導出された、MVA-Redベクター系[Di Lullo et al. 2010]から生成された。
MVA-HBVウイルス粒子(原薬)は、1×106〜2×106個細胞/mlの細胞密度までニワトリ胚線維芽細胞(CEF)の初代細胞培養物中で製造され、次いで、MVA-HBVマスターウイルスシード(MVS)を、0.01〜0.05PFU/細胞の感染多重度で感染させる。MVA-HBVウイルス回収物は、遠心分離によるペレット化、再懸濁、及び分画勾配遠心分離ステップに基づく複数ステッププロセスによって精製される。
精製されたMVA-HBVバルク原薬は、その後、次のように処理される:
- 製剤化緩衝液中の精製MVA-HBV DSの希釈。
- 最終容器の充填。
HBc原薬の生成
HBc組換えタンパク質(原薬)製造プロセスは、組換え大腸菌(E. coli)ワーキングシードを使用して前培養フラスコに接種すること、それに続く、発酵プロセス、並びに回収、抽出、清澄化、及び複数のクロマトグラフィー及びろ過ステップを含む複数ステップの精製プロセスからなる。
HBs組換えタンパク質(原薬)製造プロセスは、組換え出芽酵母(S. cerevisiae)ワーキングシードを使用して前培養フラスコに接種すること、それに続く、発酵プロセス、並びに回収、抽出、清澄化、及び複数のクロマトグラフィー及びろ過ステップを含む複数ステップの精製プロセスからなる。
精製されたHBs原薬及びHBc原薬は、凍結保護剤としてのスクロース、及び界面活性剤としてのポロキサマーを含む製剤化緩衝液中に希釈され、4mLの透明なガラスバイアルに充填され、凍結乾燥される。
特にHBcAgに対する、強力で機能的なCD8+及びCD4+ T細胞応答は、HBVクリアランス及び感染症の消散に関連している[Boni, 2012; Li, 2011; Liang, 2011; Lau, 2002; Bertoletti, 2012]。さらに、抗S抗体は、非感染肝細胞へのHBVの広がりを予防し、HBV複製の治療後のぶり返しを制御する鍵となり得る[Rehermann 2005; Neumann 2010]。提案されるワクチン接種レジメンは、強力なCD8+ T細胞応答を誘導するための、B型肝炎コア(HBc)抗原及びB型肝炎表面(HBs)抗原をコードする2つのウイルスベクター化ワクチン(ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBV)を用いた異種プライム-ブーストスケジュールであって、CHB患者において強力な抗原特異的CD4+ T細胞及び抗体応答を誘導するための、AS01B-4アジュバント化HBc-HBsタンパク質の順次又は同時投与を伴うものを含む。このワクチン誘導性免疫応答は、最終的に、HBV感染症の完全で永続的な制御のマーカーと見なされるHBsAg濃度の実質的な減少又はHBsAg喪失(すなわち、検出可能なレベルを下回るHBsAg濃度)につながるはずである。
●ベクター構築物の選択、hIiの包含、アジュバント系選択を含むタンパク質製剤の組成、及び免疫化のスケジュールを導くために、調査ワクチン成分、例えば、ChAd155-hIi-HBV、MVA-HBV及びHBc-HBs/AS01B-4の、ナイーブマウス及びHBV寛容マウスにおける免疫原性を実証すること。
●HBV寛容マウスにおける(非GLP研究)、及びNZWウサギで実施される反復投与GLP毒性研究における、完全なワクチンレジメンの安全性を実証すること。
●ワクチン接種動物におけるベクターの体内分布を記録すること(GLP研究)。
ベクター構築物の選択、アジュバント系選択を含むタンパク質製剤、及び免疫化のスケジュールを導くために、免疫原性パッケージを、最初に、健康なマウスにおいて生成した。
●ワクチンレジメンが、HBs及びHBc抗原に対する寛容を克服することができることを実証するため
●肝臓の組織学(ヘマトキシリン-エオシン[H&E]染色)及びALT/ASTレベルに対する、HBcAgを発現する肝細胞を潜在的に標的とする肝臓浸潤HBc特異的CD8+ T細胞の影響を評価するため
に選択された[Dion, 2013; Martin, 2015]。
筋肉内投与後の、調査ワクチン成分、例えば、ChAd155-hIi-HBV、MVA-HBV及びHBc-HBs/AS01B-4のナイーブ動物及びHBV寛容動物における免疫原性を実証するために、いくつかの前臨床研究を実施した。抗原特異的免疫原性プロファイルを、最初に、ウイルスベクター(ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBV)及びHBV組換えタンパク質アジュバント化調査ワクチン(HBc-HBs/AS01B-4)について別個に評価した。FTiH(first time in humans、ヒトへの最初の投与)で意図される完全なワクチンレジメンの免疫原性及び安全性プロファイルを、第2相において評価した。
非臨床免疫原性研究で使用されるAS01アジュバント系の用量
AS01B-4アジュバント系は、免疫エンハンサーQS-21(キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)の樹皮から精製されたトリテルペングリコシド)及びMPL(3-DモノホスホリルリピドA)、並びにこれらの免疫エンハンサーのためのビヒクルとしてのリポソーム、及びソルビトールから構成される。特に、AS01B-4の単回ヒト用量(0.5mL)は、50μgのQS-21及び50μgのMPLを含有する。ヒト用量の1/10、すなわち、50μlは、マウスに注射される体積である(5μgのQS-21及びMPLに相当する)。
