JP5090605B2 - 凝固因子viiの皮下投与 - Google Patents

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Description

【0001】
発明の分野
本発明は、因子VIIa により発症可能な症状の予防もしくは治療の為の薬剤の製造を目的とする凝固因子VIIa の利用に関連する。当該薬剤は皮下、筋内、皮内投与を目的とする。本発明は更に、因子VIIa により発症可能な症状の治療の為の薬剤の製造を目的とする凝固因子VIIa の利用に関連する。前記薬剤は皮下、皮内又は筋内に投与された時、生物学的な半減期が延長したことを示す。
【0002】
発明の背景
血液の凝固は、様々な血液成分又は因子の複合相互反応から成る作用であり、最終的にフィブリンの凝塊を生じる。一般的に、凝固「カスケード」と言われていることに加わる血液成分は、プロ酵素又はチモーゲンといった、それ自身活性化凝固因子であり、賦活物質の作用によりタンパク質分解酵素へと転化される酵素学的に不活性なタンパク質である。そのような転化を受ける凝固因子を一般的に「活性因子」といい、それらは小文字の接尾字「a」の付加(例えば、因子VIIa )により示される。
【0003】
活性化因子X(「Xa」)は、プロトロンビンをトロンビンに転化するのに必要である。尚、フィブリンの凝塊を形成する最終段階においてトロンビンはフィブリノゲンをフィブリンに転化する。因子Xの活性化を促進する2つの系、又は経路がある。「内因性の経路」は、血しょう中にのみに存在する因子の利用によるトロンビン形成につながる反応を言う。一連のプロテアーゼ−仲介活性は、因子VIIIaと共に、因子XをXaへと解裂させる因子IXaを最終的に生成する。同一のタンパク質分解は、血液凝固の「外因性経路」において因子VIIa 及びその補因子、組織因子によって影響を受ける。組織因子は膜結合タンパク質であり通常血しょう中を循環しない。しかしながら、血管の破裂により、Ca2+及びリン脂質の存在下で因子Xの活性化又は因子IXの活性化を触媒する為に因子VIIa と複合できる。止血における2つの凝固経路の相対的な重要性は不明確であるが、近年因子VII 及び組織因子は、血液凝固の調節において主軸たる役割を果たすことが分かっている。
【0004】
因子VII は、単鎖チモーゲンとして血中を循環する微量な血しょう糖タンパク質である。チモーゲンは触媒的に不活性である。単鎖因子VII は二鎖因子VIIa へと、因子Xa、因子VIIa 、因子IXa又はトロンビンによりin vitroで転化されうる。因子Xaは因子VII の重要な生理学的賦活物質であると考えられる。止血に関連する他のいくつかの血しょうタンパク質と同様、因子VII はその活性をビタミンKに依存し、その活性は、タンパク質のアミノ末端において一団になる多重グルタミン酸残基のγ−カルボキシル化を要求するのに必要である。これら、γ−カルボキシル化グルタミン酸は、因子VII のリン脂質との金属会合相互作用(metal−associated interaction)に必要とされる。
【0005】
チモーゲン因子VII の活性化二鎖分子への転化は、おおよそ分子の中央に位置する内部のペプチド結合の解裂によって起こる。ヒト因子VII において活性解裂部位はArg152−Ile153である。組織因子、リン脂質及びカルシウムイオンの存在下で、二鎖因子VIIa は、制限タンパク質分解により、因子X又は因子IXを素早く活性化する。
【0006】
凝固因子は巨大タンパク質であり、通常、血流中で直接薬剤を有効にする為に静脈に投与される。しかしながら、もし薬剤が皮下、筋内又は皮内に投与可能なら有利である。なぜなら、これらの投与形態は、患者に対するとり扱い、特にもし当該薬剤が全生涯の間規則的に取り込まれなければならず、又治療を早く開始する時、例えば患者が子供の時、大変簡単であるからだ。しかし、通常とても大きく不安定な分子を有する薬剤は、もし皮下、筋内又は皮内に投与されるなら、摂取率が低く、分解が激しいので、低い生物学的利用能を有する。更に、そのような巨大分子は、皮下に投与された時免疫原性でありうる。
【0007】
組換えヒト因子VIIa(rFVIIa)は因子VIII又は因子IXに対する中性抗体を生成する血友病の治療において有用な活性化凝固因子である。因子VIII及び因子XIは、血友病患者の約10%において、激しい抗体形成を引き起こす。rFVIIa の作用(因子Xによる凝固系の活性化)は体の血管の区画において発揮される。現在迄rFVIIa の投与の経路は静脈内である。比較的短い半減期の結果、通常、投与は2.5〜3時間ごとに繰り返される。妥当な生物学的利用能及び長く続く吸収期をもたらすであろう投与の代替形態は、投与間隔の増加を可能にし、そして同時に自己投与を可能にするであろうし、従って患者に対する利便性を増すであろう。
【0008】
因子VIIa は分子量約50kDa を有する糖タンパク質である。それ故、それは、血流中への直接導入に関するニーズに差し向けるにはあまりにも大きな分子である。その理由は、たとえあるにしても、極めて低い生物学的利用能が予測されるからである。更に、かなりに大用量が成人に対して、例えば、手術の間要求されうる。従って、一般的に因子VIIa は血友病AもしくはBの患者に対して、予防的もしくは出血症状に応答して静脈に投与されている。そのような静脈注射の繰り返しの使用は、疾患を制御する為に必要である一方、副作用を持ちうる。繰り返しの注射は注射の部位で、静脈が繊維芽細胞形成又は閉塞することにつながり、問題は特に、年配者を治療する時に深刻である。又、乳児のように静脈が小さい時、医者にとって要求された治療上の用量を注射する為に当該静脈へと針を挿入することは困難である。
【0009】
皮下注射により投与されて来た凝固因子タンパク質は因子VIII(170〜300kDa )及びIX(60kDa )のみである。これら凝固因子は、未だ活性化されていない単鎖チモーゲンの形態において投与される。これら非活性化形態はより素速く分解される活性化(解裂した)形態より一層安定である。これら2つのタンパク質の皮下注射は、それらの薬物動態学的特性(例えば、半減期)を有為に変えない。
【0010】
凝固因子VIIa の活性化、解裂、そしてそれ故一層不安定な形態は、生物学的活性を有する形態及び十分な濃度において、十分に血流中への移送を伴い皮下、筋内又は皮内注射により導入されうることが分かっている。皮下、筋肉又は皮内に注射された時、FVIIa は望ましい薬物動態学的特性(特に半減期)を示すことが又分かっている。
