JP5027828B2 - ナノ構造パターンを有する薬物放出用ステントの製造方法及びこれにより製造した薬物放出用ステント - Google Patents
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Description
本発明は、プラズマ化学気相蒸着法（プラズマＣＶＤ）を用いた、ナノ構造パターンを有する薬物放出用ステントの製造方法及びこれにより製造した薬物放出用ステントに関する。
最近、人口の高齢化による冠状動脈及び抹消動脈用血管ステント等、挿入型治療材の需要が増加しており、これによって、これらの製品の輸入も徐々に増加している傾向にある。しかしながら、血管用ステントは、施術後の血栓形成による急性閉鎖を誘発する恐れがあり、ステントそのものが血管の内壁に外傷的要素として働いて内膜増殖に導き、これによる再狭窄の問題が生じている。よって、血栓の凝固を抑えるための表面処理とともに、治療薬を血管内に直接伝達する薬物放出機能を持つ機能性表面改質の技術が求められている。そこで、ヘパコート（Hepacoat）社等は、血栓の形成を抑えるヘパリンをコーティングしたステントを商品化しており、コルディス（Cordis）社は、血管の再吸着を抑制するための、最初の薬物放出型ステントとして、サイファー（CypherTM）を商品化しているが、最近、施術を受けた患者が死亡する等の問題が生じて、薬物放出の性能が改善したステント開発の必要性が浮び上がっている。
一方、ダイアモンド様カーボン（diamond-like carbon;DLC）コーティング及びその活性化技術が検討されているが、上記技術は、薬物が担持されていない一般の合金ステントの主材料であるステンレス又はニチノール（ＮｉＴｉ）のような材料の表面に、生体親和的で、かつ、ステントを担持している血管の壁を保護するだけでなく、血栓及び再狭窄を防ぐことができる。特に、硬質アモルファスカーボンフィルムの合成技術は、実に様々な方法が開発されていて、現にファイティス（Phytis）社からコーティングステントが市販中である。また、特許文献１には、カーボンを含んでいる物質及びＤＬＣを用い、かつ、金属バーを挿入して空孔率（Porosity）を向上させた薬物放出用（DRUG-ELUTING STENT; DES）ステントの製造方法が開示されている。
また、生体適合性を与える技術として、マイクロやナノ構造の表面改質によって生体適合性を与える試みが行われてきた。例えば、イオンビーム又はプラズマを用いて材料の表面の形状を改質する方法は、９０年代初めに見出され、９０年代の後半を経てから有数の発展を成し遂げた。しかし、ほとんどの場合、イオンビームを照射する材料として、ガラス状金属（glassy metal）、アモルファスシリコン（a-Si）のような非晶質材料、シリコン（Ｓｉ）のような結晶質材料を用いる。
フィンケルステーン（Finkelstein）らは、金属ステントの表面に溝（groove）を深く掘り、その溝の中に２、３種類の異なる薬物を多層に担持させた高分子を挿入して、薬物の種類と薬物の放出速度を調節することを試みていている（非特許文献１を参照）。アンクルラバル（Ankur Raval）らは、ステントの表面に生分解性高分子と、非-生分解性高分子とを４層に積層することにより、薬物担持機能を制御しようと試みた（非特許文献２を参照）。
しかし、最近の生体研究で広く用いられているポリマー、例えば、ポリ乳酸−グリコル酸共重合体（ＰＬＧＡ）のような材料の表面を、イオンビームを用いて改質することはこれまでなく、また、ポリマーの表面に薬物を担持するためのナノ構造パターンの形成等に関する研究は、今まで行われたことがない。
米国特許出願公開ＵＳ２００６／０２００２３１号明細書
Finkelstein et al., Circulation, 107 (2003) 777-784
Ankur Raval, Trends Biomater. Artif. Organs, Vol. 20(2) (2007) 101-110