様々な時点で収集される末梢血白血球(PBL)、脾細胞、又は肝臓浸潤リンパ球の新鮮なプールを、HBc又はHBs配列をカバーする、11アミノ酸が重複する15マーのプールで、エクスビボ(ex vivo)で6時間刺激した。HBc及びHBs特異的細胞性応答を、IFN-γ及び/又はIL-2及び/又は腫瘍壊死因子(TNF)-αを発現するCD4+又はCD8+ T細胞の量を測定するICSによって評価した。ICSの結果を考慮するための技術的な受入基準は、取得したCD8+ T又はCD4+ T細胞の最小数が>3000事象であることを含む。あるいは、IFN-γ-ELISpotを、ICSに対するのと同じペプチドを用いた脾細胞の再刺激後に実施した。
HBc及びHBs特異的抗体応答を、様々な時点における免疫化されたマウスの血清に対するELISAによって測定した。簡単に述べると、96ウェルプレートを、HBc又はHBs抗原でコーティングした。次いで、個々の血清サンプルを、段階希釈で添加し、2時間インキュベートした。次いで、ビオチン化抗マウスF(ab)'2断片を添加し、ストレプトアビジンセイヨウワサビペルオキシダーゼ複合体及びペルオキシダーゼ基質オルト-フェニレンジアミン二塩酸塩/H2O2とのインキュベーションにより、抗原-抗体複合体を明らかにした。各時点及び各抗原(HBc、HBs)について、分散分析(ANOVA)モデルを、固定効果として群、研究及び交互作用を含め、不均一分散モデルを使用して(群間の同一の分散は想定されなかった)、log10力価に適合させた。このモデルを使用して、幾何平均(及びそれらの95%CI)並びに幾何平均比及びそれらの95%CIを推定した。予め定義された基準が設定されていなかったため、分析は記述的であり、群間の比の95%CIを、多重性についての調整無しで計算した。
マウス血清中のALT及びASTのレベルを、以下の市販のキットを使用して定量化した:
●アラニンアミノトランスフェラーゼ活性アッセイキットSigma Aldrichカタログ#MAK052
●アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ活性アッセイキットSigma Aldrichカタログ#MAK055
マウス血清中の循環HBs抗原を、BIO-RAD製のMonolisa Anti-HBs PLUS(カタログ#72566)及び国際標準(Abbott Diagnostics)を使用して定量化した。
肝臓(肝臓1つあたり1つの葉(lobe))を収集し、10%ホルムアルデヒド固定液中で保存した。顕微鏡検査用の全てのサンプルを、RITAガイドラインに基づいてトリミングし[Ruehl-Fehlert, 2003; Kittel 2004; Morawietz 2004]、パラフィンワックス中に包埋し、およそ4ミクロンの厚さに薄片化し、H&Eで染色した。組織学的活性(壊死性炎症性病変)及び線維症の等級付けを、メタビル(METAVIR)スコアリングシステムに従って実施した[Bedossa, 1996; Mohamadnejad, 2010; Rammeh, 2014]。炎症細胞病巣の等級付けを、Buchmannら[Buchmann, 2013]によって記載されるように、デスメット(Desmet)スコアに従って行った。
目的
この実験の主な目的は、ChAd155-HBV(hIi有り又は無し)の1回投与によるプライミングとその後のMVA-HBVのブースター投与が、ヒトMHC-I/II分子についてトランスジェニックであるHLA.A2/DR1マウスにおいてHBcに対する強力なCD8+ T細胞応答を誘導することができるかどうかを決定することであった。さらに、hIi有りのChAd155-HBVと、hIi無しのChAd155-HBVとの間の直接比較を実施し、他の抗原について以前に報告されたように[Spencer, 2014; Capone, 2014]、HBc特異的CD8+ T細胞応答をさらに増加させるhIi配列の可能性を調査した。HBs特異的CD8+ T細胞応答、並びにHBc及びHBs特異的CD4+ T細胞及び抗体応答も評価した。
HLA.A2/DR1マウス(群あたり11匹のマウス)を、0日目に筋肉内経路により108vpのChAd155-HBV(hIi有り及び無し)で免疫化し、28日目に107pfuのMVA-HBV(hIi無し)でブーストした(表1)。1回目の免疫化(プライム)の14日後(14dpI)又は2回目の免疫化(ブースト)の7日後(7dpII)にマウスを犠牲にして、血清及び脾臓におけるHBc及びHBs特異的液性及び細胞性免疫応答をそれぞれ決定した。
ANOVAモデルを、固定パラメーターとして2つの群(hIi有り又は無し)及び実験(プライム後の3つの実験の結果及びブースト後の2つの実験の結果)を含め、不均一分散モデルを使用して、log10 CD8+ T細胞頻度に適合させた。このモデルを使用して、幾何平均(及びそれらの95%CI)並びに幾何平均比及びそれらの95%CIを推定した。
HBc及びHBs特異的T細胞応答
ChAd155-HBVベクター及びChAd155-hIi-HBVベクターの両方は、HBc特異的CD8+ T細胞応答を誘導した(図1A)。hIiの存在は、HBc抗原に対してより高いCD8+ T細胞応答を誘導する傾向がある。ChAd155-hIi-HBVで免疫化されたマウスのMVA-HBVブーストは、HBc特異的CD8+ T細胞応答における3倍増加を誘導し、一方、ChAd155-HBV群について増加は観察されなかった。
