KR101796000B1 - 의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법 - Google Patents

의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 스텐트 표면처리 방법으로 제조된 의료용 스텐트는 대기압 플라즈마를 이용함으로써, 표면을 매우 높은 수준의 친수성을 부여함에도 단시간 내에 표면처리를 완료할 수 있으며, 이에 따라 생체 고분자 등의 생체적합 2차 물질을 스텐트 표면에 부착시키기 용이한 효과가 있다.

Description

의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법{Stent for medical use and method for treatment of surface thereof}
본 발명은 의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법에 관한 것이다.
스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져 혈액순환 불량 등이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술되어 혈관을 확장하는 의료용 기구이다. 따라서 스텐트를 구성하는 재료는 시술 시에 복잡하고 굴곡진 혈관 내로의 삽입을 위한 연성이 요구되며, 특히 인체에 대한 높은 생체적합성 및 안정성이 요구된다.
스텐트를 구성하는 재료의 생체적합성 및 안정성을 높이기 위한 수단으로 재료 표면에 친수성 특성을 부가하거나 향상시키는 등의 표면처리 방법이 사용되고 있고, 근래에는 다양한 표면처리 기술을 스텐트 표면 개질에 적용시키려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 다양한 유효 약물이 스텐트 표면에 결합될 수 있도록 스텐트 표면에 친수성기의 도입을 위한 표면 개질이 다양하게 시도되고 있다.
한편, 플라즈마는 재료의 소수성, 친수성, 염색성, 접착성 등을 개선하기 위한 표면처리 기술에 적용되어 사용되고 있다. 예컨대 표면의 내마모성, 내부식성 등의 특성을 향상시키기 위해 금속 표면에 TiN/C, CrN/C, AlN 등과 같은 초경 피막을 플라즈마를 이용하여 코팅하는 기술이 공지되어 있다. 이러한 플라즈마를 이용한 표면코팅 기술은 재료로부터 코팅막의 부착성을 향상시킬 수 있으며, 증착 시의 재료 자체에 전달되는 온도가 낮게 유지될 수 있기 때문에 고온에 의한 재료의 변형 또는 변성을 최소화할 수 있다.
플라즈마 표면처리 기술 중, 대기압 플라즈마 표면처리 기술은 에너지의 종류와 플라즈마로 전달되는 에너지의 양에 의해 전자밀도 및 전자온도 등의 플라즈마의 물성치를 변화시킬 수 있는 기술이다. 상기 물성치를 기준으로 크게 국소열평형 플라즈마(local thermodynamic equilibrium plasma)와 비국소열평형 플라즈마(non-local thermodynamic equilibrium plasma)로 구분될 수 있다.
국소열평형 플라즈마는 전이(transition)와 화학반응이 전자 또는 이온들의 충돌에 의해 발생하는 것으로, 충돌현상은 미소-가역적(micro-reversible)이며, 국소열평형에서는 온도, 밀도, 열전도 등의 플라즈마 물성치의 국소구배가 플라즈마 내 입자의 평형에 도달할 수 있도록 충분히 작다.
비국소열평형 플라즈마는 전자들과 무거운 입자들의 질량 차이에서 야기되며, 전자들은 상대적으로 매우 빠르게 움직이므로, 무거운 입자들은 정지한 것으로 간주되어 전자가 충돌과 전이를 지배하는 것으로 볼 수 있다.
플라즈마를 생성하기 위해 공급되는 에너지의 밀도는 국소열평형 및 비국소열평형을 포함하여 플라즈마의 상태에 지대한 영향을 준다. 전반적으로는 밀도가 높은 에너지가 공급되면 전기아크와 같은 국소열평형 플라즈마가 생성되고, 보다 낮은 공급 에너지 밀도를 가지거나 펄스형태로 에너지가 공급되는 경우에는 비국소열평형 플라즈마가 생성된다.
대기압 플라즈마는 국소열평형 상태인 중앙 또는 플라즈마 코어 영역과 비국소열평형 상태인 주변 영역으로 구분될 수 있다. 또한 대기압 플라즈마 발생원들은 여기 모드에 따라 직류 및 저주파수, 라디오주파수, 마이크로파 방전 등으로 구분될 수 있다.
플라즈마를 이용한 표면처리 기술로서, 한국공개특허 제10-2001-0005058호에는 플라즈마에 의해 표면처리된 티탄산화물 박막 코팅 스텐트의 제조 방법에 대하여 공지되어 있다. 그러나 플라즈마 공정이 비교적 온화하지 못하고 복잡하며, 표면처리 시간이 매우 길고, 여전히 더 높은 친수성 특성이 요구됨에도 이를 만족하기에 매우 부족한 한계가 있다.