【0011】
因子VIIa は哺乳動物、特にヒトに対して、出血性疾患、特に凝固因子欠損(血友病A及びB)、もしくは凝固因子の阻害因子により引き起こされる出血性疾患又は血友病AもしくはBを患わない患者、例えばヴォン・ヴィレブランド病を患う患者の出血性疾患の抑制に有用である。ヴォン・ヴィレブランド病を伴う患者は、ヴォン・ヴィレブランド因子タンパク質を欠く又は異常なヴォン・ヴィレブランド因子タンパク質を持つので不完全な一次止血を有する。出血性疾患は、正常に作用する血液凝固カスケードを有する患者においても見られ、欠陥血小板の機能、血小板減少症、又は未知の理由によってさえ引き起こされうる。更に、FVIIa は凝固カスケード及び血小板等を含む止血系が正常に機能する患者における過度の出血を予防又は治療する為に用いられて良い。例えば、そのような過度の出血は、組織の損傷、例えば手術又は外傷に関連し、特に組織因子(TF)に富む組織における出血である。FVIIa はそのような状況並びに出血が分散し現在の止血技術又は治療に十分に対応しない(例えば出血性の胃炎及び重篤な子宮の出血)時用いられて良い。FVIIa は又脳、耳の内側の領域、目のような、機械的止血に関して限定された可能性を伴う器官における出血並びに様々な器官から生体材料を抽出する方法と関連する及び腹腔鏡手術における出血の治療に対して適切であって良い。
【0012】
技術背景
国際特許出願WO93/07890は、皮下注射によりFIXを伴う、血友病の治療に関連する。
【0013】
国際特許出願WO95/26750は血友病AもしくはBの治療の為の皮下注射の為の適切なFVIIIもしくはFIXの製剤に関連する。
【0014】
国際特許出願WO95/28954は保存及び皮下注射の為の適切なFIXの濃縮製剤に関連する。
【0015】
表の一覧
表1は11.4〜13.4kgの体重のミニブタに対して0.2mg/kg(0.33ml/kg)rFVII を静脈及び皮下に投与することに引き続くELISA−アッセイによるPK結果を示す。
【0016】
表2は11.4〜13.4kgの体重のミニブタに対して0.2mg/kg(0.33ml/kg)rFVII を静脈及び皮下に投与することに引き続く凝固アッセイによるPK結果を示す。
【0017】
発明の概要
活性化凝固因子VIIa(因子VIIa又はFVIIa )は、とても感度の良いタンパク質であり、皮下、筋内又は皮内に投与でき、血液中で許容可能な吸収及び高レベルの活性因子VIIa タンパク質を示すことが分かっている。更に、FVII 抗原及びFVII 活量の血しょうの半減期は上記投与により有為に増加され、t(最大)は数時間遅延される。
【0018】
従って、ある側面において、本発明は、薬剤の皮下、筋内又は皮内投与を目的とするFVIIa により発症可能な症状の治療の為の薬剤の製造を目的とする因子VIIa の利用を供する。
【0019】
他の側面において、本発明は、薬剤が、皮下、皮内又は筋内に投与された時、生物学的半減期の延長を示す、FVIIa により発症可能な症状の治療の為の薬剤の製造を目的とする因子VIIa の利用を供する。
【0020】
ある実施態様において、本発明は、FVIIa により発症可能な症状の治療の為の薬剤の製造を目的とする単一の活性凝固因子として因子VIIa の利用を供する。前記薬剤は皮下、筋内又は皮内に投与される。
【0021】
他の実施態様において、本発明は、FVIIa により発症可能な症状の治療の為の薬剤の製造を目的とする単一の活性凝固因子として因子VIIa の利用を供する。ここにおいて、前記薬剤は皮下、皮内又は筋内に投与される時、生物学的な半減期の延長を示す。
【0022】
本発明の他の実施態様において、因子VIIa は組換えヒト因子VIIa である。
【0023】
ある実施態様において、因子VIIa は、因子VIIa のアミノ酸配列の変異体である。
【0024】
他の実施態様において、野性型因子VIIa と比較して実質的に同じ又は向上した生物学的活性を持つ因子VIIa の変異体は、本明細書に記載の1又は複数の凝固アッセイ、タンパク質分解アッセイ、又はTF結合アッセイにおいて試験された時、同じ型の細胞で生産されている因子VIIa の比活性の約25%以上、好適には約50%以上、更に好適には約75%以上そして、最も好適には約90%以上を示す。ある実施態様に於いて、因子VIIa 変体は、〔L305V〕−FVIIa ,〔L305V/M306D/D309S〕−FVIIa ,〔L305I〕−FVIIa ,〔L305T〕−FVIIa ,〔F374P〕−FVIIa ,〔V158T/M298Q〕−FVIIa ,〔V158D/E296V/M298Q〕−FVIIa 及び〔K337A〕−FVIIa の群から選択される。
【0025】
ある実施態様において、薬剤は皮下投与にふさわしい。他の実施態様において、当該薬剤は筋内投与にふさわしい。他の実施態様において、当該薬剤は皮内投与にふさわしい。
【0026】
ある実施態様において、薬剤はすぐに使用できる水溶液の形態である。他の実施態様において、当該薬剤は、投与前に、注射に適切な医薬的に許容できるビヒクル中で再構築される凍結乾燥組成物の形態にある。
【0027】
本発明の他の実施態様において、因子VIIa により発症可能な症状は、凝固因子VIII、IXもしくはVII の欠損もしくは欠陥、又は凝固因子VIII、IXもしくはVII に対する阻害因子によって生じる出血である。他の実施態様において、症状は欠陥血小板作用により生じる出血である。更に他の実施態様において、症状は過度の組織の損傷又は外傷に関連する出血である。
【0028】
因子VIIa により発症可能な症状を患う患者は任意の動物、特にホニュウ動物、好適な実施態様においては、当該ホニュウ動物はヒトであって良い。
【0029】
発明の詳細な説明
定義
因子VIIa 、又はFVIIa は血液から精製又は組換えの方法により生産されて良い。本明細書に記載の方法の実施はどのようにして精製因子VIIa が生じるかとは独立している。それ故、本発明は、本明細書中の用途に適切な任意の因子VIIa の製剤の用途を網羅するように熟慮されている。
【0030】
本明細書中で使用する時、「因子VIIa 」は野生型因子VII (即ち、米国特許第4,784,950号に開示されているアミノ酸配列を持つポリペプチド)、並びに野生型因子VII と比較して実質的に同じ又は向上した生物学的活性を示す因子VII の変異体を包含する。用語「因子VIIa 」は、それらの各生物活性形態を生じる為にタンパク質分解の処理を受けている因子VII ポリペプチドを包含することを意図される。典型的に、因子VII は因子VIIa を生じる為に残基152と153との間で解裂される。