a. 投与Iの14日後、幾何平均比(hIi/hIi無し)は、3.27と推定された(95%CI: 1.57〜6.79)
b. 投与IIの7日後、幾何平均比(hIi/hIi無し)は、6.25と推定された(95%CI: 2.11〜18.51)
ChAd155-HBVによる免疫化は、HBc特異的抗体を誘導したが、ChAd155-hIi-HBVによる免疫化は誘導しなかった。MVA-HBVブースター後、抗HBc抗体応答は、ChAd155-HBV又はChAd155-hIi-HBVでプライムされた群間で同等であった(図2)。HBs特異的抗体応答は、検出されなかった(データ示さず)。
ChAd155-hIi-HBVは、ChAd155-HBVと比較した場合、HBcに対して最も高いCD8+ T細胞応答を誘導し、この応答は、MVA-HBVブースト後にさらに増加した。
目的
この免疫原性研究の主な目的は、HBc及びHBsタンパク質が、AS01B-4中に共製剤化された場合にHBc及びHBs特異的液性応答及びT細胞応答の両方を誘導することができるかどうかを決定することであった。
6〜8週齢のCB6F1マウス(群あたり30匹のマウス)を、50μlのAS01B-4中に製剤化されたHBc、HBs又はHBc-HBs(以下の表2に列挙される)により、0、14及び28日目に筋肉内に3回免疫化した。HBc及びHBs特異的T細胞応答を、2回目及び3回目の投与の7日後に新鮮なPBLで測定し、抗HBs及び抗HBc抗体応答を、2回目及び3回目の投与の14日後に測定した。
統計分析を、不均一分散モデルを使用して1因子(群)を用いてlog10値に対するANOVAを使用して行い、すなわち、同一の分散は、異なるレベルの因子について想定されなかった。この分析は、時点(2回目及び3回目の免疫化後)、T細胞応答(CD4+及びCD8+ T細胞)及び抗原特異性(HBs及びHBc)により行われている。群間の幾何平均比及びそれらの95%信頼区間(CI)の推定値を、log10値に対する逆変換を使用して得た。多重性についての調整を、テューキー(Tukey)の方法を使用して実施した。多重性調整された95%信頼区間を提供した。
HBc及びHBs特異的T細胞応答
HBc/AS01B-4、HBs/AS01B-4又はHBc-HBs/AS01B-4によるマウスの免疫化は、両方の抗原に対する強力なCD4+ T細胞応答を誘導した(図3)。HBc特異的CD4+ T細胞応答の大きさは、HBc-HBs/AS01B-4製剤について、HBc/AS01B-4と比較して有意に低く(2.3倍、P値=0.0468)、このことは、HBc特異的T細胞応答に対するHBsの干渉を示唆した。それにもかかわらず、HBc特異的CD4+ T細胞のレベルは、対照群におけるものをはるかに上回り、依然として強いと考えられた。HBs特異的CD4+ T細胞応答のレベルに対して、そのような干渉は観察されなかった。
高レベルの抗HBc及び/又は抗HBs抗体が、3つの製剤のそれぞれによって誘導された(図5を参照)。HBc-HBs/AS01B-4製剤において、HBc/AS01B-4と比較して、有意に低いレベルの抗HBc抗体応答が観察された(2.35倍、P<0.0001)。対照的に、HBc-HBs/AS01B-4組み合わせ中のHBcの存在は、抗HBs抗体応答に負の影響を与えなかった(図5)。
全ての製剤(HBs/AS01B-4、HBc/AS01B-4及びHBc-HBs/AS01B-4)は、免疫原性であり、両方の抗原に対して細胞性応答及び液性応答の両方を誘導した(HBc特異的CD8+ T細胞応答を除いて)(このモデルで予想される通り)。HBc-HBs/AS01B-4製剤によって誘発された抗HBc応答は、HBc/AS01B-4によって誘発されたものよりも低く、このことは、このマウスモデルにおけるHBsの存在に関連する干渉を示唆した。この干渉をさらに評価した; 実施例7を参照(実施例7では、HBc対HBsの比4:1が、抗HBs抗体応答に影響を与えることなく、抗HBc免疫応答(抗体及び特異的CD4+ T細胞)を回復させることができた)。この製剤、HBc-HBs 4-1/AS01B-4を、アジュバント化タンパク質製剤を用いたその後の非臨床免疫原性研究のために選択した。
目的
この実験の主な目的は、様々なアジュバント(アラム、AS01B-4又はAS01E-4)を用いて、又はアジュバント無しで製剤化された4:1の比のHBc抗原及びHBs抗原の、両方の抗原に対する強力なCD4+ T細胞及び液性応答を誘導する能力を比較することであった。
6〜8週齢のCB6F1マウス(群1〜4について35匹のマウス、及び群5について25匹のマウス)を、アラム、AS01B-4又はAS01E-4を用いて製剤化されたHBc-HBs抗原(4μg-1μg)(以下の表3に列挙される)により、0、14及び28日目に筋肉内に3回免疫化した。AS01E-4アジュバント系は、AS01B-4と比較して、半分の量の免疫エンハンサーQS-21及びMPLを含有する。2回目及び3回目の投与の7日後に新鮮なPBLについて、ペプチドのプールによるエクスビボ(ex vivo)での6時間の再刺激後、HBc及びHBs特異的T細胞応答を測定し、2回目及び3回目の投与の14日後にELISAによって抗HBs及び抗HBc抗体応答を測定した。
統計分析のために、ANOVAモデルを、固定効果として群を含め、不均一分散モデルを使用して、log2 T細胞頻度及びlog10抗体力価に適合させた(群間の同一の分散は想定されておらず、NaCl群は分析から除外された)。このモデルを使用して、幾何平均(及びそれらの95%CI)並びに幾何平均比(3つの他の群に対するASO1B)及びそれらの95%CIを推定した。ダネット(Dunnett)の調整を、HBc及びHBs特異的CD4+ T細胞頻度(一次エンドポイント)及び3回目の投与の14日後に測定した抗HBs抗体力価(二次エンドポイント)に適用した。他の応答/時点については、分析は記述的であり、調整を適用しなかった。