そこで、本発明の目的は、プラズマ化学気相蒸着法（プラズマＣＶＤ）を用いて、ナノ構造パターンを持つ薬物放出用ステントの製造方法及びこれにより製造された薬物放出用ステントを提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、ステント本体の表面に生分解性高分子をコーティングするステップ（１）と、前記ステント本体を反応ガスが充填された反応室内に導入してプラズマ処理して、前記ステント本体の表面にコーティングされた前記生分解性高分子の表面に、エッチングを施して幅２００ｎｍ〜１μｍ、高さ１００ｎｍ〜５００ｎｍの凹凸からなるナノ構造パターンを形成するステップ（２）とを備え、ｉ）前記ステップ（１）の生分解性高分子は、前記生分解性高分子を含む溶液中に薬物を混合した混合溶液であり、前記薬物は、前記生分解性高分子に結合し、前記ステント本体が挿入された場所において前記生分解性高分子が分解されることによって放出されるものであるステントの製造方法を提供する。
また、本発明は、ステント本体の表面に生分解性高分子をコーティングするステップ（１）と、前記ステント本体を反応ガスが充填された反応室内に導入してプラズマ処理して、前記ステント本体の表面にコーティングされた前記生分解性高分子の表面に、エッチングを施して幅２００ｎｍ〜１μｍ、高さ１００ｎｍ〜５００ｎｍの凹凸からなるナノ構造パターンを形成するステップ（２）とを備え、前記ステップ（２）よりも後に、ナノ構造パターンが形成された前記生分解性高分子上に、前記生分解性高分子を含む溶液中に薬物を混合した混合溶液を塗布して、前記生分解性高分子に前記薬物を担持させるステップをさらに含み、前記薬物は、前記生分解性高分子に結合し、前記ステント本体が挿入された場所において前記生分解性高分子が分解されることによって放出されるものであるステントの製造方法を提供する。
本発明のプラズマ化学気相蒸着法を用いたステントの製造方法は、生分解性高分子の表面をナノ構造の表面に改質することで、薬物の担持能力を向上させ、薬物の放出速度を調節することができるので、薬物放出用ステントを製造することにおいて有用に適用することができる。
本発明のステントの製造方法は、ステント本体の表面に生分解性高分子をコーティングするステップ（１）と、ステント本体の表面にコーティングされた生分解性高分子の表面に、プラズマＣＶＤ法を用いたイオンビーム又はプラズマによる処理を行いナノ構造パターンを形成するステップ（２）とを備えていてもよい。
また、本発明のステントの製造方法は、上記ステップ（２）の後、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の中に薬物を担持させるステップをさらに備えていてもよい。
本発明のステントの製造方法をより詳しく説明すると、以下のようである。
ステップ（１）では、スプレー法を用いて(Chen et al., J of controlled release, 108:178-189, 2005)、ステントの表面に生分解性高分子を、厚さ１０〜２０μｍにコーティングする。この際、生分解性高分子は、薬物を担持した生分解性高分子であってもよい。
また、本発明のステントの製造方法において、ステップ（１）の生分解性高分子が第１薬物を担持した生分解性高分子であり、ステップ（２）よりも後に、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子内に、第２薬物を担持させるステップをさらに備えていてもよい。ここで、第１薬物と第２薬物とは、同一又は異なる薬物であってもよい。
ステントの材質は、ステンレスやニチノールのように、通常ステントの材質として用いられるものでよく、その厚さは、必要に応じて様々に製造され得る。
生分解性高分子は、生体分解性及び生体親和性に優れているポリマーであればよく、好ましくは、ポリグリコル酸（ＰＧＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリＤＬ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコル酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリアミノ酸、ポリ酸無水物若しくは、ポリオルトエステル(polyortho esters)又はこれらの共重合体である。