【0031】
血液凝固において因子VIIa の生物学的な活性はその(i)組織因子(TF)に対する結合、及び(ii)活性化因子IXもしくはX(それぞれ因子IXaもしくはXa)を生成する為に因子IXもしくは因子Xのタンパク質分解解裂を触媒する能力から生じる。本発明の目的について、因子VIIa の生物学的活性は、例えば米国特許第5,997,864号に記載の、因子VII 欠損血しょう及びトロンボプラスチンを用いて、血液の凝固を促進する製剤の能力を測定することにより定量されて良い。このアッセイにおいて、生物学的活性は、コントロールの試料に相対する凝固時間における減少として表わされ、そして1単位/ml因子VII 活性を持つヒトプール血清標準との比較により「因子VII 単位」に変換される。もう一つの方法として因子VIIa の生物学的活性は(i)脂質膜中に組み込まれたTF及び因子Xを含んで成る系において因子VIIa の因子Xaの生産する能力を測定すること(Perssonら、J. Biol. Chem. 272 : 19919-19924, 1977 );(ii)水性系において因子Xの加水分解を測定すること;(iii)表層プラズモン共鳴に基づく装置を用いてそのTFに対する物理的な結合を測定すること(Persson, FEBS Letts. 413 : 359-363, 1997)、そして(iv)合成基質の加水分解を測定することにより定量化されて良い。
【0032】
野生型因子VIIa に対して実質的に同じ又は向上された生物学的活性を有する因子VII 変異体は、上記の1又は複数の凝固アッセイ、タンパク質分解アッセイもしくはTF結合アッセイにおいて試験された時、同じ細胞型において生産されている因子VIIa の約25%以上、好適には約50%以上、更に好適には約75%以上、そして最も好適には約90%以上の比活性を示すものを包含する。野生型因子VII と相対して実質的に改変された生物学的活性を有する因子VII 変異体は、例えば限定せず、TF非依存性因子Xタンパク質分解活性を示す因子VII の変異体である。
【0033】
野生型因子VII と同じ又は事実上より良い生物学的活性を示そうが、因子VII の変異体には、例えば、限定をしないが、1又は複数のアミノ酸の挿入、欠失、置換により野生型因子VII の配列とは異なるアミノ酸配列を持つペプチドが挙げられる。実質的に野生型因子VII と同じ生物学的活性を有する因子VII 変異体の限定しない例には、〔S52A〕−FVIIa ,〔S60A〕−FVIIa(Iinoら、Arch. Biochem Biophys. 352 : 182-192, 1998);米国特許第5,580,560号に開示されている増大したタンパク質分解活性安定性を示すFVIIa 変体;残基290と291の間又は残基315と316の間でタンパク質分解解裂をされている因子VIIa(Mollerupら、Biofech. Bioeng. 48 : 501-505, 1995);及び因子VIIa の酸化形態(Kornfelt ら、Arch. Biochem. Biophys. 363 43-54, 1999)が挙げられる。野生型因子VIIa と比較して事実上同じ又はより良い生物学的な活性を有する因子VII 変体の例は限定しないが、デンマーク国特許出願PA2000 00734、PA2000 01360、PA2000 01361、及びPA2001 00477記載のものである。限定ではない例は〔L305V〕−FVIIa ,〔L305V/M306D/D309S〕−FVIIa ,〔L305I〕−FVIIa ,〔L305T〕−FVIIa ,〔F374P〕−FVIIa ,〔V158T/M298Q〕−FVIIa ,〔V158D/E296V/M298Q〕−FVIIa 及び〔K337A〕−FVIIa である。
【0034】
本文中で、3文字又は1文字表記のアミノ酸は、表1に示したようにそれらの汎用の意味において用いられている。明示的に示されなければ、本明細書中で述べるアミノ酸はL−アミノ酸である。例えば、K337の第一番目の表記は、図3に示してある位置に天然に存在するアミノ酸を示し、例えば〔K337A〕−FVIIa はFVIIa 変異体を表し、ここにおいて変異体は、図3において示された位置に天然に存在している1文字コードKによって示されたアミノ酸は、1文字コードAによって示されたアミノ酸によって置換されている。
【表1】
Figure 0005090605
【表2】
Figure 0005090605
【0035】
本文中で、用語「FVIIa 単位」は、1993年に確立された第一国際標準89/688の第二標準に対する較正として規定される。50国際標準単位(IU)ヒト野生型FVIIa は約1ngのタンパク質に対応する。
【0036】
本文中、用語「治療」はFVIIa が発症可能な症状の予防的な治療を含むことを意図する。
【0037】
略記
TF 組織因子
FVII 単鎖、未活性形態にある因子VII
FVIIa 活性化形態にある因子VII
rFVIIa 活性化形態にある組換え因子VII
FVIII 未活性化形態にある因子VIII
FIX 未活性化形態にある因子IX
IU 国際単位
【0038】
化合物の調製
本発明においての使用の為の適切なヒトの精製した因子VIIa は、例えばHagenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 : 2412-2416, 1986により記載された、又はヨーロッパ特許第200,421号(Zymo Genetics)に記載のあるDNA組換え技術により、好適に行われる。
【0039】
本明細書中に記載の因子VII の変異体は組換え核酸技術により生産されて良い。概して、クローン化された野生型因子VII の核酸配列は所望のタンパク質をコードする為に修飾されている。次いでこの修飾された配列は発現ベクター中に挿入され、宿主細胞中へと順に形質転換又はトランスフェクションされる。高等真核細胞、特に哺乳類細胞は好適な宿主細胞として好ましい。ヒト因子VII についての完全なヌクレオチド及びアミノ酸配列が公知である(組換えヒト因子VIIのクローニング及び発現が記載されてある米国第4,784,950号を参照のこと)。ウシ因子VII の配列はTakeyaら、J. Biol. Chem. 263 : 14868-14872 (1998) に記載がある。
