JP5052726B2 - 金属イオンキレートとの胆汁酸複合体及びその使用 - Google Patents
金属イオンキレートとの胆汁酸複合体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、常磁性金属のイオンをキレート化できる新規な化合物、及び「磁気共鳴映像法」（ＭＲＩ）として知られている手法における造影剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、胆汁酸残基よりなる担体の、キレート化能のある分子との結合により生じる化合物、更には二価及び三価常磁性金属のイオンとのその錯体キレート、その塩並びにＭＲＩ用造影剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特許文献は、ＭＲＩ用造影剤としての、直鎖状及び環状のポリアミノポリカルボン酸リガンドの、常磁性金属とのキレートに関する特許及び特許出願を数多く報告している。これらの化合物の幾つかは、既に臨床的に使用されている（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、ジエチレントリアミノ五酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩、マグネビスト（MAGNEVIST）（登録商標）、シェーリング（Schering）；Ｇｄ−ＤＯＴＡ、ガドリニウム／１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸錯体のＮ−メチルグルカミン塩、ドタレム（DOTAREM）（登録商標）、ゲルベ（Guerbet）；Ｇｄ−ＨＰＤＯ３Ａ、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸とのガドリニウム錯体、プロハンス（PROHANCE）（登録商標）、ブラッコ（BRACCO））。これらの造影剤は、投与後、主として細胞外腔に分布するため、専ら全身用に設計されている。
【０００３】
これに対して、肝組織転移のような小病変の場合でさえ診断上有用な情報を提供できる造影剤は、前記の臓器の実質の細胞内腔に選択的に蓄積するはずである。細胞内肝胆道剤は、洞様血管膜を通って肝細胞に入ることができ、主として胆汁により排出される。これらのキレート化単位の親油性が、肝細胞による優先的な摂取を担っていると考えられる（Lauffer, R.B.；Chem. Rev. 87, 901-927, 1987；Lauffer, R.B.ら；Magn. Reson. Med. 4, 582-590, 1987）。
【０００４】
コール酸は、コレステロール異化により生じる胆汁酸の１つである；これは、肝細胞により胆汁中に排出される（Elliot, W.H.；ステロールと胆汁酸（Sterols and bile acids）；H. DanielssonとJ. Sjoevall編；pp 231-278, Elsevier, New York, 1985）。
【０００５】
スペーシング鎖により胆汁酸残基に結合されたキレート化剤の残基を含むＭＲＩ造影剤は、WO 95/01958に開示されている。前記の造影剤は、肝臓と胆管のイメージングに特に有用であると述べられている。
【０００６】
また、胆汁酸残基が、それを含むキレート化剤を血漿タンパク質と相互作用できるようにして、これらとの非共有結合を形成することが発見されている。したがって、イタリア特許出願MI98A002802（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているように、胆汁酸残基を含む造影剤はまた、脈管系のＮＭＲイメージングにおいても特に有用である。
【０００７】
EP 279,307（アボット（Abbott））は、造影剤として、異なる基体、とりわけ胆汁酸と結合した、金属イオンを錯化できる他のポリアミノポリカルボン酸キレート化剤を開示している。この特許出願に開示された唯一の化合物は、ＥＤＴＡの官能基化誘導体が、アミド結合によりコール酸のカルボン酸官能基に結合している結合体の111Ｉｎ錯体である。ＭＲＩにおける使用のために、常磁性金属のイオンをキレート化する見込みについては、何ら言及されていない。
【０００８】
Betebenner David A.らは、Bioconjugate Chem. 2: 117-123, 1991において、コール酸と結合したＥＤＴＡ誘導体、及び対応する111Ｉｎとのキレート化錯体の製造及び性状解析を開示している。結合形成は、コール酸エステルと、ＥＤＴＡの官能性誘導体の末端アミノ基を通じて、既にキレート化単位をタンパク質に結合させるのに使用された反応によって起こる（Westerberg, D.A.ら, J. Med. Chem. 32, 236-243, 1989；Brechbiel, M.W.ら, Inorg. Chem. 25, 2772-2781, 1986）。この化合物で行われた生体分布及びシンチグラフィーイメージング試験は、肝臓による摂取後、これが急速に腸管中を通過することを示している。
【０００９】
胆汁酸の残基を含む全ての既知物質は、単一のキレート化単位の存在を特徴としており、そのためこの物質自体の各分子あたりに配位している単一の金属イオンを特徴とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、少なくとも２つの金属イオンをキレート化できる化合物に関する。前記の化合物は、胆汁酸残基よりなる担体の、２個のキレート化分子との結合形成により得られるが、前記の結合形成は、中心の反応性多官能性基体又は中心のシントン（synton）により起こる。特に、本発明の中心のシントンとキレート化単位との間の結合は、前記のキレート化単位が、金属イオンに配位するその能力を変更せずに保持できるように、及び生じるキレートの安定性が低下しないように、適切に選択された官能基によって得られる。
【００１１】
更に詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化９】
【００１３】
〔式中、
Ａは、場合により分岐した開鎖を有する脂肪族、又は脂環式、若しくはＮ、Ｏ及び／若しくはＳを含む複素環式、又は芳香族若しくは複素環式芳香族であってよい、任意の多価有機残基から誘導される、少なくとも３つの官能基を含む、多官能性反応性基体であり；
Ｚは、胆汁酸残基であり；
Ｙ1及びＹ2は、同一であっても異なっていてもよく、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する、二−三価（bi-trivalent）の金属イオンのキレート化剤の残基であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、同一であっても異なっていてもよく、Ｙ1とＡ、Ｙ2とＡ及び／又はＺとＡの官能基の間の単結合、あるいは多くとも２０個の炭素原子を含むスペーサーである〕で示される化合物に関する。
【００１４】
本明細書の胆汁酸は、コレステロール、特にコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸並びにタウリン及びグリシンとの誘導体を含むこれらの誘導体の、生物変換反応又は合成修飾により得られる、全ての胆汁酸を意味する。前記の残基は、Ｌ3基に、場合によりコラン骨格の３位でアミノ基に変換しているか、又はコラン骨格の２４位でカルボキシ基に変換している、ヒドロキシ基を伴う共有結合により、結合している。
【００１５】
好ましい化合物は、Ｌ1及びＬ2が、同一であっても異なっていてもよく、式（II）：
【００１６】
【化１０】
【００１７】
〔式中、
Ｑは、場合により１〜３個のＯＨ基で置換されている、Ｃ1−Ｃ8アルキル鎖であり；
ｓは、０〜５の整数であり；
Ｒ1は、Ｈ原子、又はＣ1−Ｃ5アルキル基であり；
Ｘは、下記式：
【００１８】
【化１１】
【００１９】
である〕で示されるスペーサー鎖であり；
Ｌ3が、式（III）：
【００２０】
【化１２】
【００２１】
〔式中、
Ｘ及びｓは、上記と同義である（ただし、ｓが、０と異なるとき、ＣＯ及びＸは、存在する）〕で示される基である化合物である。
【００２２】
特に好ましいものは、Ｌ1及びＬ2が、式（IV）、（Ｖ）、（VI）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】
で示される基から選択され、
Ｌ3が、Ｚ及びＡ官能基の間の単結合又は下記式：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
〔式中、
ｎは、１〜８の整数であり、そして
Ｒ1は、上記と同義である〕で示される基である化合物である。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の前記の化合物の、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素の二価及び三価イオンとの錯体キレート、更には第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に適合性の有機塩基、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはこれらの混合物である無機塩基、あるいは例えば、アセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、オキサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸のアニオン、又はハロ酸のイオン（即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物）のような無機酸のアニオンと、のその塩に関する。
【００２８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、更にはその錯塩及び診断的使用のため、特にＭＲＩ造影剤のための製剤の製造のためのその使用に関する。
【００２９】
更には、本発明の化合物は、場合により適切な高分子と化学結合すること、又は適切な担体中に球状に包み込むことができる。
【００３０】
好ましい化合物は、Ｚが、下記の胆汁酸又はタウリン及びグリシンとのその誘導体から誘導される残基である化合物である：
【００３１】
【化１５】
【００３２】
Ａは、好ましくはアミノ及び／又はカルボキシ基を有する、多官能性反応性基体である。基体Ａの好ましい例は、表１に報告される。
【００３３】
【化１６】
【００３４】
化合物（１）〜（１７）は、そのままで、又はアミノ−若しくはカルボキシ保護若しくは活性化誘導体として使用することができる。
【００３５】
Ｙ1及びＹ2は、好ましくは、酸又はその誘導体の形態の、２つのポリアミノポリカルボン酸リガンドの残基である。更に詳細には、Ｙ1及びＹ2は、好ましくは、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸（ＢＯＰＴＡ）の残基、又はＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−（４−エトキシフェニル）プロピル〕−Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）及びＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）〔（メチルカルバモイル）メチル〕アミノ〕−エチル〕グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）の残基である。
【００３６】
特に好ましいのは、Ｚが、コール酸残基であり、Ａが、式（１）、（２）、（３）、（４）及び（１７）の基体から選択される多官能性基体であり、そしてＹ1及びＹ2が、同一であっても異なっていてもよく、下記表２に示される残基から選択される、化合物である：
【００３７】
【化１７】
【００３８】
特に好ましいのは、下記化合物：
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− （３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロ−ペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
更にはキレート及び生理学的に適合性のその塩である。
【００３９】
一般式（Ｉ）のキレート化剤との錯塩を形成するための適切なイオンは、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する元素の二価又は三価イオンである；特に好ましいものは、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、又はＭｎ(2+)、あるいはまた、51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位体である。
【００４０】
本発明の化合物は、良好な許容性、更には水溶性を示している。
【００４１】
放射線医が観測できるＭＲＩイメージングの改善、即ち健常及び患部組織の間のコントラストの上昇は、間違いなく診断の助けになる。前記の改善は、一般には患者に、適切に錯化された常磁性金属イオンのような適切な外来化合物（これらが接触する組織の水プロトンを外部磁場に曝すとき、前記のプロトンの緩和性を有意に変化させることができる）を投与することにより得られる。
【００４２】
本発明の化合物の特徴である、投与物質１分子あたり２つの常磁性金属のイオンの存在により誘導される変化が有意に強化されて、既に診断上有用な、健常及び患部組織の間のコントラストが、より低用量の造影剤でも得られる。
【００４３】
よって本発明の錯体キレートの利点は、これらが、造影剤のような外来物質の投与に不可避的に伴う毒性及び不快を顕著に低下させながら、高品質の画像を提供できる、低用量の診断用製剤中で使用できることである。
【００４４】
よって本発明の化合物は、有利には０．００５〜１．０mmol/kg、そして好ましくは０．０１〜０．１mmol/kgの範囲の用量で投与することができる。
【００４５】
胆汁酸残基のような担体の分子の存在のため、本発明の物質は、血漿タンパク質と相互作用して、これと非共有結合を形成することができる。そしてこの性質が、血清中での高い緩和性と、血管系のＭＲＩイメージングに特に適切にさせるような血液中での長い持久性を提供する。
【００４６】
驚くべきことに、緩和性及びシグナル強度に関する優位を伴う、存在する常磁性金属イオンの数が増大することに加えて、本発明の化合物における第２のキレート化単位の導入は、その排出機序において顕著な変化を誘導する。本発明の化合物は、実際、驚くべきことに糸球体濾過により腎経路を通ってほぼ完全に排出される。ラットにおける薬物動態学的スクリーニングの実験結果は、０〜４８０分の期間で投与化合物の３６．２％が尿と共に排出され、注入用量のわずか０．１７５％が胆汁と共に排出されたことを示している。実験条件の、更には得られた結果の詳細な説明は、実験セクションに非限定的な例として含まれる。
【００４７】
よって本発明の化合物は、１つのキレート化剤残基だけを含む先行技術の化合物とは反対に、胆汁酸残基の存在から誘導される性質に影響を及ぼさないまま、肝細胞内腔に入らず、そして非常に限定的にのみ胆汁を通って排出される。
【００４８】
このことは、一方では、毒性に関する予想外の改善を伴うが、他方では、肝細胞による代謝の絶対的な欠如を伴う。
【００４９】
更に別の観点から、本発明の物質は、肝細胞によって捕捉及び貪食されるのがごく低い程度であるため、血液中の半減期が顕著に増大している。この更に別の予想外の性質は、血清中の緩和性の上昇と共に、使用される用量が低いときでさえ、本発明の物質が、全身の血管系の、そして特に冠状血管のイメージングを特に適切なものにする一因となる。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物は、工業的手法において通常利用されている合成方法により製造することができる。
【００５１】