ステップ（２）においては、ステップ（１）にて、ステントの表面にコーティングされた第１生分解性高分子の表面に、プラズマＣＶＤ法を用いて発生させたイオンビーム又はプラズマを処理してナノ構造のパターンを形成する。
イオンビーム処理又はプラズマ処理は、Ａｒ、Ｎ2、Ｏ2若しくはＣＦ4又はこれらの混合物を用いることができる。また、イオンビーム又はプラズマの処理は、処理電圧が−１００Ｖ〜−１００ｋＶ、好ましくは、−５００Ｖ〜−１０００Ｖ、処理パワーが１Ｗ〜１０ＫＷ、好ましくは、１００Ｗ〜５００Ｗ、及び処理時間が１秒〜２時間、好ましくは、１分〜１０分間の条件範囲で行えばよい。
上述したイオンビーム処理又はプラズマ処理を経た生分解性高分子は、ナノ構造パターンを有するが、前記パターンは、ナノホール、ナノリンクル（nano-wrinkle）、ナノヘアー(nano-hair)、ナノネットワーク(nano-network)でもよい。ナノパターンの幅は、２００ｎｍ〜１μｍ、好ましくは、２００ｎｍで、高さは１００ｎｍ〜５００ｎｍ、好ましくは、２００ｎｍで、ナノパターンの幅及び高さは、様々な条件により変更することができる。
ステップ（２）で形成したナノ構造パターンは、生分解性高分子と金属ステント間の接合力を高め、かつ、薬物の担持能力及び薬物の放出速度を向上することができる。
また、本発明のステントの製造方法は、ステント本体の表面に第１生分解性高分子をコーティングするステップ（１）と、ステント本体表面にコーティングされた第１生分解性高分子の表面に、プラズマＣＶＤ法を用いたイオンビーム又はプラズマによる処理を行いナノ構造パターンを形成するステップ（２）と、ナノ構造パターンが形成された第１生分解性高分子の上に、薬物を担持した第２生分解性高分子をコーティングするステップ（３）とを備えていてもよい。
本発明の第１実施形態によると、ステップ（３）は、ナノ構造パターンが形成された第１生分解性高分子内に、第１薬物を担持させる工程と、第１薬物を担持させる工程よりも後に、第２薬物を担持した第２生分解性高分子をコーティングする工程とを含んでいてもよい。
本発明の第２実施形態によると、ステップ（１）では、第１薬物を担持した第１生分解性高分子をコーティングし、ステップ（３）では、第２薬物を担持した第２生分解性高分子をコーティングしてもよい。
第１及び第２実施形態において、第１薬物と第２薬物とは、同一の薬物としても、異なる薬物としてもよい。
本発明の第３実施形態によると、ステップ（１）では、第１薬物を担持した第１生分解性高分子をコーティングし、ステップ（３）は、ナノ構造パターンが形成された第１生分解性高分子内に、第２薬物を担持させる工程と、第２薬物を担持させる工程よりも後に、第３薬物を担持した第２生分解性高分子をコーティングする工程とを含んでいてもよい。ここで、第１薬物、第２薬物及び第３薬物は、いずれも同一の薬物としても、一部又は全てが互い異なる薬物としてもよい。
ステップ（１）の生分解性高分子及びステップ（２）のイオンビーム又はプラズマによる処理工程は、上述と同様である。
本発明の実施形態に係るステントの製造過程の模式図を図１に示している。
以下の実施例により、本発明をより詳しく説明する。但し、下記の実施例は、単に本発明の好ましい例示であって、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
（実施例１）
１−１．生分解性高分子のコーティング
ポリ乳酸−グリコル酸共重合体（ＰＬＧＡ；ベーリンガーインゲルハイム社、インゲルハイム、ドイツ）（生分解性高分子１）を、メチレンクロライド（CH2Cl2）に１０重量％になるように溶解した。この後、レーザー加工したステント本体（テウンメデカル社、韓国）の表面に通常のスプレー法を用いて、厚さが１０μｍになるように生分解性高分子をコーティングした。
１−１．生分解性高分子のコーティング