따라서 플라즈마를 이용한 스텐트의 표면의 초친수성 개질을 위한 효과적이고 효율적인 표면처리 방법이 확립되어야 한다.
한국공개특허 제10-2011-0005058호
본 발명의 목적은 스텐트 표면의 친수기 도입을 극대화할 수 있는 스텐트 표면처리 방법 및 이로 제조된 의료용 스텐트를 제공하는 것이다. 따라서 생체적합성이 매우 우수하여 생체 고분자 등의 생체적합 2차 물질을 스텐트 표면에 부착시키기에 매우 적합한 의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 단 시간 내에 스텐트 표면에 친수기를 매우 높은 수준으로 도입할 수 있는 스텐트 표면처리 방법 및 이로 제조된 의료용 스텐트를 제공하는 것이다.
본 발명은 금속 스텐트 표면에 형성된 티타늄산화물층을 대기압 플라즈마로 표면처리하는 단계를 포함하는 의료용 스텐트 표면처리 방법 및 상기 방법으로 제조된 의료용 금속 스텐트에 관한 것이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 티타늄산화물층은 플라즈마 상태의 질소 및 아르곤에 노출되어 표면처리될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 티타늄산화물층은 0.3 ~ 1.5, 바람직하게는 0.5 ~ 0.8의 유속비로 상기 질소 및 상기 아르곤에 노출되어 표면처리될 수 있다. 상기 유속비는 질소 유속 / 아르곤 유속으로 정의된다.
본 발명의 일 예에 있어서, 대기압 플라즈마 전원의 주파수는 750 MHz 이상, 바람직하게는 800 ~ 1,200 MHz, 보다 바람직하게는 895~ 915 MHz일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 대기압 플라즈마 처리 시간은 30 초 이상, 구체적으로는 30 ~ 150 초일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 단계 이후, 표면처리된 금속 스텐트는 하기 관계식 1을 만족할 수 있다.
[관계식 1]
B(E)/B(Er) ≥ 1.3
상기 관계식 1에서, 상기 B(E)는 상기 표면처리된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이다. 상기 B(Er)는 표면처리되지 않은 티타늄산화물층이 표면에 형성된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이다. 이때 각 면적강도는 노이즈가 제거된 베이스 레벨을 기준으로 계산된다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 단계 이후, 표면처리된 금속 스텐트 표면의 표면 자유에너지는 65 mJ/m2 이상, 구체적으로는 65 ~ 90 mJ/m2일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 단계 이후, 표면처리된 금속 스텐트 표면의 물에 대한 접촉각은 5 ~ 20도, 구체적으로 8 ~ 17도일 수 있다.
본 발명의 스텐트 표면처리 방법으로 제조된 의료용 스텐트는 매우 우수한 친수성 특성의 표면을 갖는 효과가 있다.
따라서 본 발명의 의료용 스텐트는 생체 고분자 등의 생체적합 2차 물질을 스텐트 표면에 부착시키기 용이하며, 이에 따라 생체적합성이 매우 우수한 효과가 있다.
또한 본 발명의 의료용 스텐트는 약물을 스텐트 표면에 코팅하고자 할 때, 프리라디칼 및 표면활성화로 이온결합과 같은 화학결합을 유도함으로써 염증 등의 2차 오염을 방지할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명의 스텐트 표면처리 방법은 스텐트 표면에 친수성기를 매우 높은 수준으로 도입함에도 단 시간 내에 표면처리를 완료할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명의 스텐트 표면처리 방법은 스텐트 표면에 잔류할 수 있는 유기물을 단 시간 내에 제거할 수 있는 부가적인 효과가 있다.
도 1은 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 금속 스텐트에 형성된 티타늄산화물층의 플라즈마 표면개질 과정에서 주파수 변화에 따른 활성에너지 전자 비율을 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터이다.
도 2는 실시예 1에 따른 금속 스텐트에 형성된 티타늄산화물층의 플라즈마 표면개질 과정에서 질소 및 아르곤의 농도비(유속비) 변화에 따른 OH, N 및 NO 라디칼 밀도를 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터이다.
도 3은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 C1s 바인딩에너지 피크 범위의 강도를 x선광전자분광법(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)을 통해 측정한 데이터이다.
도 4는 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 O1s 바인딩에너지 피크 범위의 강도를 x-선광전자분광법(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)을 통해 측정한 데이터이다.
도 5는 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트에 형성된 티타늄산화물층의 각 성분 피크 범위의 강도를 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터이다.
도 6은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 표면 자유에너지를 측정한 데이터이다.