HBc及びHBs特異的T細胞応答
AS01アジュバント化製剤は、アラムアジュバント化及び非アジュバント化製剤と比較して、有意に高いHBc特異的CD4+ T細胞応答を誘発した(図6B)。AS01B-4製剤とAS01E-4製剤との間に、統計的に有意な差は観察されなかった。CB6F1マウスで以前に観察されたように、HBc特異的CD8+ T細胞応答は、試験した製剤が何であれ、検出不可能であった(データ示さず)。
AS01アジュバント化製剤は、アラムアジュバント化及び非アジュバント化製剤と比較して、有意に高い抗HBc及び抗HBs総IgG応答を誘発した(図7)。AS01B-4及びAS01E-4アジュバント化製剤によって誘発された総IgG抗体応答は、統計的に異ならなかった。
全体として、AS01アジュバント系(AS01E-4又はAS01B-4)は、CB6F1マウスにおいて、アラムベース又は非アジュバント化製剤と比較して、HBc及びHBsに対して最も高い液性及び細胞性応答を誘導した。
目的
この研究の目的は、ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVウイルスベクターによるプライム/ブーストと、それに続く、又はそれと共投与される2用量のHBc-HBs 4-1/AS01B-4タンパク質からなる様々なワクチンレジメンの免疫原性を評価することであった。
第1群のマウス(N=16)を、0日目にChAd155-hIi-HBVにより免疫化し、続いて28日後にMVA-HBVにより免疫化した。2用量のHBc-HBs 4-1μg/AS01B-4を、このプライム/ブーストウイルスベクターレジメン後に14日間隔で注射した(表4)。第2群のマウス(N=16)を、0日目にChAd155-hIi-HBV及びHBc-HBs 4-1/AS01B-4により免疫化し、続いて28日後にHBc-HBs 4-1/AS01Bと共投与されるMVA-HBVによりブーストした。MVA-HBV及びHBc-HBs 4-1/AS01Bの2回の後続の共免疫化を、14日間隔で実施した(表4)。第3群のマウス(N=8)に、陰性対照としてNaClを注射した。マウスを、2回目及び4回目の免疫化の7日後(それぞれ、7dpII、7dpIV)に犠牲にして、HBc及びHBs特異的液性(血清)及び細胞性免疫応答(脾細胞及び肝臓浸潤リンパ球における)を決定した。
HBc及びHBs特異的CD8+ T細胞応答(脾細胞)
HBc-HBs 4-1/AS01B-4の、ChAd155-hIi-HBVベクター(プライムとして)及びMVA-HBVベクター(ブーストとして)との共投与(群2)は、7dpIIにおいて、ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVのみ(群1)の注射と比較した場合、HBc特異的CD8+ T細胞応答の4倍増加を誘導した(図8)。HBsに対する同様のCD8+ T細胞応答が、両方の群において誘導された(図8)。
低レベルのHBc及びHBs特異的CD4+ T細胞が、プライム-ブーストChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV免疫化後に検出され(それぞれ中央値0.17%及び0.11%)(群1)、一方、HBc-HBs 4-1/AS01B-4がプライム-ブーストChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVと共投与された場合、7dpIIにおいて、両方の抗原に対する強力な応答が観察された(群2)(図9)。
最後の免疫化の7日後に、肝臓におけるワクチン誘導T細胞応答の存在を、ICSによって調査した。インビトロ(in vitro)再刺激及びICSを実施するのに十分な数の肝臓浸潤リンパ球を確保するために、3又は4個の肝臓の灌流後に回収された細胞のプールを、各データ点について構成した。データ点の数が少ないため、統計分析を実施せず、結果は記述的である。
ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVの、HBc-HBs 4-1/AS01B-4との共投与(群2)は、7dpIIにおいて最高量の抗HBc抗体を誘導した(図11)。MVA-HBV+HBc-HBs/AS01B-4の後続の注射は、抗HBc抗体応答のレベルをさらに増加させなかった(7dpIV)。ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBVで予備免疫化されたマウスにおいて、HBc-HBs/AS01B-4の注射後に、7dpIVにおいて、抗HBc特異的抗体応答の明らかな増加が観察された(群1)。ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVによる免疫化後の動物において抗HBs抗体応答が検出されなかったため、HBc-HBs/AS01B-4成分の存在は、強力な抗HBs抗体を誘発するためにスケジュールにおいて重要であるように思われた(図11)。応答の最大の大きさは、最後の免疫化後に共投与群(群2)において観察された。