【0040】
アミノ酸配列の改変は様々な技術により達成されて良い。核酸配列の修飾は部位特異的な突然変異生成によって行われて良い。部位特異的突然変異生成の為の技術は、当業界で周知であり、それらは例えばZoller及びSmith (DNA 3 : 479-488, 1984) 又は“Splicing by extension overlap”, Horton ら、Gene 77, 1989, pp. 61-68に記載がある。従って、因子VII のヌクレオチド及びアミノ酸配列を使用することは、選り抜きの改変を導きうる。特異的なプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を用いることによるDNA構築体を調製する為の方法も、更に当業者に周知である(参照、PCR Protocols, 1990, Academic Press, San Diego, California, USA )。
【0041】
因子VII は又Broze 及びMajerus, J. Biol. Chem. 255 (4) : 1242-1247, 1980及びHedner及びKisiel, J. Clin. Invest. 71 : 1836-1841, 1983によって記載された方法により生産されて良い。これらの方法は、検出可能な量の他の血液凝固因子を有さない因子VII を生じる。更に精製された因子VII 製剤でさえ、最終精製段階の時、更なるゲルろ過等により得られうる。次いで因子VII は周知の方法、例えば因子XIIa,IXa又はXaのようないくつかの異なる血しょうタンパク質等により活性化FVIIa に転化される。もう一つの方法として、Bjoernら(Research Disclosure, 269 September 1986, pp. 564-565)による記載のように、因子VII はMonoQ(登録商標)(Pharmacia fine Chemicals)等イオン交換クロマトグラフィーカラムを通すことにより活性化されて良い。
【0042】
医薬投与
本明細書中で説明したFVIIa により治療される任意の患者に対する処方計画は、当業者により決定されるべきである。治療において投与される投与量は医師によって決定され投与経路(皮下、筋内又は皮内)並びに患者の体重及び状態に依存する。
【0043】
通常FIIaが静脈に注射される場合は2.5〜3時間ごとに投与されなければならず、FIIaが皮下、皮内又は筋内に投与される時12〜48時間、好適には24時間の間隔で投与されるべきである。FVIIa は約100〜100,000単位/kg体量、そして好適には約5〜500μg/kgに対応する250〜25,000単位/kg体重の量において皮下注射により投与されるのが好ましい。
【0044】
薬剤の処方
静脈注射は通常5〜20mlである。皮下に与える注射は0.05〜1mlが通常好まれる。それ故FVIIa の濃度はそのような薬剤中で高くなくてはならない。
【0045】
与えられる容量は0.01ml超、適切には0.1〜2ml、好適には0.25〜1.5ml、及び一層好ましくは0.5〜1mlでありうる。
【0046】
FVIIa の生物学的利用能を増加する添加剤は、それ自体適切な有機化合物、その塩、それ自体有機化合物を含む浮濁液もしくは分散液又はそれらの塩、例えば極性脂質の分散液、もしくはその添加剤の任意の組み合わせもしくは序列である。本発明において有用な有機化合物は、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質及び多糖類である。ペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、コラーゲン及びゼラチンのようなオリゴペプチド等である。コラーゲン及びゼラチンは好適に加水分解される。多糖類は例えば、キトサン、シクロデキストリン、でんぷん、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロース及び任意の誘導体、これら添加剤の組み合わせ及び/又は序列等である。でんぷんは好適に加水分解される。乳濁液は分散相としての油による水中油乳濁液、及び連続相としての油による油中水分散液等である。油は植物もしくは動物由来又は合成的に生産されるものでありうる。適切に、乳濁液の植物油は大豆油もしくはヒマワリ油、又はそれらの任意の組み合わせである。適切に、極性脂質は1又は複数のリン脂質もしくは糖脂質又はそれらの任意の組み合わせである。FVIIa の生物学的利用能を増加する添加剤は乾燥もしくは再構築に至る前に製剤に添加できうり、又それはFVIIa を含む適切な溶液もしくは分散液に対して添加できうる。
【0047】
投与前、適切な水溶液、分散液又は乾燥形態にある本発明の薬剤に対して任意の混合物又は序列において、1又は複数の水性溶液もしくは分散液が添加されうる。
【0048】
薬剤は乾燥形態、好適には凍結乾燥形態でありうる。投与前、乾燥生成物もしくは組成物は水性溶液又は分散液、例えば、懸濁液、リポソーム製剤もしくは乳濁液により再構築できうる。
【0049】
薬剤は又投与に備えた適切な水性溶液でありうる。それは又、分散液、例えば、懸濁液、リポソーム製剤又は乳濁液でありうる。
【0050】
薬剤は好適に皮下に供される。製剤中のFVIIa 活量は好適に約0.1mg/mlから約50mg/ml、更に好適に約0.3mg/mlから約25mg/ml一層好適には約0.6mg/mlから約25mg/ml、より好適には約0.6mg/mlから約15mg/ml、もっと好適には約1mg/mlから約15mg/ml、そして更に一層好ましくは、約3mg/mlから15mg/mlである。
【0051】
薬剤は又等張液を与える為に塩、例えばNaCl,KClを含んで成り、そして/又はそれらは好適に1.0mg/mlより多くの量において、1又は複数の他の等張化合物を含んで成りうる。
【0052】
カルシウム、又は他の二価の金属イオン、例えば亜鉛は、FVIIa 活性の維持に必要である。例えば、塩化カルシウムとして添加され、しかし他の塩、例えばグルコン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム又はグルセプト酸カルシウムも又用いられて良い。薬剤は好適に0.15mg/ml超の量において塩化カルシウムを含んで成る。
【0053】