詳細には、２つのキレート化単位が同一である化合物の製造は、実験セクションに詳述されるように、実施例１の化合物の合成を表す、下記スキームに例示される方法と同様な合成プロセスにより実行される。
【００５２】
【化１８】
【００５３】
簡単に述べると、このスキームの合成プロセスは、下記工程を含むことを特徴とする：
１）適切な形態の中心の多官能性残基Ａの合成（ここで、官能基は、独立して適切に保護又は活性化されていてよい）；
２）適切に官能基化されたキレート化剤残基Ｂ、即ち、金属イオンを安定に配位結合させることができ、更に適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に共有結合できるキレート化剤の合成；
３）中心の多官能性残基とキレート化剤残基との間の結合形成、及び中間体Ｃの単離；
４）適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に安定に結合できる、適切に官能基化された胆汁酸Ｄの合成；
５）第３の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、生じる化合物とＤとの間の結合形成、並びにＥの単離；
６）任意の保護基の開裂及びポリ酸Ｆの単離；
７）金属イオンの錯化及びキレート錯体Ｇの単離。
【００５４】
化合物の２つのキレート化単位が異なるとき、本発明の造影剤は、適切な多官能性残基Ａを第１のキレート化剤残基Ｂ１と反応させ、次に第２の官能基Ａを活性化させて、これと第２のキレート化剤残基Ｂ２との間に結合形成することにより、中間体Ｃが製造される、同様な合成プロセスを用いることにより製造することができる。
【００５５】
簡単に述べると、前記のプロセスは、下記合成工程を含むことを特徴とする：
１）適切な形態の中心の多官能性残基Ａの合成（ここで、官能基は、独立して適切に保護又は活性化されていてよい）；
２）適切に官能基化されたキレート化剤残基Ｂ１及びＢ２、即ち、金属イオンを安定に配位結合させることができ、更に適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に共有結合できる２つのキレート化剤単位の合成；
３）多官能性残基と第１のキレート化剤残基Ｂ１との間の結合形成；第２の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、これとキレート化単位Ｂ２の間の結合形成、及び中間体Ｃの単離；
４）適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に安定に結合できる、適切に官能基化された胆汁酸Ｄの合成；
５）第３の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、生じる化合物とＤとの間の結合形成、並びにＥの単離；
６）任意の保護基の開裂及びポリ酸Ｆの単離；
７）金属イオンの錯化及びキレート錯体Ｇの単離。
【００５６】
前記の化合物、又はその適切な前駆体及び／又は官能性誘導体は、既知の合成法により容易に入手することができる。
【００５７】
一例として、化合物（２）は、市販されており、アミノ基が適切に保護されている化合物（７）の誘導体は、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2567又はPolymer 1982, 23, 771に記載されるように；化合物（５）は、Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4989に記載されるように；化合物（４）ジメチルエステルは、J. Org. Chem. 1989, 54, 5115に記載されるように；ベンジル誘導体として適切に保護されたアミノ残基を持つ化合物（１）ジメチルエステルは、Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579に記載されるように；アミノ官能基が適切に保護された化合物（３）誘導体は、Chem. Commun. 1998, 1629に記載されるように；アミノ官能基が適切に保護された化合物（６）及び（８）ジメチルエステルは、それぞれJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 409及びTetrahedron Lett. 1994, 35, 4515に記載されるように；化合物（１３）ジメチルエステルは、J. Med. Chem. 1990, 33, 1561に記載されるように；無水物（１７）は、Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 805に記載されるように、製造することができる。
【００５８】
表２の残基は、既知の手法を用いて製造することができる。残基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、例えば、Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137に記載されるのと同様に製造することができる；残基（ｄ）の製造は、WO 9601655に記載され、残基（ｅ）の製造は、WO 9528967に、（ｆ）の製造は、実験セクション、実施例４に記載される。
【００５９】
本発明の化合物の製造に好ましい胆汁酸官能性誘導体は、例えば、対応する３α−ヒドロキシルから出発して、Synth. Commun. 1998, 28, 109に記載される合成プロセスにより得られる、その３β−アミノ誘導体である。
【００６０】
また、好ましいものは、対応する３α−ヒドロキシルから、J. Am. Chem. Soc. 1997, 117, 640に記載される合成プロセスにより得られるクロロオルトホルマートである。
【００６１】
引用された誘導体は両方とも、結合反応に直接に使用することができるか、あるいはこれらは、各官能基を適切な二官能性スペーサーと反応させることにより更に修飾することができる。
【００６２】
特に好ましい胆汁酸官能性誘導体のリストは、本明細書に後述される。多くの化合物について、本リストは、その製造法に関する書誌事項も報告している。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
多官能性中心核とキレート化剤残基との間の結合形成は、例えば、キレート化剤上に存在する適切に官能基化されたアミノ基と多官能性中心残基上に存在するカルボン酸残基との間、又は逆に、適切なリガンドの官能性誘導体のカルボン酸残基と中心の多官能性残基のアミノ残基との間で起こすことができ、両方の場合にアミドが形成される。
【００６５】
中心の多官能性残基と胆汁酸残基との間、例えば、胆汁酸残基の２４位の酸基と中心の多官能性シントンに存在するアミノ基との間の結合形成は、広く報告されており、かつ例えばペプチドの製造において使用されている方法による、アミド結合の形成によって起こすことができる（Tetrahedron, 32, 2211, 1976）。
【００６６】
あるいは、アミド結合は、胆汁酸３β−アミノ誘導体のアミノ基と中心の多官能性残基のカルボン酸基との間、又は胆汁酸クロロホルマートのクロロカルボニル残基と中心の多官能性残基のアミノ基との間に形成することができる。
【００６７】
前記の結合形成に先だって、場合により反応に関与する中心単位の官能基の開裂及び／又は活性化が行われてもよい。
【００６８】
アミノ官能基は、対応するベンジル、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）又はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体へと変換することにより、通常保護される。最初の２つの場合に、例えば、適切な金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で、ベンジル又はＣｂｚ誘導体の水素化によって開裂反応を起こすことができる。第３の場合に、開裂は、酸性条件で、例えば、ＣＦ3ＣＯＯＨにより達成できる。
【００６９】
カルボン酸残基は、適切なエステルへと変換することにより、通常保護される。これに続く２つのキレート化剤単位のカルボン酸官能基の脱保護は、ジオキサン、ＣＨ2Ｃｌ2若しくはＣＨ3ＣＮ又はｉ−ＰｒＯＨのようなアルコールなどの適切な有機溶媒中で、例えば、ＬｉＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ又はヨードトリメチルシランでの、保護エステル基の加水分解により達成できる。
【００７０】
本発明の化合物は、脈管内（例えば、静脈内、動脈内、冠動脈内、心室内経路など）、くも膜下、腹腔内、リンパ内及び腔内経路により投与できるため、広い範囲の応用を持つ。本化合物はまた、経口又は経腸投与にも適しており、よって胃腸管のイメージングにも適している。
【００７１】
非経口投与には、本発明の化合物は、好ましくは６．０〜８．５の範囲のpHの、滅菌溶液又は水性懸濁液として好ましくは処方される。前記の水性溶液又は懸濁液は、０．００２〜１．０molの範囲の濃度で投与することができる。得られる製剤は、凍結乾燥して、使用前に再構成すべくそのまま供給することができる。
【００７２】
胃腸内使用には、又は体腔への注入には、これらの物質は、例えば、粘度を制御するために、適切な添加剤を含む溶液又は懸濁液として処方することができる。
【００７３】
経口投与には、これらは製剤技術において日常的に使用される製造方法により、又は胃液の典型的pH値で通常起こるキレート化金属イオンの放出を阻害する、胃の酸性pHからの特別な保護を獲得するためのコーティング製剤として処方することができる。
【００７４】
甘味料及び／又は着香剤のような他の添加剤も、製剤の既知の手法により加えることができる。
【００７５】
本発明の化合物の溶液又は懸濁液はまた、エーロゾル−気管支造影法及び点滴注入法において使用されるエーロゾルとして処方することができる。
【００７６】
診断イメージングに関する限り、本発明のキレートはまた、診断及び治療分野の両方で、核医学における放射性医薬品として使用することができる。しかしこの場合、キレート化される金属イオンは、51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位体である。
【００７７】
本発明の錯体キレートを塩化するために適切に使用できる、無機塩基の好ましいカチオンは、特にカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びこれらの混合物のような、アルカリ又はアルカリ土類金属のイオンを含むことを特徴とする。
【００７８】
上述の目的に適した有機塩基の好ましいカチオンは、数ある中で特に、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような、第１級、第２級及び第３級アミンのカチオンを含むことを特徴とする。
【００７９】
本発明の錯体キレートの塩化に適切に使用できる、無機酸の好ましいアニオンは、特に、塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロゲン化水素酸（hydrohalo acid）のアニオン、又はスルファートのような他のアニオンを含むことを特徴とする。
【００８０】
上述の目的に適した有機酸の好ましいアニオンは、アセタート、スクシナート、シトラート、マレアート及びフマラートのような、塩基性物質の塩化のために製剤技術において日常的に使用される酸のアニオンを含むことを特徴とする。
【００８１】
アミノ酸の好ましいカチオン及びアニオンは、例えば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニン、オルニチン又はアスパラギン酸及びグルタミン酸のカチオン及びアニオンを含むことを特徴とする。
【００８２】
本発明の化合物は、封入するか、リポソーム中にするか又はその化学構造の成分を形成して、ユニラメラ又はマルチラメラ小胞として使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、高分子と結合させるか、あるいは適切な担体中に球状に包み込むか、又は適切な担体と化合することができる。
【００８４】
下記では、本発明の好ましい化合物の限定することのないリストが報告される。
【００８５】
【化２０】
【００８６】
実験セクション
実施例１
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【００８７】
【化２１】
【００８８】
ａ）トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジカルボン酸
トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンカルボン酸ジメチルエステル（１３．４ｇ；４８．３mmol）（Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579に記載されるように製造）をＥｔＯＨ（２２０mL）とＨ2Ｏ（３５mL）の混合物に溶解して、１N ＮａＯＨ（９６．４mL）で鹸化した。次にこの溶液を濃縮して、残渣をＨ2Ｏ １００mLにとった。この溶液を６N ＨＣｌでpH１．８まで酸性にして、酸を沈殿させ、これを白色の固体（１０ｇ；４０．１１mmol）として単離した。
収率：８３％
融点：１４０〜１４５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９９．５％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６２．２４； Ｈ ６．０７； Ｎ ５．６２。
％実測値： Ｃ ６３．７７； Ｈ ６．１５； Ｎ ５．６３。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００８９】
ｂ）Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（１０．６ｇ；３２．２mmol）（市販製品）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン １，１−ジメチルエチルエステル（Rapoport, J. Org. Chem. 1993, 58, 1151により製造）（２７．２ｇ；７７．１mmol）をＣＨ3ＣＮ（１６０mL）に溶解した。次にこの混合物に、２Mリン酸緩衝液（pH８）（１６０mL）を加え、２時間撹拌した。次に相を分離し、水層を新鮮な緩衝液（１６０mL）で置換して、この混合物を更に７０時間撹拌した。次に有機相を分離して溶媒を留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）にとった。生じたメチレン溶液をＨ2Ｏで洗浄して、残渣になるまで溶媒を留去し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この均質な画分から溶媒を留去して、標題化合物を黄色の油状物（１８．１ｇ；２１．７mmol）として得た。
収率：６７％
ＨＰＬＣアッセイ：９７．８（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．５８
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．７０； Ｈ ８．６７； Ｎ ６．６９；
％実測値： Ｃ ６１．８５； Ｈ ８．７４； Ｎ ６．３４。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −２７．０５；（ｃ ５．１，ＣＨＣｌ3）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９０】