HLA.A2/DR1トランスジェニックマウスでは、ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVは、低いが検出可能なHBc特異的CD4+ T細胞応答を誘発し、これは、HBc-HBs 4-1/AS01B-4によって明らかに増強された。ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVによる最初のプライム-ブースト免疫化は、強力なHBc及びHBs特異的CD8+ T細胞応答を誘導し、HBc特異的応答は、順次与えられたHBc-HBs/AS01B-4ブースト後にさらに増加した。
目的
マウスIi配列(mIi)をコードするChAd155構築物: ChAd155-mIi-HBVを使用する同種モデルにおいて「インバリアント鎖」配列Iiに対するT及びB細胞寛容を調査するために、CB6F1マウスにおいて免疫原性研究を実施した。
自己mIi特異的免疫応答の誘導を、高用量(109vp)のChAd155-mIi-HBVベクターによる2回の筋肉内免疫化(0及び14日目)後に、IFN-γELISpot(脾細胞における)及びELISA(血清における)によって評価した(表5)。
T細胞応答について、マウスIi配列を包含し、プールに調製された、11アミノ酸により重複する15マーのペプチドを、IFN-γ-ELISpotアッセイにおいて抗原として使用した。抗体応答について、市販のマウスIi組換えタンパク質、及びマウスIiに特異的なモノクローナル抗体を、ELISAプレートをコーティングするために、及び陽性対照としてそれぞれ使用した。「ワクチン接種」の陽性対照として、HBc及びHBs特異的T細胞応答を、IFN-γ-ELISpotアッセイにおいてモニターした。
強力なHBc特異的T細胞応答及び低いが検出可能なHBs特異的T細胞応答が、ChAd155-mIi-HBVによる1回目及び2回目の免疫化後に測定された。注目すべきことに、HBc Kb制限優性クラスIエピトープ(MGLKFRQL)を、この構築物中に加え、このマウス系統におけるHBc特異的CD8+ T細胞応答のモニタリングを可能とし、脾細胞を、ELISpotアッセイにおいてこの特定の配列により再刺激した。1回目又は2回目の免疫化の2週間後、いずれの動物においても抗mIi抗体(図13)及びmIi特異的T細胞(図12)は検出されず、このことは、mIi配列に対する免疫寛容が維持されたことを示唆した。
目的
AAV2/8-HBV形質導入HLA.A2/DR1マウスモデルは、慢性HBV感染症のウイルス学的及び免疫学的特徴を再現する。このモデルでは、マウスの肝臓は、複製能のあるHBV DNAゲノムを保有するアデノ随伴ウイルス血清型2/8(AAV2/8)ベクターにより形質導入される。
●ワクチンレジメンが、HBs及びHBc抗原に対する寛容を克服することができることを実証すること
●肝臓の組織学(H&E染色)並びにAST及びALTレベル(肝臓機能に対する代理パラメーターとして)に対する、HBcAgを発現する肝細胞を潜在的に標的とする肝臓浸潤HBc特異的CD8+ T細胞の影響を評価すること
であった。
単独の又はHBc-HBs 4-1/AS01B-4と組み合わせた、ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBV(両方ともHBVコア[HBc]及び表面[HBs]抗原をコードする)と、それに続く、2回の追加用量のHBc-HBs 4-1/AS01B-4(単独で又はMVA-HBVと組み合わせて)による順次免疫化に基づく、2つの異なるワクチンレジメンを試験した(表6)。
AST及びALTレベル
性別、日、群及び3つの2×2交互作用を含む反復測定についてのANOVAモデルを、非構造化共分散構造を使用して、log10変換された酵素活性値に適合させた。モデルの仮説を検証した。5%レベルで有意ではない交互作用を、モデルから除去した。両方の酵素について、最終的なモデルは、性別、日、群、及び群と日との間の交互作用を含んだ。各時点での各群の酵素活性の幾何平均を、このモデルから導出した。目的の群比較は、幾何平均比(GMR)(これもこのモデルから導出した)により報告される。これら全ての統計は、両側95%信頼区間で表示される。これらのGMRを計算する際、多重性を考慮しなかった。
応答個体の数を算出するために、記述的統計を実施した。抗HBc又は抗HBs抗体応答の応答性についてのカットオフを、群3(AAV2/8-HBV形質導入されたがワクチン接種無し)で算出された幾何平均力価に基づいて定義した。
HBc、HBs特異的CD4+又はCD8+ T細胞のいずれかについての応答個体の数を定義するために、記述的分析を実施した。応答性についてのカットオフを、群3(AAV2/8-HBV形質導入されたがワクチン接種無し)で行われた測定の95パーセンタイルとして定義した。
HBc特異的CD8+及びCD4+ T細胞
AAV2/8-HBV形質導入HLA-A2/DR1マウスでは、HBc特異的CD8+又はCD4+ T細胞のバックグラウンドレベルは、試験した全ての時点で、免疫化無しでは非常に低い〜検出不可能であった(群3)。
単独の(群1)又はHBc-HBs 4-1/AS01B-4と組み合わせた(群2)、ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBVベクターによる免疫化は、AAV2/8-HBV形質導入マウスにおいて、HBs特異的CD8+ T細胞を誘発し、単独の又はMVA-HBVと組み合わせた2回の追加用量のHBc-HBs 4-1/AS01B-4後に、強度のさらなる増加はなかった(図16A)。ワクチン接種スケジュールの終了時(4回目の投与の7日後)、群1及び2の動物において測定されたHBs特異的CD8+ T細胞の頻度は、群4(非形質導入HLA.A2/DR1マウス、IVの7日後の中央値=0.62%、5/8応答個体)において検出されたものに近く、このことは、HBs抗原に対するT細胞寛容の克服を示唆した。HBs特異的CD8+ T細胞は、ワクチン接種された動物のほとんどにおいて、群1、2及び4の動物の肝臓において検出された(図16B)。