アミノ酸は、好適に系を緩衝する為、そしてもしも製剤が凍結乾燥されるならば、タンパク質を保護する為に用いられる。適切な緩衝剤は、グリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はグリシルグリシンであり、好適にはグリシルグリシンである。
【0054】
非イオン性の界面活性剤も又薬剤中に存在して良い。界面活性剤はポロキサマー、例えば、ポロキサマー188、もしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン−(20)−ソルビタンモノラウレートもしくはポリオキシエチレン−(20)−ソルビタンモノオリエートのようなブロック−共重合体から好適に選択される。好ましいのは、ポリオキシエチレン−(20)−ソルビタンモノオリエート(トゥイーン(Tween)20)である。トゥイーン20は好適に0.01mg/ml以上の濃度において用いられる。もし用いるなら、非イオン性の界面活性剤は、臨界ミセル濃度(CMC)を超える量において存在する。Wan及びLee, Journal of Pharm Sci, 63, p.136, 1974 を参照のこと。
【0055】
単又は二糖類(例えばスクロース)、低分子量デキストリンのような多糖類、又は糖アルコール(例えばソルビトール、グリセロールもしくはマンニトール)が添加されて良い。薬剤は又抗酸化物質、例えば亜硫酸水素塩、アスコルビン酸グルタチオン、アセチルシステイン、トコフェノール、メチオニン、EDTA、クエン酸、ブチルヒドロキシトルエン及び/又はブチルヒドロキシアニソールを含んで成りうる。もしカルシウム又は他の二価イオン、例えばZn2+よりも非安定化金属イオンに対してより強い親和性を示すならば、EDTA及びクエン酸のような錯体形成試薬は又FVIIa 分子を安定化する目的で少濃度において存在できうる。更にベンジルアルコール、フェノール、ソルビン酸、パラベン及びクロロクレゾールのような防腐剤が添加されて良い。
【0056】
アジュバントは一般的に0.001〜4%w/vの濃度において存在する。医薬製剤は又プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン又はトラネキサム酸を含んで良い。
【0057】
製剤のpHは、好適に2〜9の間の値に調整される。pH約5.0〜約7.5を有する製剤が好ましく、一層好適にはpH約5.0〜約6.0のpHを持つ製剤、pH約5.5を持つ製剤が最も好適である。
【0058】
好適には、用いられるFVIIa は高度に精製された、即ち40IU/μg超の特異的な活性を持つものである。
【0059】
ある実施態様において、薬剤は
rFVIIa 0.6mg/ml(30,000IU/ml)
塩化ナトリウム 2.92mg/ml
グリシルグリシン 1.32mg/ml
ポリソルベート80 0.07mg/ml
塩化カルシウム、2H2O 1.47mg/ml
マンニトール 30.00mg/ml
pH5.5
(滅菌水により1mlに再構築された)
からなる。
【0060】
本発明に従い用いることができうる、医薬組成物を調製する為の汎用の技術は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 19th ed., 1995に記載がある。
【0061】
薬剤は、例えば細菌保持フィルターによるろ過、当該薬剤中へ滅菌剤を組み込むこと、当該薬剤に照射をすること、又は当該薬剤を加熱することによって滅菌されて良い。それらは又使用する前、予めもしくは即座に、滅菌水又は他の滅菌注射媒体中に溶解できうる滅菌固体薬剤の形態において製造できうる。
【0062】
本発明は更に以下の実施例により例示される。本実施例は限定としてではなく、本発明の例示としての手段である。
【0063】
実施例
材料と方法
組換え因子VIIa (rFVIIa )の生産は本質的にヨーロッパ特許第200,421号に記載されたように実行した。
【0064】
FVIIa 活性及び濃度を注射の目的で水による希釈により調整し、そして賦形剤を適切な濃度で添加した。次いで溶液を滅菌ろ過し、凍結乾燥した。
rFVIIa の凍結乾燥粉末
rFVIIa 0.6mg/ml
塩化ナトリウム 2.92mg/ml
グリシルグリシン 1.32mg/ml
ポリソルベート80 0.07mg/ml
塩化カルシウム、2H2O 1.47mg/ml
マンニトール 30.00mg/ml
pH5.5
使用前、凍結乾燥組成物を総体積1mlに水中で再構築した。
【0065】
実施例1
動物
研究を、Ellegaard Goettingen Minipigs ApS, Soro Landevej 302, DK-4261, Dalmose, Denmark産の4匹のメスのミニブタにおいて行った。順化期間の開始にて、動物は7〜8月齢であり体重は11.2〜13kgの範囲であった。(5日の順化期間を含む)予備投与期間の一週目は投与前放置した。
【0066】
週2度動物に水と餌(最初の2日に渡りアルトミン(Altomin)9203を175g、以後は200g)を与えた。
【0067】
研究を21±3℃に温度を調節した室内で行った。
【0068】
薬物と薬品
投与する目的でrFVIIa を用いた。物質を0.6mg/mlを与えるように滅菌H2 O中に溶解させた。他の薬品は全て商業資源から得られ、それらは分析用の等級である。
【0069】
実験の計画
動物に下記のとおり、一週間のウォシュアウト期間をあけて静脈(i.v.)を1回そして、皮下に1回投与した。
【表3】
Figure 0005090605
投与は0.33ml/kg体重に対応する0.2mg/kg体重であった。
静脈投与は耳の静脈において(注射)針又は短いカテーテルを介して与えた。投与直後(注射)針/カテーテルを2〜5ml滅菌、等張水により洗い流した。
皮下投与を耳翼の後側に行った。投与する領域はカラーマーカーで印をつけた。
【0070】
血液及び組織の採取
血液試料を頸部静脈/双頸静脈幹の鍼穴により収集した。静脈投与に関連して、試料を予め及び投与の後6,15,30,60及び90分並びに2,3,4,6及び8時間後に採取した。皮下投与の後、試料を30,60分及び2,3,4,5,6,8,10,12,14及び24時間並びに投与前に採取した。
【0071】
全ての血液試料を、計画した時間の後2分後に採取した2つの試料(動物番号4、皮下投与後14及び24時間後)を除いて、規定時間から1分以内に抽出した。
【0072】