ｃ）Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＭｅＯＨ（７００mL）中の工程ｂ）からの中間体（４０ｇ；４７．５mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（４ｇ；５％ Ｐｄ）を加えた。この懸濁液を室温で水素雰囲気下４時間撹拌し、次にミリポア（Millipore）（登録商標）ＨＡ ０．４５μmフィルターにより濾過して、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。この溶液から溶媒を留去することにより、所望の生成物を黄色の油状物（３２．５ｇ；４６．２mmol）として得た。
収率：９７％
ＨＰＬＣアッセイ：９９（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．１３
元素分析：
％計算値： Ｃ ５９．８０； Ｈ ９．４６； Ｎ ７．９７； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ５７．８９； Ｈ ９．４４； Ｎ ７．３９； Ｈ2Ｏ ０．９８。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −２８．６８；（ｃ ５．０，ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９１】
ｄ）Ｎ6，Ｎ6'−〔〔トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジイル〕ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジメチルエステル
０℃に冷却して窒素雰囲気下で保持した、ＣＨ3ＣＮ（１１０mL）中の工程ａ）からの化合物（４．０ｇ；１６．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４．９mL；３５．３mmol）及び次に塩化ピバロイル（４．４mL；３５．３mmol）を加えた。２０分後生じた混合物に、ＣＨ3ＣＮ（９０mL）中の工程ｃ）からの化合物（２４．８ｇ；３５．３mmol）の溶液を滴下により加えた。次にこの混合物を室温で温めて、この条件下で１時間保持し、次に溶媒を留去した。残渣をＡｃＯＥｔ（３００mL）中にとり、Ｈ2Ｏで洗浄して濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題生成物を黄色の油状物（１７．５ｇ；１０．９mmol）として得た。
収率：６８％
ＨＰＬＣアッセイ：９８．４％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２４
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．５７； Ｈ ８．９０； Ｎ ７．７９；
％実測値： Ｃ ６１．５８； Ｈ ８．９９： Ｎ ７．４８。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９２】
ｅ）Ｎ6，Ｎ6'−〔〔トランス−３，４−ピロリジンジイル〕ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジメチルエステル
ＥｔＯＨ（２５０mL）中の工程ｄ）からの化合物（２１．６ｇ；１３．４mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（２．２ｇ；５％ Ｐｄ）を加えて、この懸濁液を激しく撹拌しながら水素雰囲気下で４時間保持した。次にこの混合物をミリポア（登録商標）ＦＨ ０．５μmフィルターにより濾過し、残渣になるまで溶媒を留去して、還元生成物を黄色の油状物（１８．２ｇ；１１．９mmol）として得た。
収率：９０％
ＨＰＬＣアッセイ：９９％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ５９．７０； Ｈ ９．０３； Ｎ ８．２４；
％実測値： Ｃ ５９．１２； Ｈ ９．３８； Ｎ ７．７２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９３】
ｆ）（３α，５β，１２α）−３−〔（クロロカルボニル）オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル
トルエン（１００mL）中の２０％ホスゲンの溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の（３α，５β，１２α）−３，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（１４．７ｇ；３６mmol）（市販製品）の溶液中に０℃で窒素雰囲気下で滴下した。この溶液を３時間撹拌し、次に残渣になるまで溶媒を留去して、所望の生成物を白色の固体（１５．２ｇ；３２．４mmol）として得た。
収率：９０％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９４】
ｇ）〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−６−メトキシ−６−オキソヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の工程ｆ）からの化合物（５．５ｇ；１１．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５mL）の溶液に、窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の工程ｅ）からの化合物（１７．８ｇ；１１．７mmol）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ2Ｏで洗浄して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物（１７．０ｇ；８．７mmol）として得た。
収率：７４％
ＨＰＬＣアッセイ：９４．４％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６２．４６； Ｈ ９．１０； Ｎ ６．４３；
％実測値： Ｃ ６２．１５； Ｈ ９．１６； Ｎ ６．３２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９５】
ｈ）〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸
１，４−ジオキサン（１９０mL）中の工程ｇ）からのポリエステル（１４．０ｇ；７．１mmol）の溶液に、室温で、２M ＬｉＯＨ水溶液（１９０mL）を滴下した。２６時間後、この溶液を濃縮し、２M ＨＣｌ水溶液を加えて最終pH１．８（１７５mL）とすることによって、酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄して、乾燥することにより、標題生成物を白色の固体（８．７ｇ；５．９mmol）として得た。
収率：８３％
融点：２１０〜２１５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９８．９％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ4ＯＨ＝５：４：２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．３８
元素分析：
％計算値： Ｃ ５４．７４； Ｈ ７．３３； Ｎ ８．５７； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ５１．７２； Ｈ ７．５１； Ｎ ８．２７， Ｈ2Ｏ ４．９６。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ ＋１６．１７；（ｃ １；ＮａＯＨ １M）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９６】
ｉ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｈ）からのリガンドを水に懸濁して、ＮａＯＨ（３２mL）の添加により溶解した。生じた溶液に、１M ＮａＯＨ（１７．５mL）の添加によりpHを６．５に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（３．５ｇ；９．６mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間保持し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライト（Amberlite）ＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することによって、これを白色の固体（８．３ｇ；４．４mmol）として得た。
収率：９２％
融点：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４２．６０； Ｈ ５．１２； Ｎ ６．６７； Ｇｄ １６．６５； Ｎａ ６．０９； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ３７．６８； Ｈ ５．９０； Ｎ ５．９０； Ｇｄ １４．６７； Ｎａ ６．４７； Ｈ2Ｏ ９．９０。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −１２．３２；（ｃ ２；Ｈ2Ｏ）
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９７】
実施例２
３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチルエステル（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33,509）から出発して、実施例１に記載された方法により、〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕−アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【００９８】
実施例３
１，４，７−トリス−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１０−〔〔２−〔２−アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（WO 95/28967、実施例２）から出発して、実施例１に記載された方法により、（３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【００９９】
実施例４
錯化のためにＭｎＣｌ2を使用して、実施例１に記載された方法により、〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のマンガン錯体を製造した。
【０１００】
この場合に使用したキレート化剤単位は、Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシンメチルエステルであり、この合成法は、下記に記載した：
【０１０１】
ａ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（２５mL）中のＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（２１．１ｇ；６０mmol）の溶液を、ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中のＮ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（２０ｇ；６０．４mmol）（市販製品）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６mL）の混合物中に滴下した。室温で１２０時間後、ブロモ酢酸tert−ブチル（１８．８ｇ；１０１．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．７mL）を加えた。この混合物を更に２４時間撹拌し、次に溶媒を留去して、残渣をＥｔ2Ｏに溶解して濾過した。このエーテル溶液を０．１M ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥して残渣になるまで溶媒を留去して、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この均質な画分を合わせて、所望の生成物を褐色の油状物（１３ｇ；１９mmol）として得た。
収率：３２％
ＨＰＬＣ純度：９１％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：３
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ４；Ｒｆ＝０．４
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．８３； Ｈ ８．４５； Ｎ ６．１８；
％実測値： Ｃ ６１．７０； Ｈ ８．５２； Ｎ ５．８４。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致していた。
【０１０２】
ｂ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＭｅＯＨ（１２０mL）中の工程ａ）からの化合物（１２．３ｇ；１８．１mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（１．３ｇ；５％ Ｐｄ）を加え、この懸濁液を水素雰囲気下で激しく撹拌しながら３時間保持した。次に混合物をミリポア（登録商標）ＦＨ ０．５μmフィルターにより濾過し、残渣になるまで溶媒を留去することにより、還元生成物を得て、これを直接使用した。
【０１０３】
実施例５
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
ａ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
２０℃に保持したＴＨＦ（３０mL）中のシス−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−１，３，５−トリオン（１．２ｇ；７．８mmol）（Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 805に記載されるように入手）の懸濁液に、ＴＨＦ ２０mL中のＮ2，Ｎ2−ビス〔２−ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（５．８ｇ；７．８mmol）（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）の溶液を滴下により加えた。１時間後、−５℃に冷却した反応混合物に、トリエチルアミン（２．１７mL；１５．５７mmol）及びクロロギ酸イソブチル（１mL；７．８mmol）（市販製品）を加えた。次にこの混合物を２０℃に温めて、１時間後、ＴＨＦ（２５mL）中のＮ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（５．８ｇ；７．８mmol）をここに滴下した。この溶液を２０℃で更に１８時間保持し、次に濃縮した。残渣の油状物をＣＨ2Ｃｌ2（７５mL）及びＨ2Ｏ（７５mL）にとった。有機相を分離し、乾燥してカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６ｇ；３．７mmol）を得た。
収率：４７％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／２−ＰｒＯＨ＝７：２：１
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．３１； Ｈ ９．１７； Ｎ ６．８９；
％実測値： Ｃ ６１．０２； Ｈ ９．０４； Ｎ ６．８３。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０６】