AAV2/8-HBVベクターの注射の23日後、抗HBs抗体応答は、HLA.A2/DR1マウスにおいて検出されず、このことは、HBs抗原に対する強力な液性寛容を示唆した。ChAd155-hIi-HBV及びMVA-HBVベクター単独(群1)による免疫化は、この寛容を破壊せず、一方、HBc-HBs 4-1/AS01B-4と組み合わせたベクターの免疫化は、65日目に21匹の動物のうち15匹において、抗HBs抗体応答の誘導をもたらした(群2)(図18A)。群1における2用量のHBc-HBs 4-1/AS01B-4のさらなる投与は、検出可能な抗HBs抗体を誘発し(93日目において116.8の幾何平均力価(GMT)及び8/12応答個体)、群2におけるHBc-HBs 4-1/AS01B-4と組み合わせた2回の追加用量のMVA-HBVは、11/11応答個体で、775のGMTまで抗HBs抗体応答の強度をさらに増加させた(93日目において群4の非AAV2/8-HBV形質導入動物(GMT=3933)におけるよりも約5倍低いままであるが)。
肝臓関連の炎症パラメーターとして、AST及びALTの血清活性を、38日目(1回目のワクチン接種の7日後)、65日目(2回目のワクチン接種の7日後)、及び/又は93日目(4回目の免疫化の7日後)に測定した(全ての群)。全体として、AST及びALTレベルは、AAV2/8-HBV形質導入HLA.A2/DR1マウスにおいてワクチンレジメンの過程中、安定しており(群1及び2)、ワクチンを受けていないマウス(群3)において測定されたものと同様であった(図19)。ASTレベルは、65日目において、対照群3と比較して、ワクチン群(群1及び2)の動物において統計的に有意に高いことが見出された。しかし、ASTレベルは、残りの動態と比較して、群3の動物において65日目に驚くほど低く、このことは、これらの差が、ワクチン群(群1及び2)におけるASTレベルの増加ではなく、この時点で対照群3で得られた特に予想外に低い値に起因するものであったことを示唆した(図19A)。
H&Eで染色された肝臓切片の顕微鏡検査を、65及び93日目に実施して、潜在的なワクチン関連の組織病理学的変化又は炎症を検出した(群1、2及び3)(表7)。
Dionら[Dion, 2013]にすでに報告されているように、AAV2/8-HBVベクターによる注射の23日後、HBs抗原レベルは、雌と比較して、雄においてより高かった。これらのレベルは、ワクチン接種レジメンの検出可能な影響無しに、全ての群で安定したままであった(図20)。しかし、AAV2/8-HBV注射マウスは、HBsAgに対するワクチン効力を研究するための動物モデルではない。
HBc及びHBs抗原に対する免疫寛容が確立されている慢性HBV感染症の代理モデル、すなわち、AAV2/8-HBV形質導入HLA-A2/DR1マウスでは、両方の試験されたワクチンレジメンは、強力な免疫寛容のために予想されるように、非形質導入マウスにおけるよりも低いレベルではあるが、HBc及びHBs特異的IgG及びCD8+ T細胞応答、並びにHBs特異的CD4+ T細胞応答を誘導することによって寛容を回避した。ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBVベクターが、HBc-HBs 4-1/AS01B-4と共投与された場合、ワクチン誘導抗体及びT細胞応答の強度は、ベクター及びアジュバント化タンパク質が順次投与されるワクチンレジメンを用いた場合よりも高かった。さらに、AST及びALTの血清活性を測定し、肝臓組織病理学的評価を実施することによって、ワクチン関連の肝臓炎症を評価したが、非ワクチン接種のものと比較した場合、ワクチン群において肝臓酵素の増加は検出されず、いずれの顕微鏡的所見もワクチン処置に関連する可能性はなかった。まとめると、これらの結果は、試験されたワクチン候補が、これらの実験条件下で、肝変化の関連する兆候の検出無しに、HBs及びHBc特異的抗体及びCD8+ T細胞応答、並びにHBs特異的CD4+ T細胞応答を首尾よく回復させたことを示す。
AS01B-4アジュバント系中に製剤化されたワクチンタンパク質(HBc-HBs)によりワクチン接種されたCB6F1マウスにおける研究は、HBc誘導抗体及びCD4+ T細胞応答に対するHBs抗原の負の干渉を示唆した。それにもかかわらず、HBc-HBs/AS01B-4組み合わせワクチンは、両方のワクチン抗原に対する頑強な特異的CD4+ T細胞及び抗体応答を開始させることができた。
目的
実験の目的は、3回目の免疫化の7日後に実施例2(HBs抗原及びHBc抗原が1対1の比で混合された)で見られたような、HBc誘導CD4+ T細胞応答に対する、HBs抗原の負の干渉を確認することであった。さらなる目的は、この干渉を制限し、少なくとも強力なHBc特異的CD4+ T細胞応答を確実にする(同時に頑強なHBc及びHBs特異的抗体応答を生成しながら)ために、HBs/HBcの様々な比を評価することであった。
