JP5059678B2 - 着色固形製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
また、本発明は、水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含む固形製剤の製造方法を提供する。
b.水に不溶性または難溶性である。
c.液体保持能力が0.8mL/g以上である。
特許文献6には、低融点物質を含む固形剤を製造する際に生じるスティッキングやキャッピングを防止する目的で低融点物質にケイ酸カルシウムを配合した固形剤が開示されている。
本発明では、水溶性色素を吸着した高吸液基材以外の構成成分の全部または一部を同系統色の色素で着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。好ましくは、高容量の水溶性色素吸着した高吸液基材からなる第1の色素顆粒と、低容量の水溶性色素が吸着した高吸液基材からなる第2の色素顆粒を作製し、これらを併用することにより、固形製剤における第1の色素顆粒以外の部分を、第2の色素顆粒により着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。
本発明において、「淡色化」とは、上記「彩度」がより低く、「明度」がより高いことであり、一般的に人間の視覚的により淡い色調だと感じる。
散剤を製するには、通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの適当な添加剤を加え、適当な方法で粉末又は微粒状とする。散剤には、形態の上から粉末状の散剤と微粒状の散剤の2種類がある。粉末状の散剤を製するには、原料となる粒子が大きい場合、大きさを揃えるために粉砕が行われ、篩過・分級し、混合する。また、微粒状の散剤(細粒)を製するには、医薬品をそのまま、または添加剤を加えて均等に混和したものを、流動層造粒法などの方法により造粒し、乾燥、整粒する。
i)湿式造粒法
湿式造粒法による造粒は、医薬品混合物に、結合剤溶液を添加あるいは噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。ここでの造粒の機構により、次の造粒法がある。
(1)押出し造粒法:医薬品混合物に結合剤溶液を添加して練合した湿潤物を、一定の孔径から押し出し、造粒する。円柱状の造粒物が得られる。
(2)流動層造粒法:チャンパー内で、医薬品粉末を多量の空気で吹き上げて流動させ、水や結合剤溶液を噴霧して造粒させた後、空気を熱風に切り換えて造粒物を乾燥させ顆粒化する造粒方法である。混合、造粒、乾燥の各工程を同一の装置内で行うことができる。ソフトで球形の造粒ができることから、主に微粒状の散剤(細粒)の製造には、この装置が繁用されている。
(3)転動造粒法:造粒装置内で医薬品混合物を転動させながら結合剤の溶液を添加し、粒子間の付着・凝集力と回転による遠心力、そして粒子の自重などを利用して造粒する方法で、球形に近い造粒物が得られる。造粒の核となる芯粒子を加えて造粒する場合もある。
(4)解砕造粒法:医薬品混合物に結合剤溶液を加えて練合した湿潤塊を、装置内で回転するカッターで破砕し、適当な大きさに造粒する方法である。
(5)噴霧乾燥造粒法:医薬品を油脂類などの添加剤と混合した濃厚な溶液,または懸濁液を一定の孔径のノズルから噴霧し、微小な液滴を短時間に乾燥させる方法である。造粒物は球状で20〜200μm程度の粒子径のものが得られる。
(6)撹絆造粒法:チャンバー内で医薬品粉末を撹拌しながら、水または結合剤の溶液を加えて造粒する方法。減圧状態で撹絆造粒する装置もある。
(1)顆粒圧縮法(間接圧縮法):医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。
(2)直接圧縮法:医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成形して製するか、又はあらかじめ製した穎粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成形して製する。
i)湿式顆粒圧縮法
主薬を含む医薬品混合物を湿式法により顆粒化し、滑沢剤を添加して打錠機で圧縮成形する方法である。圧縮成形性がよく、得られる素錠の重量偏差が少なく、素錠の外観もよいため、最も一般的に利用されている方法である。顆粒の製造条件により、素錠の機械的強度(硬度)、崩壊性などを調整できる利点がある。
ii)半乾式顆粒圧縮法(セミ直打法)
予め、添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤など)で製した穎粒に主薬を加えて混合し、これに必要に応じて滑沢剤または崩壊剤を加えて再び混合したものを打錠する方法である。顆粒圧縮法と直接打錠法の利点を組み合わせた有用な方法であるが、顆粒と主薬の粒子径が異なる場合の混合性に注意し、工夫する必要がある。
i)単発打錠機(エキセントリック型打錠機)
この打錠機の圧縮部は1組の臼と杵を用い、医薬品を臼へ、充てん、圧縮、抜圧、排出の工程を繰り返して行う打錠機であり、小量生産の打錠に適している。
(a)充てん工程:ホッパーに入れられた原料粉体が臼に充てんされる工程。
(b)圧縮工程:ホッパーがもとの位置に戻るとき、臼に一定量の原料粉体が充てんされ、上杵が下降して圧縮される工程。
(c)抜圧工程:圧縮が完了して、上杵が上昇し、続いて下杵が徐々に上昇して素錠を押し上げる工程。
(d)排出工程:臼内で圧縮成形された素錠を下杵が押し上げ、素錠を臼の上面に排出する工程。
ii)ロータリー打錠機
この打錠機は多数の臼と杵のセットが回転盤(ターンテーブル)に取り付けられており、回転盤が1回転する間で、充てん、圧縮、抜圧、排出の各工程が外周上の別々の個所で行われる。回転盤が1回転する時間で取り付けられた臼の数だけ打錠されるので、大量生産に適した打錠機である。
下記表1に示すように、0.1%および0.5%の色素濃度で、種々の製法により固形製剤を作製した。
フローライトRE(商品名)1.0kgおよび青色1号1.2kgを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード50rpm、クロススクリュー2000rpm条件下で1分間混合した。混合後、精製水2000mlを添加し、続けて同条件下で1分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で65℃、18時間乾燥した。乾燥顆粒を75μm篩で篩過をした(色素顆粒1)。
青色1号25gを水250mLに溶解させた溶液を結晶セルロース1kgに加えてボール内でヘラを用いて色が均一になるまで混合した。混合後、得られた顆粒を棚型乾燥機で65℃、6時間乾燥した。乾燥顆粒を106μm篩で篩過した(色素顆粒3)。
実施例1と同様の方法で色素顆粒1を調製して篩過した。
前述の色素顆粒を用いてTable.3に示した原料をV型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧600kgfで扁平錠(直径9mm,厚み約2.5mm)を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、L*=88.5,a*=−0.9,b*=−2.5が得られた。また同製剤を45℃,75%RH条件下に1日放置したところ、色差△Eは3.2だった。