도 7 및 도 8은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 물에 대한 접촉각을 측정한 데이터이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 의료용 스텐트 및 이의 표면처리 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 기재되어 있는 도면은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
또한 본 발명에서 특별한 언급 없이 불분명하게 사용된 %의 단위는 중량%를 의미한다.
본 발명자는 의료용 스텐트의 표면을 생체적합성이 우수하고 생체적합 2차 물질의 적용이 쉬운 초친수성으로 개질할 수 있는 효과적이고 효율적인 표면처리 방법에 대해 각고의 연구를 거듭한 결과, 수 십 초 내외의 단 시간 내 표면처리를 완료함에도 스텐트 표면에 초친수성을 부여할 수 있고, 잔류하는 유기물까지도 제거할 수 있는 대기압 플라즈마를 이용한 표면처리 방법 및 이로 제조된 의료용 스텐트를 제공하게 되었다.
본 발명의 일 예에 따른 의료용 스텐트의 표면처리 방법은 금속 스텐트 표면에 형성된 티타늄산화물층을 대기압 플라즈마로 표면처리하는 단계를 포함할 수 있다. 이때 상기 단계에서의 티타늄산화물층은 플라즈마 상태의 아르곤과 질소에 노출됨으로써 표면처리될 수 있다.
상기 금속 스텐트는 스텐트 표면에 티타늄산화물층이 코팅된 것일 수 있다. 상기 티타늄산화물층은 스텐트 표면에 코팅되어 형성된 티타늄산화물층으로, 예컨대 TiO2층이 금속 스텐트 표면에 코팅되어 형성된 것일 수 있다. 티타늄산화물층의 코팅 방법은 공지된 다양한 방법들이 있으므로 이들을 이용해도 무방하며, 예컨대 딥코팅법, 화학기상증착법, 물리기상증착법, 에어로졸증착법 등 다양한 방법이 있다. 한국공개특허 제10-2011-0005058호에는 금속 스텐트 표면에 화학기상증착법으로 TiO2를 코팅하는 방법 및 TiO2가 코팅된 금속 스텐트 등이 공지되어 있으므로 이를 참고할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 대기압플라즈마를 이용한 티타늄산화물층의 표면처리를 위해 사용되는 플라즈마로는 아르곤 및 질소가 사용될 수 있다. 아르곤 및 질소가 독립적으로 유량이 조절되고 혼합되어 플라즈마 상태로 금속 스텐트 표면에 형성된 티타늄산화물층에 접촉됨으로써, 티타늄산화물층의 표면에 초친수성 특성이 매우 높은 수준으로 도입될 수 있다.
이때 상기 아르곤 유속 및 상기 질소 유속 또는 이들의 비에 따라 티타늄산화물층에 부여되는 친수성 특성에 큰 영향을 줄 수 있다. 바람직한 일 예로, 질소 유속을 아르곤 유속으로 나눈 유속비가 0.3 ~ 1.5 범위, 바람직하게는 0.5 ~ 0.8 범위를 만족하여 표면처리된 티타늄산화물층은 NO기, OH기 등의 친수기가 보다 높은 수준으로 표면에 도입될 수 있다. 실질적인 일 예로, 아르곤 유속이 50 ~ 200 ㎖/min, 질소 유속이 25 ~ 200 ㎖/min인 범위 내에서 상기 유속비로 조절되어 사용될 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되지 않음은 물론이다.
또한 본 발명의 일 예에 따른 표면처리 방법에서 대기압 플라즈마 전원의 주파수도 티타늄산화물층에 부여되는 친수성 특성에 유의한 영향을 줄 수 있다. 바람직한 일 예로, 상기 주파수는 750 MHz 이상, 바람직하게는 800 ~ 1,200 MHz, 보다 바람직하게는 895~ 915 MHz 범위일 수 있다. 상기 범위를 만족할 경우, 입사되는 활성 전자들의 에너지 비율이 현저히 향상되어, 표면처리에 따른 높은 초친수성 특성이 부여될 수 있음에도 매우 빠른 시간 내에 표면처리를 완료할 수 있는 효과가 있다.
상세하게, 상기 범위의 주파수를 만족하는 대기압 플라즈마로 표면처리가 수행될 경우, 공진방식으로 입사되는 4 eV 이상의 에너지를 갖는 활성 전자의 비율 및 공진방식으로 입사되는 10 eV 이상의 에너지를 갖는 활성 전자의 비율 모두가 현저히 증가할 수 있다. 즉, 표면처리 시에 활성 전자의 비율이 증가함에 따라 티타늄산화물층에 유효한 개질 반응도 증가하여 높은 초친수성 특성이 부여됨도 수 십 초 내외의 단시간 내에 표면처리가 완료될 수 있다.