6〜8週齢のCB6F1マウス(群あたり30匹のマウス)を、50μlのAS01B又はAS01B-4中にHBc及びHBs抗原を含有する様々な製剤(表8に列挙される)により、0、14及び28日目に筋肉内(腓腹筋)に3回免疫化した。CB6F1マウスを無作為に研究群の1つに割り当てた。細胞内サイトカイン染色(ICS)によるHBc及びHBs特異的T細胞応答の評価を、5匹のマウスのプール6個/群から、2回目及び3回目の免疫化の7日後に収集された白血球を使用して行った。血清を、2回目及び3回目の免疫化の14日後に個々のマウスから収集し、統計的サンプルサイズ分析の結果、20匹の無作為化マウスの血清のみをHBc及びHBs特異的抗体総Ig応答の評価のために試験した。
対応するHBc群と比較したHBc-HBs群の非劣性を評価した。対応するHBc-HBs群に対する、HBc群についての少なくとも1つのサイトカイン(IL-2及び/又はIFN-γ及び/又はTNF-α)を発現するHBc特異的CD4+ T細胞の頻度(%)の幾何平均比の95%CIのULが、投与IIIの7日後に2未満である場合、この非劣性に達する。これは最初の評価であり、基準が予め定義されていなかったため、多重性についての調整を適用しなかった。
抗原特異的CD4+ T細胞応答
全ての製剤は、2回目の免疫化後、強力な抗HBc及びHBs特異的CD4+ T細胞応答を誘導した(±1%)。AS01B-4中に等量のHBc及びHBsを含有する製剤によって誘発されたHBc特異的CD4+ T細胞応答の大きさは、HBc/AS01B-4単独群と比較した場合、より低い傾向があった(図23)が、比が±1.4(p=0.143)であったため、これらの差は統計的に有意ではなかった(図23)。3回目の免疫化後、AS01B-4中に等量のHBc及びHBsを含有する製剤によって誘発されたHBc特異的CD4+ T細胞応答の大きさは、HBc/AS01B-4単独群と比較した場合、統計的により低かった(GMR 0.391及び95%CI[0.184〜0.828])(図24)。これは、実施例2におけるHBc特異的CD4+ T細胞応答に対するHBsの干渉の観察を確認した。抗原がHBc及びHBs抗原の4対1の比で製剤化された場合、干渉はあまり顕著ではなかった。HBs特異的CD4+ T細胞応答を見ると、そのような負の影響は見られなかった(図23及び図24)。
全ての製剤は、2回目の免疫化後、AS01B-4アジュバント系中に1対1の比でHBs及びHBcを共製剤化した場合の負の影響無しに、高い、同様の抗HBc及びHBs総Ig応答を誘導した(図26)。抗HBc特異的総Ig応答は、3回目の免疫化後にブーストされた(図27)。AS01B-4アジュバント系中に1対1の比でHBs及びHBcを共製剤化した場合、HBc特異的抗体応答のレベルに対してHBs干渉が見られた。GMT比及び95%信頼区間は、1.88[1.44; 2.44]であり、p値<0.0001であった。HBc対HBsの比を4増加させると、HBc液性応答の回復が可能になり、GMT比及び95%信頼区間は、1.37[1.04; 1.80]であり、p=0.0262であった。以前に報告されたように、HBcは、HBs特異的抗体応答のレベルに負の影響を与えなかった(図26及び27)。
これらの実験の結果は、両方の抗原を1/1比で共製剤化した場合に観察されるHBc特異的CD4+ T細胞及び液性応答に対する、HBsの負の干渉が、HBc/HBs比≧4を用いた製剤について克服されたことを示す。結果として、4μgのHBc及び1μgのHBsの用量を、さらなる前臨床実験のために選択した。
配列番号1: HBsのアミノ酸配列
Claims (18)
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法であって、
a)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物を投与するステップ;
b)ヒトに、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物を投与するステップ; 及び
c)ヒトに、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法。 - 前記方法のステップが、順次実施され、ステップa)がステップb)に先行し、ステップb)がステップc)に先行する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法のステップc)が、繰り返される、請求項2に記載の方法。
- 各ステップ間の期間が、1週、2週、4週、6週、8週、12週、6ヶ月、又は12ヶ月、例えば、4週又は8週である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc)が、ステップa)及び/又はステップb)と同時に実施される、請求項1に記載の方法。
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法であって、
a)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物、及び同時に、ii)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ; 及び
b)ヒトに、i)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物、及び同時に、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物を投与するステップ