ポリ乳酸−グリコル酸共重合体（ＰＬＧＡ；ベーリンガーインゲルハイム社、インゲルハイム、ドイツ）（生分解性高分子１）を、メチレンクロライド（CH2Cl2）に１０重量％になるように溶解した。この後、レーザー加工したステント本体（テウンメデカル社、韓国）の表面に通常のスプレー法を用いて、厚さが１０μｍになるように生分解性高分子をコーティングした。
１−２．イオンビーム又はプラズマによる処理
前記１−１において得た、ＰＬＧＡポリマーがコーティングされたステントの表面に、周波数（Radio Frequency）が１３．５６ＭＨｚのＰＡＣＶＤ法を利用してＡｒプラズマを処理した。具体的には、ＰＬＧＡポリマーの表面にチャンバー圧力が１．３３Ｐａで、電圧が―８００Ｖの条件で５分間Ａｒプラズマ処理をした。これによりしわ状のナノ構造を形成した。この際、処理時間及びチェンバー内の圧力によってナノ構造は多少変化することもある。
前記１−１において得た、ＰＬＧＡポリマーがコーティングされたステントの表面に、周波数（Radio Frequency）が１３．５６ＭＨｚのＰＡＣＶＤ法を利用してＡｒプラズマを処理した。具体的には、ＰＬＧＡポリマーの表面にチャンバー圧力が１．３３Ｐａで、電圧が―８００Ｖの条件で５分間Ａｒプラズマ処理をした。これによりしわ状のナノ構造を形成した。この際、処理時間及びチェンバー内の圧力によってナノ構造は多少変化することもある。
１−３．薬物を担持した生分解性高分子のコーティング
ＰＬＧＡ（ベーリンガーインゲルハイム社、ドイツ）（生分解性高分子２）を、メチレンクロライドに３重量％となるように溶解した後、ＰＬＧＡの１／１０の量の、パクリタキセル（paclitaxel; アルドリッチ社、５０ｍｇ）（薬物２）を添加して混合した。混合溶液を前記１−１と同様のスプレー法によって、前記１−２において得たナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面に、厚さが２μｍになるようにコーティングした。
ＰＬＧＡ（ベーリンガーインゲルハイム社、ドイツ）（生分解性高分子２）を、メチレンクロライドに３重量％となるように溶解した後、ＰＬＧＡの１／１０の量の、パクリタキセル（paclitaxel; アルドリッチ社、５０ｍｇ）（薬物２）を添加して混合した。混合溶液を前記１−１と同様のスプレー法によって、前記１−２において得たナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面に、厚さが２μｍになるようにコーティングした。
（実施例２）
実施例１−３の段階で、生分解性高分子を１０μｍの厚さにコーティングすることを除いては、実施例１と同様の方法によって、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面にコーティングを行った。
実施例１−３の段階で、生分解性高分子を１０μｍの厚さにコーティングすることを除いては、実施例１と同様の方法によって、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面にコーティングを行った。
（実施例３）
実施例１−１における生分解性高分子のコーティング段階において、ＰＬＧＡ（ベーリンガーインゲルハイム社、インゲルハイム、ドイツ）（生分解性高分子１）を、トルエンに１０重量％となるように溶解した後、これにパクリタキセル（アルドリッチ社、５０ｍｇ）（薬物１）を添加していることを除いては、実施例１と同様の方法によって、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面にコーティングを行った。
実施例１−１における生分解性高分子のコーティング段階において、ＰＬＧＡ（ベーリンガーインゲルハイム社、インゲルハイム、ドイツ）（生分解性高分子１）を、トルエンに１０重量％となるように溶解した後、これにパクリタキセル（アルドリッチ社、５０ｍｇ）（薬物１）を添加していることを除いては、実施例１と同様の方法によって、ナノ構造パターンが形成された生分解性高分子の表面にコーティングを行った。
試験例１：表面分析