구체적인 일 예로, 대기압 플라즈마 처리 시간은 30 초 이상, 구체적으로는 30 ~ 150 초일 수 있으나, 이는 당업자의 필요에 따라 적절히 조절될 수 있는 사항이므로, 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 대기압 플라즈마 전원의 방전 전압은 상술한 효과가 나타날 수 있을 정도라면 용이하게 조절될 수 있다. 구체적인 일 예로, 상기 방전 전압은 10 ~ 30 V(dc), 바람직하게는 15 V(dc) ~ 27 V(dc) 범위일 수 있으며, 상기 범위를 만족할 경우, 표면처리 시 플라즈마를 안정화할 수 있고 라디칼 형성이 보다 증대되어 친수성으로의 물성변화 및 표면에너지가 보다 향상될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 대기압 플라즈마 전원의 출력은 상술한 효과가 나타날 수 있을 정도라면 제한 없이 용이하게 조절될 수 있다. 구체적인 일 예로, 상기 출력은 50 ~ 100 W 범위일 수 있으나, 이는 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있으므로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 예에 있어서, 표면에 분사되는 대기압 플라즈마 노즐의 직경은 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 0.5 ~ 5 cm, 구체적으로는 1 ~ 3 cm일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일 예에 따른 대기압 플라즈마를 이용한 표면처리 방법으로 티타늄산화물층의 표면을 개질함에 따라, 초친수성을 부여할 수 있음에도 수십 초 내외의 보다 빠른 시간 내에 표면처리를 완료할 수 있는 현저한 효과가 있다.
상술한 표면 처리 방법으로 제조된 금속 스텐트는 금속 스텐트, 상기 스텐트 표면 상에 형성된 티타늄산화물층을 포함할 수 있으며, 상기 티타늄산화물층은 대기압 플라즈마에 의해 표면처리된 것일 수 있다.
상기 금속 스텐트는 공지된 다양한 것이 이용될 수 있으며, 이의 재질, 형태, 길이, 무게 등의 특성은 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있으므로 자유롭게 선택될 수 있다. 바람직하게는 형태가 변화하지 않고 운동성이 뛰어나도록 탄성을 갖는 것이 좋으며, 부식성이 없고, 인체에 무해한 것이 좋다. 금속 스텐트 재질의 예로, 한국공개특허 제10-2000-0069536호, 한국공개특허 제10-1999-0035927호, 한국공개특허 제10-1999-0087472호, 한국공개특허 제10-2002-0093610호, 한국공개특허 제10-2004-0055785호 등에 공지된 스텐트를 참고할 수 있다.
구체적인 일 예로, 금속 스텐트의 재질은 스테인레스 스틸, 니티놀(nitinol), 탄탈륨, 백금, 티타늄, 코발트, 크롬 및 몰리브덴 등에서 선택되는 어느 하나의 금속 또는 둘 이상의 합금을 포함하는 생체적합성 금속을 포함할 수 있다. 구체적이며 바람적인 일 예로, 상기 스텐트의 재질은 코발트-크롬 합금 또는 코발트-크롬-몰리브덴 합금 등이 있다. 이 외에도 공지된 생체적합성 금속 또는 생체적합성 금속 재질에 다양한 성분이 결합된 금속 등이 사용될 수 있다.
상기 티타늄산화물층은 TiO2에 질소가 도핑된 질소 도핑 티타늄산화물층일 수 있다. 구체적인 일 예로, 질소 도핑 티타늄산화물층은 TiO2 - xNx의 형태를 갖는 화합물일 수 있으며, 상기 X는 0.001~1 범위일 수 있다. 또한 상기 티타늄산화물층은 그 결정구조가 루타일(rutile), 아나타제(anatase), 브루카이트(brookite) 등의 다양한 결정구조를 가질 수 있다.
상기 티타늄산화물층의 두께는 금속 스텐트 재질 특성인 운동성 등에 영향을 크게 미치지 않을 정도라면 무방하므로, 당업자에 의해 자유롭게 조절될 수 있다. 예컨대 25 ~ 200 nm, 구체적으로는 50 ~ 100 nm 범위를 들 수 있으나, 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상술한 표면처리 방법으로 금속 스텐트 상에 코 팅된 티타늄산화물층의 표면을 개질함에 따라, 상기 티타늄산화물층의 표면은 산소를 포함하는 친수기가 증가하여 초친수성 특성이 부여될 수 있다. 따라서 물에 대한 접촉각이 현저히 감소할 수 있으며, 표면 자유에너지가 현저히 증가할 수 있다. 뿐만 아니라 잔류하는 탄소기가 감소하는 표면의 클리닝 효과도 높은 수준으로 기대할 수 있다.