血液試料(3ml)を安定化の為にクエン酸を含むバキュテイナー(Vacutainer)中で採取し遠心(10分、+4℃、約×1268G)迄氷水中で維持した。2つのアリコート各150T1を各試料から採出した。一方のアリコートに対しELISAアッセイの為に用いた1350T1の緩衝剤を添加し、そして、混合物を同定とは別に「ELISA」と表示した2つのナンククリオチューブ(Nunc Cryotube)に分け、アッセイの為の免疫化学的な部門への移行を持つ間、約−20℃で保存した。他のアリコートに対しては凝固アッセイの為に用いた1350μlの緩衝剤を添加し、そして、混合物を2つのナンククリオチューブに分けた。同定とは別にチューブを「クロット」で表示し、Novo Nordiskの、アッセイの為の免疫化学的な部門への移項を待つ間−80℃で保存した。緩衝剤を試料採収後0.5時間以内に添加し、当該試料を採収後1時間以内に凍らせた。
【0073】
第二投与翌日、全ての動物をメブマル(mebumal)の腹腔内注射より麻酔し放血にさせ殺した。皮下注射部位を確認し、顕微鏡によって検査し、代表試料を採取し、リン酸緩衝化した中性の4%ホルムアルデヒド中で固定化した。次いでNovo Nordiskの組織病理学試験の為の病理学部門へ移した。
【0074】
解析方法
rFVIIa の濃度をELISAにより決定し、そして凝固アッセイによりrFVIIa の活性を決定した。
【0075】
ELISA
ELISAアッセイはキット折込番号、1994.09/dbバージョン1.0(デンマークバージョン)に記載通りにして実施するFVII :Ag ELISAとした。アッセイは予めヒト及びラットの血しょうに関して有効性が確認されている。予備検証は、ブタの血しょうにおける解析の為のアッセイを用いることによる問題の兆候を何も示さなかった。
【0076】
アッセイは、標識酵素としてペルオキシダーゼを用いる2サイトモノクローナル免疫酵素学的アッセイである。ミクロタイターウェルは予め特異的な抗因子VII モノクローナル抗体でコーティングされている。その後試料及び酵素で標識した抗体をどちらもウェルに加える。次の段階の間、「サンドイッチ」が、固相抗体、因子VII 分子と酵素で標識された特異的な因子VII モノクローナル抗体の間で形成される。未結合の酵素で標識した抗体が除去される洗浄段階に続いて、結合したペルオキシダーゼの活性を、酵素の、無色基質を有色生成物に転化する能力により測定する。着色の進行を硫酸の添加により停め、そして492nmで測定する。標準として、このアッセイに導入されたrFVIIa を用いた。標準の較正は280nmでの吸光度測定に基づく。
【0077】
凝固アッセイ
凝固アッセイはFVIIa キットの折込に従い実施するFVIIa :Clot(スタゴ(stago))とした。このアッセイは既にヒト及びラット血しょうに対して有効性が確認されている。予備検証では、ブタの血しょうにおける解析用のアッセイを用いることによる何の問題の兆候も示さなかった。
【0078】
組換え溶解性組織因子(rsTF)はFVIIa に対して特異的な補因子機能を有する。従って、試験血しょう中に存在するFVII は、アッセイにおいて干渉しない。FVIIa 、リン脂質及びCa2+の存在においてrsTFは、血しょうの凝固を引き起こす。観察された凝固時間は、初期に血しょう中に存在するFVIIa レベルと反比例の関係をもつ。標準としてこのアッセイに導入されたrFVIIa を用いた。標準の較正は国際FVIIa 標準品との比較に基づく。
【0079】
データの解析
ELISA及び凝固解析による結果をPCに基部を置くソフトウェアウィンノンリン(Win Nonlin)(Scientific Consulting inc.)を用いる非細分化薬物動態学的アッセイに掛けた。
【0080】
結果と考察
ELISA及び凝固解析からの結果を別表Aに与えている。個々の血しょう濃度の特性を図1及び図2に与えている。一方個々の薬物動態学的パラメーターを表1及び2に与えている。
【0081】
前記投与試料はどれも測定可能な濃度又は活性を有さず、2つの投与期間の間での十分なウォシュアウトを示唆する。
【0082】
血しょう濃度及び活性特性(図1〜2)は、濃度及び活性それぞれについてのtmax 平均6.5(5〜8時間の幅)及び4.0(1.0〜10.0の幅)をもたらす皮下投与の後の延長吸収段階を示す。
【表4】
Figure 0005090605
【表5】
Figure 0005090605
【0083】
結果的に、Cmax 値は静脈内投与の後のものと比較して大幅に減少した(表1及び2)。皮下投与後のAUCは静脈投与後のそれらと比較して減少した(表1及び2)。しかし、生物学的利用能の程度は、それぞれELISA及び凝固解析結果から見積られると同じように平均fが41.7%(幅28.8〜60.0%)及び40.0%(幅26.6〜54.2%)であり、程々良かった。
【0084】
皮下投与後の半減期は、全ての動物に対して濃度並びに活性に関して、静脈投与後に比べて増加をもたらした(表1及び2)。その理由には、吸収速度が除去速度より一層緩やかであることを意味する、いわゆる「フリップフロップ(flip flop)」が有望である。皮下投与後の半減期はそれ故、除去速度よりむしろ吸収速度の測定(によるもので)ある。
【0085】
結論
ミニブタに対する皮下投与後のrFVIIa の生物学的利用能率は、この投与経路をヒトにおいて注目させるに十分高かった。皮下投与後の吸収段階はある程度延長された。その程度とはヒトにおいて静脈投与に関して要される投与時間と比較して、有為に投与間隔(時間の)の増加を可能にしうる程度である。
【表6】
Figure 0005090605

【図面の簡単な説明】
【図1a〜d】 ミニブタ(番号a〜d)に対する0.2mg/kgの静脈(i.v.)及び皮下(s.c.)投与後のrFVIIa の各血しょう濃度の特性を示している。
【図2a〜d】 ミニブタ(番号a〜d)に対する0.2mg/kgの静脈(i.v.)及び皮下(s.c.)投与後のrFVIIa の個体の血しょう活性の特性を示している。
【図3】 野生型因子VII のアミノ酸残基の配列を示している。

Claims (12)

  1. 凝固因子VIII、IXもしくはVIIの欠損もしくは欠陥凝固因子VIII、IXもしくはVII又は凝固因子VIII、IXもしくはVIIに対する阻害因子によって引き起こされる出血の治療の為の皮下投与用薬剤の製造を目的とする因子VIIaの使用
  2. 因子VIIaは組換えヒト因子VIIaである、請求項1記載の使用。
  3. 因子VIIaは因子VIIaのアミノ酸配列の変異体であり、ここで、該変異体は、rFVIIaである、請求項1記載の使用。