ｂ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−ヒドロキシイミノ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
２０℃に保持したＨ2Ｏ（１０mL）及び２−プロパノール（１５０mL）中の工程ａ）からの化合物（１４ｇ；８．６１mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６９ｇ；３８．７mmol）及び酢酸ナトリウム（８．８ｇ；６４．６mmol）を加えた。この混合物を９０℃まで２時間加熱し、濃縮して、残渣をＣＨＣｌ3（１００mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）にとった。相の分離後、この水性溶液をＣＨＣｌ3（２００mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥して、濃縮することにより、所望の生成物を白色の固体（１１．８ｇ；７．２mmol）として得た。
収率：８４％
融点：２１０〜２１５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９６．８％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ4ＯＨ＝１４：２：０．２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６０．７５； Ｈ ９．１５； Ｎ ７．６８； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ６１．１１； Ｈ ９．２６； Ｎ ７．５４； Ｈ2Ｏ ０．２９
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０７】
ｃ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−アミノ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
ＣＨ3ＯＨ（６０mL）中の工程ｂ）からの化合物（１０ｇ；６．１mmol）の溶液に、ラネー−Ｎｉ（１．２ｇ）を加え、この懸濁液を３０℃及び３０気圧の水素で１８時間保持した。１５℃に冷却後、溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（７．１ｇ；４．４mmol）として得た。
収率：７２％
ＨＰＬＣアッセイ：９７．１％（領域％中）
Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ４ＯＨ＝１４：２：０．２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ４；Ｒｆ＝０．５２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０８】
ｄ）〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
０℃に冷却した、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の（３α，５β，７α，１２α）−３−〔（クロロカルボニル）オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（５ｇ；１０．３mmol）（J. Am. Chem. Soc. 1997, 117, 640に記載されるように入手）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５mL）の溶液中に、窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の工程ｃ）からの化合物（１６．８ｇ；１０．３mmol）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ2Ｏで洗浄して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物を１，４−ジオキサン（２００mL）に溶解して、ここに２M ＬｉＯＨ（２００mL）の水性溶液を滴下した。２４時間後、この溶液を濃縮して、２M ＨＣｌ水溶液でpH１．８まで酸性にして酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄して、乾燥することにより、所望の生成物を白色の固体（６．８ｇ；４．５mmol）として得た。
収率：４４％
ＨＰＬＣアッセイ：９８．４％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ５４．４３； Ｈ ７．３２； Ｎ ８．４０；
％実測値： Ｃ ５４．３３； Ｈ ７．２５； Ｎ ８．３５。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０９】
ｅ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｄ）からのリガンド（６ｇ；４mmol）を水に懸濁して、ＮａＯＨで溶解した。生じた溶液に、１M ＮａＯＨの添加によりpHを６．５に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（２．９７ｇ；８mmol）を加えた。この混合物を室温で２時間保持し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライトＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することにより、標題化合物を白色の固体（６．７ｇ；３．５mmol）として得た。収率：８８％
融点．：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４２．５６； Ｈ ５．１５； Ｎ ６，５７； Ｇｄ １６．３９； Ｎａ ５．９９；
％実測値： Ｃ ４２．４２； Ｈ ５．１０； Ｎ ６．４５； Ｇｄ １６．２８； Ｎａ ５．８７。
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１０】
実施例６
シス−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−１，３，５−トリオン、１，４，７−トリス−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１０−〔〔２−〔２−アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（WO 95/28967、実施例２）及びＮ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）から出発して、実施例５に記載された方法により、〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α）−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【０１１１】
実施例７
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【０１１２】
【化２３】
【０１１３】
ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔（３，５−ジアミノフェニル）カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸二塩酸塩メチルエステル
３，５−ジ（tert−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸（３．１６ｇ；１０mmol）（Chem. Commun. 1998, 1629に記載されるように製造）をＤＭＦ（１５０mL）に溶解して、生じた溶液に０℃でトリエチルアミン（３mL）及びジエチルシアノホスホナート（１．８ｇ；１１mmol）（市販製品）を加えた。生じた混合物に、（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（４．２２ｇ；１０mmol）（Synth. Commun. 1998, 28, 109に記載されるように入手）を３０分で滴下した。室温で８時間後、この溶液から溶媒を留去して、生じた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物をＨＣｌ飽和ＭｅＯＨ（１００mL）で処理することにより、標題生成物を白色の固体（２．７ｇ；４．３mmol）として沈殿させた。
収率：４３％ＨＰＬＣアッセイ：９７％（領域％中）元素分析：％計算値．： Ｃ ６１．１４； Ｈ ８．１８； Ｎ ６．６８； Ｃｌ １１．２８；
％実測値： Ｃ ６０．９８； Ｈ ８．１１； Ｎ ６．５９； Ｃｌ １１．２２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１４】
ｂ）〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−（１，１−ジメチルエトキシ）−１，５−ジオキソペンチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
０℃に保持した、ＤＭＦ中の工程ａ）からの生成物（２．５ｇ；４mmol）、Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−グルタミン酸tert−ブチルエステル（３ｇ；４mmol）（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）及びジエチルシアノホスホナート（０．７２ｇ；４．４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７mL）を滴下により加えた。０℃で１時間及び室温で５時間後、反応混合物から溶媒を留去して、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（５．７９ｇ；２．９mmol）として得た。
収率：７３％
ＨＰＬＣアッセイ：９８％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６４．１８； Ｈ ９．１０； Ｎ ４．９４：
％実測値： Ｃ ６４．０３； Ｈ ８．９９； Ｎ ４．９５。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１５】
ｃ）〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
１，４−ジオキサン（１００mL）中の工程ｂ）からのポリエステル（５．５ｇ；２．８mmol）の溶液中に、室温で２M ＬｉＯＨ水性溶液（１００mL）を滴下した。２４時間後、この溶液を濃縮し、２M ＨＣｌ水溶液を加えて、最終pH１．８として、酸を沈殿させてこれを濾過し、水で洗浄して乾燥することにより、標題生成物を白色の固体（３．６ｇ；２．２mmol）として得た。
収率：８０％
ＨＰＬＣアッセイ：９９％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．９２； Ｈ ５．９３； Ｎ ５．９５；
％実測値： Ｃ ６１．８５； Ｈ ５．８８； Ｎ ５．９０。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１６】
ｄ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｃ）からのリガンド（３．５ｇ；２．１mmol）をＨ2Ｏに懸濁して、１M ＮａＯＨの添加により溶解した。次に１M ＮａＯＨの添加によりpHを６．８に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（１．５６ｇ；４．２mmol）をこの溶液中に滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライトＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することにより、標題化合物を白色の固体（４．１ｇ；２mmol）として得た。
収率：９５％
融点：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４９．３９； Ｈ ４．１９； Ｎ ４．７４； Ｇｄ １５．２１ ； Ｎａ ５．５６；
％実測値： Ｃ ４９．２７； Ｈ ４．０２： Ｎ ４．７０； Ｇｄ １５．１８； Ｎａ ５．４８。
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１７】
実施例８
ラットにおける薬物動態学的スクリーニング
材料と方法
本実験は、実施例１の錯化合物により行った。
【０１１８】
本スクリーニングは、麻酔をかけたオスのＣＤ（ＳＤ）ＢＲラット（チャールズ・リバー・イタリア（Charles River Italia））で行った。
【０１１９】
ラットは、イタリア法ＤＬ１１６／９２に包含されるように、ＥＥＣカウンシル指示８６／６０５により維持した（実験的類型学ＫＩＮ３）。
【０１２０】
造影剤は、０．１mmol・kg-1の単回用量、６mL・分-1の注入速度で伏在静脈に注入した。
【０１２１】
錯化合物の投与後、麻酔をかけたラットにおける生物学的流体の回収は、膀胱及び胆管のカニューレ挿入により実施した。尿は、注入後０〜６０、６０〜１２０、１２０〜２４０、２４０〜４８０分の時点で；胆汁は、注入後−３０〜０、０〜１５、１５〜３０、３０〜６０、６０〜１２０、１２０〜２４０、２４０〜４８０分の時点で回収した。
【０１２２】
ラットは、腹部大動脈からの放血により試験の最後に屠殺した。
【０１２３】
血液、肝臓及び腎臓は、誘導結合プラズマ原子分光分析ＩＣＰ−ＡＥＳによるガドリニウムの測定のため、屠殺後に回収した。
【０１２４】
結果
麻酔をかけたラットへの静脈内投与後、ガドリニウムは、尿と共に、及び痕跡量で胆汁と共に排泄された。０〜４８０分の期間では、胆汁及び尿排出が、それぞれＩＤの０．１７５％及び３６％を占めた。投与の４８０分後では、肝臓、腎臓及び血漿における残留含量は、それぞれ注入用量の２．５６４％、６．７％、及び１４．３％であった。
【０１２５】
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、常磁性金属のイオンをキレート化できる新規な化合物、及び「磁気共鳴映像法」（ＭＲＩ）として知られている手法における造影剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、胆汁酸残基よりなる担体の、キレート化能のある分子との結合により生じる化合物、更には二価及び三価常磁性金属のイオンとのその錯体キレート、その塩並びにＭＲＩ用造影剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特許文献は、ＭＲＩ用造影剤としての、直鎖状及び環状のポリアミノポリカルボン酸リガンドの、常磁性金属とのキレートに関する特許及び特許出願を数多く報告している。これらの化合物の幾つかは、既に臨床的に使用されている（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、ジエチレントリアミノ五酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩、マグネビスト（MAGNEVIST）（登録商標）、シェーリング（Schering）；Ｇｄ−ＤＯＴＡ、ガドリニウム／１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸錯体のＮ−メチルグルカミン塩、ドタレム（DOTAREM）（登録商標）、ゲルベ（Guerbet）；Ｇｄ−ＨＰＤＯ３Ａ、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸とのガドリニウム錯体、プロハンス（PROHANCE）（登録商標）、ブラッコ（BRACCO））。これらの造影剤は、投与後、主として細胞外腔に分布するため、専ら全身用に設計されている。