用いる青色1号を5gとし、その他の操作は実施例2と同様にして色素顆粒を調製した(色素顆粒4)。
サイリシア(登録商標)(含水二酸化ケイ素)0.63kgおよび青色1号0.378kgを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード150rpm、クロススクリュー2000rpm条件下で1分間混合した。混合後、精製水500mlを添加し、続けて同条件下で3分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で65℃、18時間乾燥した。(色素顆粒5)。
Table.6に示した原料のうち、青色1号と乳糖の37gを混合した後、106μmの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてV型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧600kgfで直径9mmの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、L*=73.9,a*=−8.0,b*=−17.7が得られた。また同製剤を45℃,75%RH条件下に1日放置したところ、色差△Eは20.2だった。
青色1号1.5g、乳糖189.6g、スターチ90.0g、HPC‐L15.0g、フルニトラゼパム3.0gを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード150rpm、クロススクリュー2000rpm条件下で1分間混合した。混合後、精製水45mlを添加し、続けて同条件下で3分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で65℃、6時間乾燥した。これを色素顆粒5とした。
青色1号3.3gと乳糖300gをポリ袋内で混合し高速攪拌造粒機に投入し、ブレード150rpm、クロススクリュー2000rpm条件下で1分間混合した。混合後、精製水45mlを添加し、続けて同条件下で3分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で65℃、6時間乾燥した。乾燥品はサンプルミルを用いて粉砕した。これを色素顆粒6とした。
Table.9に示した原料のうち、青色1号と乳糖の39gをポリ袋で混合した後、106μmの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてV型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧600kgfで直径9mmの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、L*=83.5,a*=−7.8,b*=−12.3が得られた。また同製剤を45℃,75%RH条件下に1日放置したところ、色差△Eは7.0だった。
青色1号0.3g、乳糖190.8g、スターチ90.0g、HPC‐L15.0g、フルニトラゼパム3.0gを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード150rpm、クロススクリュー2000rpm条件下で1分間混合した。混合後、精製水45mlを添加し、続けて同条件下で3分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で65℃、6時間乾燥した。これを色素顆粒7とした。
試験例1 高湿度条件における色変化(色素0.1%)
実施例3、4および比較例4で得られた製剤を、それぞれ40℃,75%RHの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Eを調べた。
実施例1、2および比較例1、3で得られた製剤を、それぞれ40℃,75%RHの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Eを調べた。
試験例3 高吸液基材による淡色化効果(色素0.1%)
実施例3、4および比較例5で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
実施例1、2および比較例2で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
このことから本発明によって、高湿度下で安定な色調である製剤の中で、より淡色な製剤を製造することが可能であることが分かった。
試験例5 手指や衣服への付着性評価(色素0.5%)
〔手指付着性評価〕
ろ紙1枚を水に浸して、取り出した後、軽く振って過剰な水分を飛ばした。濡れたろ紙を乾いた2枚の紙タオルではさみ、上から約2kg重で10秒間押さえた。その湿ったろ紙にもう1枚別の乾いたろ紙を重ねて、上から約2kg重で10秒間押さえた。2枚目のろ紙の、湿ったろ紙と接触していた面に、製剤1錠を約2kg重の力で押し当て、ろ紙についた青色色素の量を視覚的に3段階(×かなり付着する、○わずかに付着する、◎付着しない)で評価した。
試験例6 飲料中での発色効果(色素0.5%)
〔飲料中での発色評価〕
水250mLに対し、製剤1錠を入れ、色差計を用いて元の水との色差△Eを評価した。
Claims (11)
- 睡眠導入剤、0.1重量%以上の水溶性色素および液体保持能力が0.8mL/g以上である高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着された固形製剤。
- 前記高吸液基材が多孔質基材である請求項1の固形製剤。
- 前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素(ケイ酸)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか1種または2種以上を組み合わせたものである、請求項1の固形製剤。
- 前記高吸液基材がフローライトRE(商品名)である請求項1の固形製剤。
- 前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項1の固形製剤。
- 水溶性色素と液体保持能力が0.8mL/g以上である高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を睡眠導入剤と混合する工程を含む固形製剤の製造方法。
- 前記色素顆粒を得る工程が、彩度が異なる2種以上の色素顆粒を得る工程である請求項6の製造方法。
- 前記高吸液基材が多孔質基材である請求項6または7の製造方法。
- 前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素(ケイ酸)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか1種または2種以上を組み合わせたものである、請求項6または7の製造方法。
- 前記高吸液基材がフローライトRE(商品名)である請求項6または7の製造方法。
- 前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項6または7の製造方法。
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