  4. 前記薬剤が安定な水性溶液として使用され得る、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
  5. 前記薬剤は、投与前に、医薬的に許容できる注射ビヒクルにより再構築される凍結乾燥組成物である請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
  6. 因子VIIaにより発症可能な症状の治療の為の皮下投与用薬剤の製造を目的とする因子VIIaの使用であって、ここにおいて前記薬剤は、皮下に投与された時、生物学的半減期の延長を示し、因子VIIaにより発症可能な症状は、凝固因子VIII、IXもしくはVIIの欠損もしくは欠陥、又は凝固因子VIII、IXもしくはVIIに対する阻害因子によって生じる出血;欠陥血小板作用により生じる出血;あるいは過度の組織の損傷又は外傷に関連する出血である、因子VIIaの使用。
  7. 因子VIIaは組換えヒト因子VIIaである、請求項6記載の使用。
  8. 因子VIIaは因子VIIaのアミノ酸配列の変異体であり、ここで、該変異体は、rFVIIaである、請求項6記載の使用。
  9. 前記薬剤が安定な水性溶液として使用され得る、請求項6〜8のいずれか1項記載の使用。
  10. 前記薬剤は、投与前に、医薬的に許容できる注射ビヒクルにより再構築される凍結乾燥組成物である請求項6〜8のいずれか1項記載の使用。
  11. 前記症状が欠陥血小板作用により引き起こされる出血である、請求項1又は6記載の使用。
  12. 前記症状が組織の損傷又は外傷に関連する出血である、請求項1又は6記載の使用。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6905683B2 (en) 2000-05-03 2005-06-14 Novo Nordisk Healthcare A/G Human coagulation factor VII variants
BR0113854A (pt) 2000-09-13 2004-07-06 Novo Nordisk As Polipeptìdeo do fator vii, construção de ácido nucleìco, célula hospedeira recombinante animal transgênico, planta transgênica, método para produzir o polipeptìdeo do fator vii, composição farmacêutica, uso de um polipeptìdeo do fator vii, e, métodos para o tratamento de episódios de sangramento e para tratamento ou profilaxia de distúrbios de sangramento em um indivìduo ou para a intensificação do sistema hemostático normal
PL204888B1 (pl) * 2000-09-13 2010-02-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Wariant polipeptydu czynnika VII, konstrukcja kwasu nukleinowego, rekombinowana komórka gospodarza, zwierzę transgeniczne, sposób wytwarzania wariantu polipeptydu czynnika VII, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie wariantu polipeptydu czynnika VII
WO2002038162A1 (en) 2000-11-09 2002-05-16 The Scripps Research Institute MODIFIED FACTOR VIIa
US7052868B2 (en) 2001-09-27 2006-05-30 Novo Nordisk Healthcare A/G Human coagulation factor VII polypeptides
AU2002336919A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-12 Novo Nordisk Health Care Ag Human coagulation factor vii polypeptides
US6960657B2 (en) 2001-11-02 2005-11-01 Novo Nordisk Healthcare A/G Human coagulation factor VII polypeptides
WO2003039581A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Novo Nordisk Health Care Ag Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and tranexamic acid
AU2002351756A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
ATE536886T1 (de) * 2002-05-03 2011-12-15 Novo Nordisk As Stabilisierte feste zusammensetzungen von modifizierter faktor vii
EP2283856B1 (en) * 2002-06-21 2017-09-20 Novo Nordisk Health Care AG Stabilised solid compositions of factor VIIa polypeptides
US6911323B2 (en) 2002-09-25 2005-06-28 Novo Nordisk Healthcare A/G Human coagulation factor VII polypeptides
US7771996B2 (en) * 2003-03-20 2010-08-10 Bayer Healthcare Llc FVII or FVIIa variants