【０００３】
これに対して、肝組織転移のような小病変の場合でさえ診断上有用な情報を提供できる造影剤は、前記の臓器の実質の細胞内腔に選択的に蓄積するはずである。細胞内肝胆道剤は、洞様血管膜を通って肝細胞に入ることができ、主として胆汁により排出される。これらのキレート化単位の親油性が、肝細胞による優先的な摂取を担っていると考えられる（Lauffer, R.B.；Chem. Rev. 87, 901-927, 1987；Lauffer, R.B.ら；Magn. Reson. Med. 4, 582-590, 1987）。
【０００４】
コール酸は、コレステロール異化により生じる胆汁酸の１つである；これは、肝細胞により胆汁中に排出される（Elliot, W.H.；ステロールと胆汁酸（Sterols and bile acids）；H. DanielssonとJ. Sjoevall編；pp 231-278, Elsevier, New York, 1985）。
【０００５】
スペーシング鎖により胆汁酸残基に結合されたキレート化剤の残基を含むＭＲＩ造影剤は、WO 95/01958に開示されている。前記の造影剤は、肝臓と胆管のイメージングに特に有用であると述べられている。
【０００６】
また、胆汁酸残基が、それを含むキレート化剤を血漿タンパク質と相互作用できるようにして、これらとの非共有結合を形成することが発見されている。したがって、イタリア特許出願MI98A002802（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているように、胆汁酸残基を含む造影剤はまた、脈管系のＮＭＲイメージングにおいても特に有用である。
【０００７】
EP 279,307（アボット（Abbott））は、造影剤として、異なる基体、とりわけ胆汁酸と結合した、金属イオンを錯化できる他のポリアミノポリカルボン酸キレート化剤を開示している。この特許出願に開示された唯一の化合物は、ＥＤＴＡの官能基化誘導体が、アミド結合によりコール酸のカルボン酸官能基に結合している結合体の111Ｉｎ錯体である。ＭＲＩにおける使用のために、常磁性金属のイオンをキレート化する見込みについては、何ら言及されていない。
【０００８】
Betebenner David A.らは、Bioconjugate Chem. 2: 117-123, 1991において、コール酸と結合したＥＤＴＡ誘導体、及び対応する111Ｉｎとのキレート化錯体の製造及び性状解析を開示している。結合形成は、コール酸エステルと、ＥＤＴＡの官能性誘導体の末端アミノ基を通じて、既にキレート化単位をタンパク質に結合させるのに使用された反応によって起こる（Westerberg, D.A.ら, J. Med. Chem. 32, 236-243, 1989；Brechbiel, M.W.ら, Inorg. Chem. 25, 2772-2781, 1986）。この化合物で行われた生体分布及びシンチグラフィーイメージング試験は、肝臓による摂取後、これが急速に腸管中を通過することを示している。
【０００９】
胆汁酸の残基を含む全ての既知物質は、単一のキレート化単位の存在を特徴としており、そのためこの物質自体の各分子あたりに配位している単一の金属イオンを特徴とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、少なくとも２つの金属イオンをキレート化できる化合物に関する。前記の化合物は、胆汁酸残基よりなる担体の、２個のキレート化分子との結合形成により得られるが、前記の結合形成は、中心の反応性多官能性基体又は中心のシントン（synton）により起こる。特に、本発明の中心のシントンとキレート化単位との間の結合は、前記のキレート化単位が、金属イオンに配位するその能力を変更せずに保持できるように、及び生じるキレートの安定性が低下しないように、適切に選択された官能基によって得られる。
【００１１】
更に詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化９】
〔式中、
Ａは、場合により分岐した開鎖を有する脂肪族、又は脂環式、若しくはＮ、Ｏ及び／若しくはＳを含む複素環式、又は芳香族若しくは複素環式芳香族であってよい、任意の多価有機残基から誘導される、少なくとも３つの官能基を含む、多官能性反応性基体であり；
Ｚは、胆汁酸残基であり；
Ｙ1及びＹ2は、同一であっても異なっていてもよく、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する、二−三価（bi-trivalent）の金属イオンのキレート化剤の残基であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、同一であっても異なっていてもよく、Ｙ1とＡ、Ｙ2とＡ及び／又はＺとＡの官能基の間の単結合、あるいは多くとも２０個の炭素原子を含むスペーサーである〕で示される化合物に関する。
【００１４】
本明細書の胆汁酸は、コレステロール、特にコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸並びにタウリン及びグリシンとの誘導体を含むこれらの誘導体の、生物変換反応又は合成修飾により得られる、全ての胆汁酸を意味する。前記の残基は、Ｌ3基に、場合によりコラン骨格の３位でアミノ基に変換しているか、又はコラン骨格の２４位でカルボキシ基に変換している、ヒドロキシ基を伴う共有結合により、結合している。
【００１５】
好ましい化合物は、Ｌ1及びＬ2が、同一であっても異なっていてもよく、式（II）：
【００１６】
【化１０】
〔式中、
Ｑは、場合により１〜３個のＯＨ基で置換されている、Ｃ1−Ｃ8アルキル鎖であり；
ｓは、０〜５の整数であり；
Ｒ1は、Ｈ原子、又はＣ1−Ｃ5アルキル基であり；
Ｘは、下記式：
【００１８】
【化１１】
である〕で示されるスペーサー鎖であり；
Ｌ3が、式（III）：
【００２０】
【化１２】
〔式中、
Ｘ及びｓは、上記と同義である（ただし、ｓが、０と異なるとき、ＣＯ及びＸは、存在する）〕で示される基である化合物である。
【００２２】
特に好ましいものは、Ｌ1及びＬ2が、式（IV）、（Ｖ）、（VI）：
【００２３】
【化１３】
で示される基から選択され、
Ｌ3が、Ｚ及びＡ官能基の間の単結合又は下記式：
【００２５】
【化１４】
〔式中、
ｎは、１〜８の整数であり、そして
Ｒ1は、上記と同義である〕で示される基である化合物である。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の前記の化合物の、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素の二価及び三価イオンとの錯体キレート、更には第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に適合性の有機塩基、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはこれらの混合物である無機塩基、あるいは例えば、アセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、オキサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸のアニオン、又はハロ酸のイオン（即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物）のような無機酸のアニオンと、のその塩に関する。
【００２８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、更にはその錯塩及び診断的使用のため、特にＭＲＩ造影剤のための製剤の製造のためのその使用に関する。
【００２９】
更には、本発明の化合物は、場合により適切な高分子と化学結合すること、又は適切な担体中に球状に包み込むことができる。
【００３０】
好ましい化合物は、Ｚが、下記の胆汁酸又はタウリン及びグリシンとのその誘導体から誘導される残基である化合物である：
【００３１】
【化１５】
Ａは、好ましくはアミノ及び／又はカルボキシ基を有する、多官能性反応性基体である。基体Ａの好ましい例は、表１に報告される。
【００３３】
【化１６】
化合物（１）〜（１７）は、そのままで、又はアミノ−若しくはカルボキシ保護若しくは活性化誘導体として使用することができる。
【００３５】
Ｙ1及びＹ2は、好ましくは、酸又はその誘導体の形態の、２つのポリアミノポリカルボン酸リガンドの残基である。更に詳細には、Ｙ1及びＹ2は、好ましくは、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸（ＢＯＰＴＡ）の残基、又はＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−（４−エトキシフェニル）プロピル〕−Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）及びＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）〔（メチルカルバモイル）メチル〕アミノ〕−エチル〕グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）の残基である。
【００３６】
特に好ましいのは、Ｚが、コール酸残基であり、Ａが、式（１）、（２）、（３）、（４）及び（１７）の基体から選択される多官能性基体であり、そしてＹ1及びＹ2が、同一であっても異なっていてもよく、下記表２に示される残基から選択される、化合物である：
【００３７】
【化１７】
特に好ましいのは、下記化合物：
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− （３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロ−ペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
更にはキレート及び生理学的に適合性のその塩である。
【００３９】
一般式（Ｉ）のキレート化剤との錯塩を形成するための適切なイオンは、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する元素の二価又は三価イオンである；特に好ましいものは、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、又はＭｎ(2+)、あるいはまた、51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位体である。
【００４０】
本発明の化合物は、良好な許容性、更には水溶性を示している。
【００４１】
放射線医が観測できるＭＲＩイメージングの改善、即ち健常及び患部組織の間のコントラストの上昇は、間違いなく診断の助けになる。前記の改善は、一般には患者に、適切に錯化された常磁性金属イオンのような適切な外来化合物（これらが接触する組織の水プロトンを外部磁場に曝すとき、前記のプロトンの緩和性を有意に変化させることができる）を投与することにより得られる。
【００４２】
本発明の化合物の特徴である、投与物質１分子あたり２つの常磁性金属のイオンの存在により誘導される変化が有意に強化されて、既に診断上有用な、健常及び患部組織の間のコントラストが、より低用量の造影剤でも得られる。
【００４３】
よって本発明の錯体キレートの利点は、これらが、造影剤のような外来物質の投与に不可避的に伴う毒性及び不快を顕著に低下させながら、高品質の画像を提供できる、低用量の診断用製剤中で使用できることである。
【００４４】
よって本発明の化合物は、有利には０．００５〜１．０mmol/kg、そして好ましくは０．０１〜０．１mmol/kgの範囲の用量で投与することができる。
【００４５】
胆汁酸残基のような担体の分子の存在のため、本発明の物質は、血漿タンパク質と相互作用して、これと非共有結合を形成することができる。そしてこの性質が、血清中での高い緩和性と、血管系のＭＲＩイメージングに特に適切にさせるような血液中での長い持久性を提供する。
【００４６】
驚くべきことに、緩和性及びシグナル強度に関する優位を伴う、存在する常磁性金属イオンの数が増大することに加えて、本発明の化合物における第２のキレート化単位の導入は、その排出機序において顕著な変化を誘導する。本発明の化合物は、実際、驚くべきことに糸球体濾過により腎経路を通ってほぼ完全に排出される。ラットにおける薬物動態学的スクリーニングの実験結果は、０〜４８０分の期間で投与化合物の３６．２％が尿と共に排出され、注入用量のわずか０．１７５％が胆汁と共に排出されたことを示している。実験条件の、更には得られた結果の詳細な説明は、実験セクションに非限定的な例として含まれる。
【００４７】
よって本発明の化合物は、１つのキレート化剤残基だけを含む先行技術の化合物とは反対に、胆汁酸残基の存在から誘導される性質に影響を及ぼさないまま、肝細胞内腔に入らず、そして非常に限定的にのみ胆汁を通って排出される。
【００４８】
このことは、一方では、毒性に関する予想外の改善を伴うが、他方では、肝細胞による代謝の絶対的な欠如を伴う。
【００４９】
更に別の観点から、本発明の物質は、肝細胞によって捕捉及び貪食されるのがごく低い程度であるため、血液中の半減期が顕著に増大している。この更に別の予想外の性質は、血清中の緩和性の上昇と共に、使用される用量が低いときでさえ、本発明の物質が、全身の血管系の、そして特に冠状血管のイメージングを特に適切なものにする一因となる。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物は、工業的手法において通常利用されている合成方法により製造することができる。
【００５１】
詳細には、２つのキレート化単位が同一である化合物の製造は、実験セクションに詳述されるように、実施例１の化合物の合成を表す、下記スキームに例示される方法と同様な合成プロセスにより実行される。
【００５２】
【化１８】
簡単に述べると、このスキームの合成プロセスは、下記工程を含むことを特徴とする：
１）適切な形態の中心の多官能性残基Ａの合成（ここで、官能基は、独立して適切に保護又は活性化されていてよい）；
２）適切に官能基化されたキレート化剤残基Ｂ、即ち、金属イオンを安定に配位結合させることができ、更に適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に共有結合できるキレート化剤の合成；
３）中心の多官能性残基とキレート化剤残基との間の結合形成、及び中間体Ｃの単離；
４）適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に安定に結合できる、適切に官能基化された胆汁酸Ｄの合成；
５）第３の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、生じる化合物とＤとの間の結合形成、並びにＥの単離；
６）任意の保護基の開裂及びポリ酸Ｆの単離；
７）金属イオンの錯化及びキレート錯体Ｇの単離。
【００５４】
化合物の２つのキレート化単位が異なるとき、本発明の造影剤は、適切な多官能性残基Ａを第１のキレート化剤残基Ｂ１と反応させ、次に第２の官能基Ａを活性化させて、これと第２のキレート化剤残基Ｂ２との間に結合形成することにより、中間体Ｃが製造される、同様な合成プロセスを用いることにより製造することができる。
【００５５】
簡単に述べると、前記のプロセスは、下記合成工程を含むことを特徴とする：
１）適切な形態の中心の多官能性残基Ａの合成（ここで、官能基は、独立して適切に保護又は活性化されていてよい）；
２）適切に官能基化されたキレート化剤残基Ｂ１及びＢ２、即ち、金属イオンを安定に配位結合させることができ、更に適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に共有結合できる２つのキレート化剤単位の合成；