実施例１において得たステントの表面を分析するために、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）（オートプロブＣＰリサーチシステム、サーモマイクロスコープ社、米国）を用いて、非接触モードで２μｍ角の領域の表面粗度を測定した。表面粗度は、二乗平均粗さ（Root Mean Square; RMS）を用いた。また、表面の形状を走査電子顕微鏡（nano-SEM、ＦＥＩ社、米国）によって撮影して、その結果を図２a及び図２ｂに示している。図２ａは、ＮｉＴｉステントの表面の光学顕微鏡の写真であり、図２ｂは、ステントの断面とその表面の走査電子顕微鏡の写真で、ナノ構造が形成されていることが確認できた。表面のナノパターンの幅は約２００ｎｍで、高さは１００ｎｍであり、表面のナノパターンは、様々な条件によってその幅と高さを変えることができる。
実施例１において得たステントの表面を分析するために、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）（オートプロブＣＰリサーチシステム、サーモマイクロスコープ社、米国）を用いて、非接触モードで２μｍ角の領域の表面粗度を測定した。表面粗度は、二乗平均粗さ（Root Mean Square; RMS）を用いた。また、表面の形状を走査電子顕微鏡（nano-SEM、ＦＥＩ社、米国）によって撮影して、その結果を図２a及び図２ｂに示している。図２ａは、ＮｉＴｉステントの表面の光学顕微鏡の写真であり、図２ｂは、ステントの断面とその表面の走査電子顕微鏡の写真で、ナノ構造が形成されていることが確認できた。表面のナノパターンの幅は約２００ｎｍで、高さは１００ｎｍであり、表面のナノパターンは、様々な条件によってその幅と高さを変えることができる。
また、プラズマによる処理をする前の生分解性高分子の表面、バイアス電圧が−８００Ｖの条件でプラズマ処理した生分解性高分子の表面及びプラズマによる処理後の薬物が担持されている生分解性高分子の表面を、走査電子顕微鏡（nano-SEM、ＦＥＩ社、米国）で撮影して、その結果を図３（ａ）〜（ｃ）にそれぞれ示している。図３に示すように、プラズマによる処理前の扁平な表面（図３（ａ））と比べ、プラズマ処理した場合には、ナノサイズのパターン（図３（ｂ））及びナノサイズの孔（図３（ｃ））が形成されていることが確認できた。
Claims (2)
- ステント本体の表面に生分解性高分子をコーティングするステップ（１）と、
前記ステント本体を反応ガスが充填された反応室内に導入してプラズマ処理して、前記ステント本体の表面にコーティングされた前記生分解性高分子の表面に、エッチングを施して幅２００ｎｍ〜１μｍ、高さ１００ｎｍ〜５００ｎｍの凹凸からなるナノ構造パターンを形成するステップ（２）とを備え、
ｉ）前記ステップ（１）の生分解性高分子は、前記生分解性高分子を含む溶液中に薬物を混合した混合溶液であるか、および、
ｉｉ）前記ステップ（２）よりも後に、ナノ構造パターンが形成された前記生分解性高分子上に、前記生分解性高分子を含む溶液中に薬物を混合した混合溶液を塗布して、前記生分解性高分子に前記薬物を担持させるステップをさらに含む
の少なくともいずれか一方であり、
前記薬物は、前記生分解性高分子に結合し、前記ステント本体が挿入された場所において前記生分解性高分子が分解されることによって放出されるものであり、
前記生分解性高分子は、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリＤＬ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリアミノ酸、ポリ酸無水物若しくはポリオルトエステル(polyortho esters)又はこれらの共重合体であり、
前記ステップ（２）のプラズマによる処理は、Ａｒ、Ｎ ２ 、Ｏ ２ 若しくはＣＦ 4 又はこれらの混合物のプラズマにより処理を行い、処理電圧が−１００Ｖから−１００ｋＶの範囲で行われ、処理パワーが１Ｗから１０ＫＷの範囲で行われ、１秒から２時間の範囲で行われることを特徴とするステントの製造方法。 - 請求項１のステントの製造方法により製造された薬物放出用ステント。
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