WO2004112828A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
DE602004023848D1 (de) * 2003-07-01 2009-12-10 Novo Nordisk Healthcare Ag Von factor vii polypeptiden
BRPI0413518A (pt) * 2003-08-14 2006-10-10 Novo Nordisk Healthcare Ag composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético
ES2381110T3 (es) 2003-09-09 2012-05-23 Novo Nordisk Health Care Ag Polipéptidos de factor VII de coagulación
TR201809670T4 (tr) * 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları.
AU2005243427B2 (en) 2004-05-04 2010-07-22 Novo Nordisk Health Care Ag O-linked glycoforms of polypeptides and method to manufacture them
ES2257225B1 (es) 2006-02-17 2007-03-16 Grifols, S.A Preparacion terapeutica de fviia de muy alta pureza y metodo para su obtencion.
CN103804489A (zh) 2006-12-15 2014-05-21 巴克斯特国际公司 具有延长的体内半衰期的因子VIIa-聚唾液酸结合物
US20100143326A1 (en) * 2007-01-03 2010-06-10 Novo Nordisk Healthcare A/G SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF COAGULATION FACTOR VIIa-RELATED POLYPEPTIDES
EP2014299A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-14 Novo Nordisk A/S Subcutaneous administration of coagulation factor VII
TWI465247B (zh) 2008-04-11 2014-12-21 Catalyst Biosciences Inc 經修飾的因子vii多肽和其用途
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
NZ597600A (en) 2009-07-27 2014-05-30 Lipoxen Technologies Ltd Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins
RU2744370C2 (ru) 2009-07-27 2021-03-05 Баксалта Инкорпорейтед Конъюгаты белков свертывания крови
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
TWI537006B (zh) 2009-07-27 2016-06-11 巴克斯歐塔公司 凝血蛋白接合物
CA2822591C (en) 2010-12-22 2020-12-29 Baxter International Inc. Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein
MD20140123A2 (ro) 2012-04-16 2015-04-30 Cantab Biopharmaceuticals Patents Limited Agenţi terapeutici optimizaţi pentru administrare subcutanată
GB201417589D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Pharmaceutical Formulations
US20210069306A1 (en) 2019-08-15 2021-03-11 Catalyst Biosciences, Inc. Modified factor vii polypeptides for subcutaneous administration and on-demand treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
GB9122609D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Brownlee George G Improvements relating to the treatment of haemophilia
IL113010A0 (en) 1994-03-31 1995-10-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US5925738A (en) * 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
AT408613B (de) * 1998-06-17 2002-01-25 Immuno Ag Pharmazeutisches faktor vii-präparat

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001082943A2 (en) 2001-11-08
EP1280548B1 (en) 2013-12-11
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EP1280548A2 (en) 2003-02-05
JP2003531862A (ja) 2003-10-28
WO2001082943A3 (en) 2002-02-21
ES2449224T3 (es) 2014-03-18

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