３）多官能性残基と第１のキレート化剤残基Ｂ１との間の結合形成；第２の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、これとキレート化単位Ｂ２の間の結合形成、及び中間体Ｃの単離；
４）適切な官能基を通じて中心の多官能性残基に安定に結合できる、適切に官能基化された胆汁酸Ｄの合成；
５）第３の官能性残基Ａの場合による開裂及び／又は活性化、生じる化合物とＤとの間の結合形成、並びにＥの単離；
６）任意の保護基の開裂及びポリ酸Ｆの単離；
７）金属イオンの錯化及びキレート錯体Ｇの単離。
【００５６】
前記の化合物、又はその適切な前駆体及び／又は官能性誘導体は、既知の合成法により容易に入手することができる。
【００５７】
一例として、化合物（２）は、市販されており、アミノ基が適切に保護されている化合物（７）の誘導体は、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2567又はPolymer 1982, 23, 771に記載されるように；化合物（５）は、Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4989に記載されるように；化合物（４）ジメチルエステルは、J. Org. Chem. 1989, 54, 5115に記載されるように；ベンジル誘導体として適切に保護されたアミノ残基を持つ化合物（１）ジメチルエステルは、Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579に記載されるように；アミノ官能基が適切に保護された化合物（３）誘導体は、Chem. Commun. 1998, 1629に記載されるように；アミノ官能基が適切に保護された化合物（６）及び（８）ジメチルエステルは、それぞれJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 409及びTetrahedron Lett. 1994, 35, 4515に記載されるように；化合物（１３）ジメチルエステルは、J. Med. Chem. 1990, 33, 1561に記載されるように；無水物（１７）は、Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 805に記載されるように、製造することができる。
【００５８】
表２の残基は、既知の手法を用いて製造することができる。残基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、例えば、Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137に記載されるのと同様に製造することができる；残基（ｄ）の製造は、WO 9601655に記載され、残基（ｅ）の製造は、WO 9528967に、（ｆ）の製造は、実験セクション、実施例４に記載される。
【００５９】
本発明の化合物の製造に好ましい胆汁酸官能性誘導体は、例えば、対応する３α−ヒドロキシルから出発して、Synth. Commun. 1998, 28, 109に記載される合成プロセスにより得られる、その３β−アミノ誘導体である。
【００６０】
また、好ましいものは、対応する３α−ヒドロキシルから、J. Am. Chem. Soc. 1997, 117, 640に記載される合成プロセスにより得られるクロロオルトホルマートである。
【００６１】
引用された誘導体は両方とも、結合反応に直接に使用することができるか、あるいはこれらは、各官能基を適切な二官能性スペーサーと反応させることにより更に修飾することができる。
【００６２】
特に好ましい胆汁酸官能性誘導体のリストは、本明細書に後述される。多くの化合物について、本リストは、その製造法に関する書誌事項も報告している。
【００６３】
【化１９】
多官能性中心核とキレート化剤残基との間の結合形成は、例えば、キレート化剤上に存在する適切に官能基化されたアミノ基と多官能性中心残基上に存在するカルボン酸残基との間、又は逆に、適切なリガンドの官能性誘導体のカルボン酸残基と中心の多官能性残基のアミノ残基との間で起こすことができ、両方の場合にアミドが形成される。
【００６５】
中心の多官能性残基と胆汁酸残基との間、例えば、胆汁酸残基の２４位の酸基と中心の多官能性シントンに存在するアミノ基との間の結合形成は、広く報告されており、かつ例えばペプチドの製造において使用されている方法による、アミド結合の形成によって起こすことができる（Tetrahedron, 32, 2211, 1976）。
【００６６】
あるいは、アミド結合は、胆汁酸３β−アミノ誘導体のアミノ基と中心の多官能性残基のカルボン酸基との間、又は胆汁酸クロロホルマートのクロロカルボニル残基と中心の多官能性残基のアミノ基との間に形成することができる。
【００６７】
前記の結合形成に先だって、場合により反応に関与する中心単位の官能基の開裂及び／又は活性化が行われてもよい。
【００６８】
アミノ官能基は、対応するベンジル、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）又はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体へと変換することにより、通常保護される。最初の２つの場合に、例えば、適切な金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で、ベンジル又はＣｂｚ誘導体の水素化によって開裂反応を起こすことができる。第３の場合に、開裂は、酸性条件で、例えば、ＣＦ3ＣＯＯＨにより達成できる。
【００６９】
カルボン酸残基は、適切なエステルへと変換することにより、通常保護される。これに続く２つのキレート化剤単位のカルボン酸官能基の脱保護は、ジオキサン、ＣＨ2Ｃｌ2若しくはＣＨ3ＣＮ又はｉ−ＰｒＯＨのようなアルコールなどの適切な有機溶媒中で、例えば、ＬｉＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ又はヨードトリメチルシランでの、保護エステル基の加水分解により達成できる。
【００７０】
本発明の化合物は、脈管内（例えば、静脈内、動脈内、冠動脈内、心室内経路など）、くも膜下、腹腔内、リンパ内及び腔内経路により投与できるため、広い範囲の応用を持つ。本化合物はまた、経口又は経腸投与にも適しており、よって胃腸管のイメージングにも適している。
【００７１】
非経口投与には、本発明の化合物は、好ましくは６．０〜８．５の範囲のpHの、滅菌溶液又は水性懸濁液として好ましくは処方される。前記の水性溶液又は懸濁液は、０．００２〜１．０molの範囲の濃度で投与することができる。得られる製剤は、凍結乾燥して、使用前に再構成すべくそのまま供給することができる。
【００７２】
胃腸内使用には、又は体腔への注入には、これらの物質は、例えば、粘度を制御するために、適切な添加剤を含む溶液又は懸濁液として処方することができる。
【００７３】
経口投与には、これらは製剤技術において日常的に使用される製造方法により、又は胃液の典型的pH値で通常起こるキレート化金属イオンの放出を阻害する、胃の酸性pHからの特別な保護を獲得するためのコーティング製剤として処方することができる。
【００７４】
甘味料及び／又は着香剤のような他の添加剤も、製剤の既知の手法により加えることができる。
【００７５】
本発明の化合物の溶液又は懸濁液はまた、エーロゾル−気管支造影法及び点滴注入法において使用されるエーロゾルとして処方することができる。
【００７６】
診断イメージングに関する限り、本発明のキレートはまた、診断及び治療分野の両方で、核医学における放射性医薬品として使用することができる。しかしこの場合、キレート化される金属イオンは、51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位体である。
【００７７】
本発明の錯体キレートを塩化するために適切に使用できる、無機塩基の好ましいカチオンは、特にカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びこれらの混合物のような、アルカリ又はアルカリ土類金属のイオンを含むことを特徴とする。
【００７８】
上述の目的に適した有機塩基の好ましいカチオンは、数ある中で特に、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような、第１級、第２級及び第３級アミンのカチオンを含むことを特徴とする。
【００７９】
本発明の錯体キレートの塩化に適切に使用できる、無機酸の好ましいアニオンは、特に、塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロゲン化水素酸（hydrohalo acid）のアニオン、又はスルファートのような他のアニオンを含むことを特徴とする。
【００８０】
上述の目的に適した有機酸の好ましいアニオンは、アセタート、スクシナート、シトラート、マレアート及びフマラートのような、塩基性物質の塩化のために製剤技術において日常的に使用される酸のアニオンを含むことを特徴とする。
【００８１】
アミノ酸の好ましいカチオン及びアニオンは、例えば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニン、オルニチン又はアスパラギン酸及びグルタミン酸のカチオン及びアニオンを含むことを特徴とする。
【００８２】
本発明の化合物は、封入するか、リポソーム中にするか又はその化学構造の成分を形成して、ユニラメラ又はマルチラメラ小胞として使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、高分子と結合させるか、あるいは適切な担体中に球状に包み込むか、又は適切な担体と化合することができる。
【００８４】
下記では、本発明の好ましい化合物の限定することのないリストが報告される。
【００８５】
【化２０】
実験セクション
実施例１
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【００８７】
【化２１】
ａ）トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジカルボン酸
トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンカルボン酸ジメチルエステル（１３．４ｇ；４８．３mmol）（Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579に記載されるように製造）をＥｔＯＨ（２２０mL）とＨ2Ｏ（３５mL）の混合物に溶解して、１N ＮａＯＨ（９６．４mL）で鹸化した。次にこの溶液を濃縮して、残渣をＨ2Ｏ １００mLにとった。この溶液を６N ＨＣｌでpH１．８まで酸性にして、酸を沈殿させ、これを白色の固体（１０ｇ；４０．１１mmol）として単離した。
収率：８３％
融点：１４０〜１４５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９９．５％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６２．２４； Ｈ ６．０７； Ｎ ５．６２。
％実測値： Ｃ ６３．７７； Ｈ ６．１５； Ｎ ５．６３。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００８９】
ｂ）Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（１０．６ｇ；３２．２mmol）（市販製品）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン １，１−ジメチルエチルエステル（Rapoport, J. Org. Chem. 1993, 58, 1151により製造）（２７．２ｇ；７７．１mmol）をＣＨ3ＣＮ（１６０mL）に溶解した。次にこの混合物に、２Mリン酸緩衝液（pH８）（１６０mL）を加え、２時間撹拌した。次に相を分離し、水層を新鮮な緩衝液（１６０mL）で置換して、この混合物を更に７０時間撹拌した。次に有機相を分離して溶媒を留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）にとった。生じたメチレン溶液をＨ2Ｏで洗浄して、残渣になるまで溶媒を留去し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この均質な画分から溶媒を留去して、標題化合物を黄色の油状物（１８．１ｇ；２１．７mmol）として得た。
収率：６７％
ＨＰＬＣアッセイ：９７．８（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．５８
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．７０； Ｈ ８．６７； Ｎ ６．６９；
％実測値： Ｃ ６１．８５； Ｈ ８．７４； Ｎ ６．３４。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −２７．０５；（ｃ ５．１，ＣＨＣｌ3）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９０】
ｃ）Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＭｅＯＨ（７００mL）中の工程ｂ）からの中間体（４０ｇ；４７．５mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（４ｇ；５％ Ｐｄ）を加えた。この懸濁液を室温で水素雰囲気下４時間撹拌し、次にミリポア（Millipore）（登録商標）ＨＡ ０．４５μmフィルターにより濾過して、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。この溶液から溶媒を留去することにより、所望の生成物を黄色の油状物（３２．５ｇ；４６．２mmol）として得た。
収率：９７％
ＨＰＬＣアッセイ：９９（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．１３
元素分析：
％計算値： Ｃ ５９．８０； Ｈ ９．４６； Ｎ ７．９７； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ５７．８９； Ｈ ９．４４； Ｎ ７．３９； Ｈ2Ｏ ０．９８。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −２８．６８；（ｃ ５．０，ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９１】
ｄ）Ｎ6，Ｎ6'−〔〔トランス−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジイル〕ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジメチルエステル
０℃に冷却して窒素雰囲気下で保持した、ＣＨ3ＣＮ（１１０mL）中の工程ａ）からの化合物（４．０ｇ；１６．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４．９mL；３５．３mmol）及び次に塩化ピバロイル（４．４mL；３５．３mmol）を加えた。２０分後生じた混合物に、ＣＨ3ＣＮ（９０mL）中の工程ｃ）からの化合物（２４．８ｇ；３５．３mmol）の溶液を滴下により加えた。次にこの混合物を室温で温めて、この条件下で１時間保持し、次に溶媒を留去した。残渣をＡｃＯＥｔ（３００mL）中にとり、Ｈ2Ｏで洗浄して濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題生成物を黄色の油状物（１７．５ｇ；１０．９mmol）として得た。
収率：６８％
ＨＰＬＣアッセイ：９８．４％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１。