を含む、方法。 - ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法において使用するための免疫原性組み合わせであって、該免疫原性組み合わせは、
a)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
b)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
c)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を含み、該方法は、該組成物を順次又は同時にヒトに投与するステップを含む、免疫原性組み合わせ。 - ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法において使用するための免疫原性組成物であって、該免疫原性組成物は、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド、B型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸、及びHBcに融合したヒトインバリアント鎖(hIi)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含み、該方法は、該組成物の、少なくとも1つの他の免疫原性組成物を用いたプライム-ブーストレジメンにおける投与を含む、免疫原性組成物。
- 1つ以上の組換えHBVタンパク質抗原をさらに含む、請求項7に記載の使用のための免疫原性組成物。
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法において使用するための免疫原性組成物であって、該免疫原性組成物は、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含み、該方法は、該組成物の、少なくとも1つの他の免疫原性組成物を用いたプライム-ブーストレジメンにおける投与を含む、免疫原性組成物。
- 1つ以上の組換えHBVタンパク質抗原をさらに含む、請求項9に記載の使用のための免疫原性組成物。
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療する方法において使用するための免疫原性組成物であって、該免疫原性組成物は、組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、C末端切断型組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)、並びにMPL及びQS-21を含有するアジュバントを含み、該方法は、該組成物の、少なくとも1つの他の免疫原性組成物を用いたプライム-ブーストレジメンにおける投与を含む、免疫原性組成物。
- 組成物中のHBc対HBsの比が、1より大きい、請求項12に記載の使用のための免疫原性組成物。
- 組成物中のHBc対HBsの比が、4:1である、請求項13に記載の使用のための免疫原性組成物。
- 1つ以上のHBV抗原をコードする1つ以上のベクターをさらに含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物。
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療するための医薬の製造における免疫原性組成物の使用であって、該免疫原性組成物は、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド、B型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸、及びHBcをコードする核酸に融合したヒトインバリアント鎖(hIi)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含み、慢性B型肝炎感染症を治療する方法は、該組成物の、少なくとも1つの他の免疫原性組成物を用いたプライム-ブーストレジメンにおける投与を含む、使用。
- ヒトにおいて慢性B型肝炎感染症(CHB)を治療するための医薬の製造における免疫原性組成物の使用であって、該免疫原性組成物は、B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含み、慢性B型肝炎感染症を治療する方法は、該組成物の、少なくとも1つの他の免疫原性組成物を用いたプライム-ブーストレジメンにおける投与を含む、使用。
- ヒトにおける慢性B型肝炎感染症(CHB)の治療のための医薬の製造における免疫原性組み合わせの使用であって、該免疫原性組み合わせは、
a)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルス(ChAd)ベクターを含む組成物;
b)B型肝炎表面抗原(HBs)をコードするポリヌクレオチド及びB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)をコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターを含む組成物; 及び
c)組換えB型肝炎表面抗原(HBs)、組換えB型肝炎ウイルスコア抗原(HBc)及びアジュバントを含む組成物
を含み、慢性B型肝炎感染症を治療する方法は、該組成物を順次又は同時にヒトに投与するステップを含む、使用。
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