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２４
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．５７； Ｈ ８．９０； Ｎ ７．７９；
％実測値： Ｃ ６１．５８； Ｈ ８．９９： Ｎ ７．４８。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９２】
ｅ）Ｎ6，Ｎ6'−〔〔トランス−３，４−ピロリジンジイル〕ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジメチルエステル
ＥｔＯＨ（２５０mL）中の工程ｄ）からの化合物（２１．６ｇ；１３．４mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（２．２ｇ；５％ Ｐｄ）を加えて、この懸濁液を激しく撹拌しながら水素雰囲気下で４時間保持した。次にこの混合物をミリポア（登録商標）ＦＨ ０．５μmフィルターにより濾過し、残渣になるまで溶媒を留去して、還元生成物を黄色の油状物（１８．２ｇ；１１．９mmol）として得た。
収率：９０％
ＨＰＬＣアッセイ：９９％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ５９．７０； Ｈ ９．０３； Ｎ ８．２４；
％実測値： Ｃ ５９．１２； Ｈ ９．３８； Ｎ ７．７２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９３】
ｆ）（３α，５β，１２α）−３−〔（クロロカルボニル）オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル
トルエン（１００mL）中の２０％ホスゲンの溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の（３α，５β，１２α）−３，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（１４．７ｇ；３６mmol）（市販製品）の溶液中に０℃で窒素雰囲気下で滴下した。この溶液を３時間撹拌し、次に残渣になるまで溶媒を留去して、所望の生成物を白色の固体（１５．２ｇ；３２．４mmol）として得た。
収率：９０％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９４】
ｇ）〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−６−メトキシ−６−オキソヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の工程ｆ）からの化合物（５．５ｇ；１１．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５mL）の溶液に、窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の工程ｅ）からの化合物（１７．８ｇ；１１．７mmol）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ2Ｏで洗浄して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物（１７．０ｇ；８．７mmol）として得た。
収率：７４％
ＨＰＬＣアッセイ：９４．４％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６２．４６； Ｈ ９．１０； Ｎ ６．４３；
％実測値： Ｃ ６２．１５； Ｈ ９．１６； Ｎ ６．３２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９５】
ｈ）〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸
１，４−ジオキサン（１９０mL）中の工程ｇ）からのポリエステル（１４．０ｇ；７．１mmol）の溶液に、室温で、２M ＬｉＯＨ水溶液（１９０mL）を滴下した。２６時間後、この溶液を濃縮し、２M ＨＣｌ水溶液を加えて最終pH１．８（１７５mL）とすることによって、酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄して、乾燥することにより、標題生成物を白色の固体（８．７ｇ；５．９mmol）として得た。
収率：８３％
融点：２１０〜２１５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９８．９％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ4ＯＨ＝５：４：２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．３８
元素分析：
％計算値： Ｃ ５４．７４； Ｈ ７．３３； Ｎ ８．５７； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ５１．７２； Ｈ ７．５１； Ｎ ８．２７， Ｈ2Ｏ ４．９６。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ ＋１６．１７；（ｃ １；ＮａＯＨ １M）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９６】
ｉ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｈ）からのリガンドを水に懸濁して、ＮａＯＨ（３２mL）の添加により溶解した。生じた溶液に、１M ＮａＯＨ（１７．５mL）の添加によりpHを６．５に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（３．５ｇ；９．６mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間保持し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライト（Amberlite）ＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することによって、これを白色の固体（８．３ｇ；４．４mmol）として得た。
収率：９２％
融点：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４２．６０； Ｈ ５．１２； Ｎ ６．６７； Ｇｄ １６．６５； Ｎａ ６．０９； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ３７．６８； Ｈ ５．９０； Ｎ ５．９０； Ｇｄ １４．６７； Ｎａ ６．４７； Ｈ2Ｏ ９．９０。
比旋光力：〔α〕20 D ＝ −１２．３２；（ｃ ２；Ｈ2Ｏ）
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【００９７】
実施例２
３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチルエステル（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33,509）から出発して、実施例１に記載された方法により、〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕−アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【００９８】
実施例３
１，４，７−トリス−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１０−〔〔２−〔２−アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（WO 95/28967、実施例２）から出発して、実施例１に記載された方法により、（３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【００９９】
実施例４
錯化のためにＭｎＣｌ2を使用して、実施例１に記載された方法により、〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸のマンガン錯体を製造した。
【０１００】
この場合に使用したキレート化剤単位は、Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシンメチルエステルであり、この合成法は、下記に記載した：
【０１０１】
ａ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（２５mL）中のＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（２１．１ｇ；６０mmol）の溶液を、ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中のＮ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（２０ｇ；６０．４mmol）（市販製品）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６mL）の混合物中に滴下した。室温で１２０時間後、ブロモ酢酸tert−ブチル（１８．８ｇ；１０１．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．７mL）を加えた。この混合物を更に２４時間撹拌し、次に溶媒を留去して、残渣をＥｔ2Ｏに溶解して濾過した。このエーテル溶液を０．１M ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥して残渣になるまで溶媒を留去して、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この均質な画分を合わせて、所望の生成物を褐色の油状物（１３ｇ；１９mmol）として得た。
収率：３２％
ＨＰＬＣ純度：９１％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：３
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ４；Ｒｆ＝０．４
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．８３； Ｈ ８．４５； Ｎ ６．１８；
％実測値： Ｃ ６１．７０； Ｈ ８．５２； Ｎ ５．８４。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致していた。
【０１０２】
ｂ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシンメチルエステル
ＭｅＯＨ（１２０mL）中の工程ａ）からの化合物（１２．３ｇ；１８．１mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（１．３ｇ；５％ Ｐｄ）を加え、この懸濁液を水素雰囲気下で激しく撹拌しながら３時間保持した。次に混合物をミリポア（登録商標）ＦＨ ０．５μmフィルターにより濾過し、残渣になるまで溶媒を留去することにより、還元生成物を得て、これを直接使用した。
【０１０３】
実施例５
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【０１０４】
【化２２】
ａ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
２０℃に保持したＴＨＦ（３０mL）中のシス−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−１，３，５−トリオン（１．２ｇ；７．８mmol）（Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 805に記載されるように入手）の懸濁液に、ＴＨＦ ２０mL中のＮ2，Ｎ2−ビス〔２−ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（５．８ｇ；７．８mmol）（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）の溶液を滴下により加えた。１時間後、−５℃に冷却した反応混合物に、トリエチルアミン（２．１７mL；１５．５７mmol）及びクロロギ酸イソブチル（１mL；７．８mmol）（市販製品）を加えた。次にこの混合物を２０℃に温めて、１時間後、ＴＨＦ（２５mL）中のＮ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（５．８ｇ；７．８mmol）をここに滴下した。この溶液を２０℃で更に１８時間保持し、次に濃縮した。残渣の油状物をＣＨ2Ｃｌ2（７５mL）及びＨ2Ｏ（７５mL）にとった。有機相を分離し、乾燥してカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６ｇ；３．７mmol）を得た。
収率：４７％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／２−ＰｒＯＨ＝７：２：１
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．３１； Ｈ ９．１７； Ｎ ６．８９；
％実測値： Ｃ ６１．０２； Ｈ ９．０４； Ｎ ６．８３。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０６】
ｂ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−ヒドロキシイミノ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
２０℃に保持したＨ2Ｏ（１０mL）及び２−プロパノール（１５０mL）中の工程ａ）からの化合物（１４ｇ；８．６１mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６９ｇ；３８．７mmol）及び酢酸ナトリウム（８．８ｇ；６４．６mmol）を加えた。この混合物を９０℃まで２時間加熱し、濃縮して、残渣をＣＨＣｌ3（１００mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）にとった。相の分離後、この水性溶液をＣＨＣｌ3（２００mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥して、濃縮することにより、所望の生成物を白色の固体（１１．８ｇ；７．２mmol）として得た。
収率：８４％
融点：２１０〜２１５℃
ＨＰＬＣアッセイ：９６．８％（領域％中）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ4ＯＨ＝１４：２：０．２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ4；Ｒｆ＝０．２９
元素分析：
％計算値： Ｃ ６０．７５； Ｈ ９．１５； Ｎ ７．６８； Ｈ2Ｏ
％実測値： Ｃ ６１．１１； Ｈ ９．２６； Ｎ ７．５４； Ｈ2Ｏ ０．２９
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０７】
ｃ）Ｎ6，Ｎ6'−〔（シス−４−アミノ−１，２−シクロペンタンジイル）ビスカルボニル〕ビス〔Ｎ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシン〕ジtert−ブチルエステル
ＣＨ3ＯＨ（６０mL）中の工程ｂ）からの化合物（１０ｇ；６．１mmol）の溶液に、ラネー−Ｎｉ（１．２ｇ）を加え、この懸濁液を３０℃及び３０気圧の水素で１８時間保持した。１５℃に冷却後、溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（７．１ｇ；４．４mmol）として得た。
収率：７２％
ＨＰＬＣアッセイ：９７．１％（領域％中）
Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート６０Ｆ ２５４ Merck
溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ４ＯＨ＝１４：２：０．２
検出：１M ＮａＯＨ中１％ ＫＭｎＯ４；Ｒｆ＝０．５２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０８】
ｄ）〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
０℃に冷却した、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の（３α，５β，７α，１２α）−３−〔（クロロカルボニル）オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（５ｇ；１０．３mmol）（J. Am. Chem. Soc. 1997, 117, 640に記載されるように入手）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５mL）の溶液中に、窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の工程ｃ）からの化合物（１６．８ｇ；１０．３mmol）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ2Ｏで洗浄して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物を１，４−ジオキサン（２００mL）に溶解して、ここに２M ＬｉＯＨ（２００mL）の水性溶液を滴下した。２４時間後、この溶液を濃縮して、２M ＨＣｌ水溶液でpH１．８まで酸性にして酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄して、乾燥することにより、所望の生成物を白色の固体（６．８ｇ；４．５mmol）として得た。
収率：４４％
ＨＰＬＣアッセイ：９８．４％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ５４．４３； Ｈ ７．３２； Ｎ ８．４０；
％実測値： Ｃ ５４．３３； Ｈ ７．２５； Ｎ ８．３５。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１０９】
ｅ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｄ）からのリガンド（６ｇ；４mmol）を水に懸濁して、ＮａＯＨで溶解した。生じた溶液に、１M ＮａＯＨの添加によりpHを６．５に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（２．９７ｇ；８mmol）を加えた。この混合物を室温で２時間保持し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライトＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することにより、標題化合物を白色の固体（６．７ｇ；３．５mmol）として得た。収率：８８％
融点．：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４２．５６； Ｈ ５．１５； Ｎ ６，５７； Ｇｄ １６．３９； Ｎａ ５．９９；
％実測値： Ｃ ４２．４２； Ｈ ５．１０； Ｎ ６．４５； Ｇｄ １６．２８； Ｎａ ５．８７。
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１０】
実施例６
シス−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−１，３，５−トリオン、１，４，７−トリス−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１０−〔〔２−〔２−アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（WO 95/28967、実施例２）及びＮ2，Ｎ2−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−リシンtert−ブチルエステル（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）から出発して、実施例５に記載された方法により、〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α）−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体を製造した。
【０１１１】
実施例７
ナトリウムで塩化（１：５）された〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【０１１２】
【化２３】
ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔（３，５−ジアミノフェニル）カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸二塩酸塩メチルエステル
３，５−ジ（tert−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸（３．１６ｇ；１０mmol）（Chem. Commun. 1998, 1629に記載されるように製造）をＤＭＦ（１５０mL）に溶解して、生じた溶液に０℃でトリエチルアミン（３mL）及びジエチルシアノホスホナート（１．８ｇ；１１mmol）（市販製品）を加えた。生じた混合物に、（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル（４．２２ｇ；１０mmol）（Synth. Commun. 1998, 28, 109に記載されるように入手）を３０分で滴下した。室温で８時間後、この溶液から溶媒を留去して、生じた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物をＨＣｌ飽和ＭｅＯＨ（１００mL）で処理することにより、標題生成物を白色の固体（２．７ｇ；４．３mmol）として沈殿させた。
収率：４３％ＨＰＬＣアッセイ：９７％（領域％中）元素分析：％計算値．： Ｃ ６１．１４； Ｈ ８．１８； Ｎ ６．６８； Ｃｌ １１．２８；
％実測値： Ｃ ６０．９８； Ｈ ８．１１； Ｎ ６．５９； Ｃｌ １１．２２。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１４】
ｂ）〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−（１，１−ジメチルエトキシ）−１，５−ジオキソペンチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
０℃に保持した、ＤＭＦ中の工程ａ）からの生成物（２．５ｇ；４mmol）、Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−グルタミン酸tert−ブチルエステル（３ｇ；４mmol）（Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137）及びジエチルシアノホスホナート（０．７２ｇ；４．４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７mL）を滴下により加えた。０℃で１時間及び室温で５時間後、反応混合物から溶媒を留去して、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物（５．７９ｇ；２．９mmol）として得た。
収率：７３％
ＨＰＬＣアッセイ：９８％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６４．１８； Ｈ ９．１０； Ｎ ４．９４：
％実測値： Ｃ ６４．０３； Ｈ ８．９９； Ｎ ４．９５。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１５】
ｃ）〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
１，４−ジオキサン（１００mL）中の工程ｂ）からのポリエステル（５．５ｇ；２．８mmol）の溶液中に、室温で２M ＬｉＯＨ水性溶液（１００mL）を滴下した。２４時間後、この溶液を濃縮し、２M ＨＣｌ水溶液を加えて、最終pH１．８として、酸を沈殿させてこれを濾過し、水で洗浄して乾燥することにより、標題生成物を白色の固体（３．６ｇ；２．２mmol）として得た。
収率：８０％
ＨＰＬＣアッセイ：９９％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ６１．９２； Ｈ ５．９３； Ｎ ５．９５；
％実測値： Ｃ ６１．８５； Ｈ ５．８８； Ｎ ５．９０。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１６】
ｄ）ナトリウムで塩化（１：５）された〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
工程ｃ）からのリガンド（３．５ｇ；２．１mmol）をＨ2Ｏに懸濁して、１M ＮａＯＨの添加により溶解した。次に１M ＮａＯＨの添加によりpHを６．８に保持しながら、Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＧｄＣｌ3（１．５６ｇ；４．２mmol）をこの溶液中に滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配で溶出するアンバーライトＸＡＤ（登録商標）１６．００カラムに装填した。生成物を含む画分から溶媒を留去することにより、標題化合物を白色の固体（４．１ｇ；２mmol）として得た。
収率：９５％
融点：＞３００℃
ＨＰＬＣアッセイ：１００％（領域％中）
元素分析：
％計算値： Ｃ ４９．３９； Ｈ ４．１９； Ｎ ４．７４； Ｇｄ １５．２１ ； Ｎａ ５．５６；
％実測値： Ｃ ４９．２７； Ｈ ４．０２： Ｎ ４．７０； Ｇｄ １５．１８； Ｎａ ５．４８。
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、示された構造と一致した。
【０１１７】
実施例８
ラットにおける薬物動態学的スクリーニング
材料と方法
本実験は、実施例１の錯化合物により行った。
【０１１８】
本スクリーニングは、麻酔をかけたオスのＣＤ（ＳＤ）ＢＲラット（チャールズ・リバー・イタリア（Charles River Italia））で行った。
【０１１９】
ラットは、イタリア法ＤＬ１１６／９２に包含されるように、ＥＥＣカウンシル指示８６／６０５により維持した（実験的類型学ＫＩＮ３）。
【０１２０】
造影剤は、０．１mmol・kg-1の単回用量、６mL・分-1の注入速度で伏在静脈に注入した。
【０１２１】
錯化合物の投与後、麻酔をかけたラットにおける生物学的流体の回収は、膀胱及び胆管のカニューレ挿入により実施した。尿は、注入後０〜６０、６０〜１２０、１２０〜２４０、２４０〜４８０分の時点で；胆汁は、注入後−３０〜０、０〜１５、１５〜３０、３０〜６０、６０〜１２０、１２０〜２４０、２４０〜４８０分の時点で回収した。
【０１２２】
ラットは、腹部大動脈からの放血により試験の最後に屠殺した。
【０１２３】
血液、肝臓及び腎臓は、誘導結合プラズマ原子分光分析ＩＣＰ−ＡＥＳによるガドリニウムの測定のため、屠殺後に回収した。
【０１２４】
結果
麻酔をかけたラットへの静脈内投与後、ガドリニウムは、尿と共に、及び痕跡量で胆汁と共に排泄された。０〜４８０分の期間では、胆汁及び尿排出が、それぞれＩＤの０．１７５％及び３６％を占めた。投与の４８０分後では、肝臓、腎臓及び血漿における残留含量は、それぞれ注入用量の２．５６４％、６．７％、及び１４．３％であった。
【０１２５】
【表１】
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
Ｌ1及びＬ2は、単結合であり、
Ｌ3は、下記式：
Ａは、下記式（１）〜（１４）：
Ｚは、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸又はリトコール酸に由来する基であり、
Ｙ1及びＹ2は、同一であっても異なっていてもよく、下記残基（ａ）〜（ｆ）：
Ｙ１−Ｌ１−Ａの結合は、上記残基ａ〜ｆにおけるアミノ基又はカルボキシル基と、上記式（１）〜（１４）におけるカルボン酸基又はアミノ基との間で形成したアミド結合であり、
Ｙ２−Ｌ２−Ａの結合は、上記残基ａ〜ｆにおけるアミノ基又はカルボキシル基と、上記式（１）〜（１４）におけるカルボン酸基又はアミノ基との間で形成したアミド結合であり、
Ａは、上記式（１）〜（１４）におけるアミノ基でＬ３と結合してアミド結合を形成しており、
Ｌ３は、Ｚにおけるコラン骨格の３位のアミノ基若しくはヒドロキシ基、又は２４位のカルボキシ基で、Ｚと結合している〕で示される化合物；
〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
更には２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素のイオンとのその錯体キレート、並びに第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される有機塩基、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはこれらの混合物である無機塩基、あるいは生理学的に許容しうる有機酸又は無機酸のアニオンと、のその塩。 - 下記：
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕−カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− （３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシ−メチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
− 〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
から選択される、請求項１記載の化合物。 - キレート化剤残基Ｙ1及びＹ2と錯化される二価又は三価の金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)から選択される、請求項１記載の化合物。
- 塩化する有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチンから選択される、請求項１記載の化合物。
- 塩化する無機酸のアニオンが、ヨウ化物、臭化物及び塩化物から選択されるハロ酸イオンである、請求項１記載の化合物。
- 請求項１記載のキレート少なくとも１種又は生理学的に適合性のあるその塩を含む、造影診断用薬剤組成物。
- ＭＲＩの使用による、ヒト又は動物の臓器及び／又は組織のイメージングのための、請求項６記載の薬剤組成物。
- ＭＲＩの使用による、ヒト又は動物の臓器及び／又は組織の視覚化のための診断用製剤を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に適合性のあるその塩のキレートの使用。
- 血管系の視覚化のための、請求項８記載の使用。
- 冠状血管の視覚化のための、請求項８記載の使用。
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