구체적으로, 표면처리된 금속 스텐트 표면의 물에 대한 접촉각은 5 ~ 20도, 구체적으로 8 ~ 17도일 수 있으며, 표면 자유에너지는 65 mJ/m2 이상, 구체적으로는 65 ~ 90 mJ/m2일 수 있다.
또한 산소를 포함하는 친수기가 증가하여 초친수성이 부여되는 특성은 하기 관계식 1을 만족하는 것으로 표현될 수 있다.
[관계식 1]
B(E)/B(Er) ≥ 1.3
상기 관계식 1에서, 상기 B(E)는 상기 표면처리된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이다. 상기 B(Er)는 표면처리되지 않은 티타늄산화물층이 표면에 형성된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이다. 이때 각 면적강도는 노이즈가 제거된 베이스 레벨을 기준으로 계산된다.
즉, 상기 표면처리된 티타늄산화물층은 잔류하는 탄소기는 감소하고, 표면에 결합된 산소기를 포함하는 친수기는 증가한다. 상세하게, C1s에 대한 C-C 결합은 감소하고 O1s에 대한 C=O 및 C-O 결합은 증가한다. 즉, C-C 결합은 산화에 의해 기체 상태의 CO2 또는 CO의 형태로 전환되어 친수성의 산화막을 형성함으로서 초친수성을 가질 수 있다.
상기 초친수성의 티타늄산화물층을 포함하는 금속 스텐트는 의료분야에 다양하게 적용 및 응용되어 사용될 수 있다. 금속 스텐트 상에 형성된 티타늄산화물층 표면은 OH 등의 친수기가 높은 수준으로 도입되었기 때문에 상기 친수기에 다양한 생체 적합 약물 등이 반응 및 결합되어 사용될 수 있다. 또한 티타늄산화물층 표면에 결합된 약물은 다른 약물과도 결합되어 사용될 수 있다. 예컨대 티타늄산화물층 표면에 다층으로 약물이 부착되어 사용될 수 있으며, 이러한 금속 스텐트는 체내 혈관에 삽입된 후, 스텐트로부터 물리적으로 결합된 약물이 탈리되어 지연 방출될 수 있다. 또한 티타늄산화물층 및 약물은 본래의 구조를 유지할 수 있기 때문에 매우 효과적으로 약물방출 시스템을 구성할 수 있다. 따라서 예컨대 항염증 및 항혈전 성능을 보이고, 특정 세포의 활성을 억제하는 등의 다양한 특성을 가지는 유전자의 세포 내 도입을 가능하게 함으로써 스텐트 내 혈관 재협착을 방지할 수 있는 효과가 있다.
따라서 적용 및 응용될 수 있는 약물 종류의 범위는 매우 크며, 예컨대 티타늄산화물층 표면에 결합될 수 있는 약물은 신생내막 과다증식이나 혈전 부착을 억제할 수 있는 약물을 포함할 수 있다. 구체적인 예로는 항암 약물, 항염증 약물, 연근육세포 성장 억제제, 혈전억제제 등이 있다.
상기 약물의 예로는 몰시도민, 린시도민, 니트로글리세린, 히드랄라진, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 덱사메타손, 베테메타손, 프레드니손, 코르티코스테로이드, 17-베타-에스트라디올, 사이클로스포린, 미코페놀산, 트라닐라스트, 멜록시캄, 셀레브렉스, 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 세르핀, 히루딘, 히룰로그, 아그라트로반, 시롤리머스, 라파마이신, 라파마이신 유도체, 파클리탁셀, 7-헥사노일-택솔, 시스플라틴, 빈블라스틴, 미토잔트론, 컴브레타스타틴 A4, 토포테칸, 메토트렉세이트, 플라보피리돌, 악티노마이신, 레오프로(압시시맙), 알파리로산, 헤파린, 와파린, 아스피린, 아비프로펜 및 프로스타사이클린 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
아르곤 유량을 100 ㎖/min으로, 질소 유량을 각각 20, 40, 60, 80, 100 ㎖/min으로 하여 Co-Cr 합금 스텐트(Tiger BMS,(주)CGBIO) 표면에 형성된 TiO2 표면에 120 초까지 대기압 플라즈마 장치를 이용하여 표면처리를 수행하였다.
상세하게, 대기압 플라즈마 처리장치의 가스 노즐을 통하여 혼합된 가스가 분사되어, 스텐트의 TiO2층 표면에 플라즈마가 노출되어 표면처리 된다. 이때 대기압 플라즈마 전원의 주파수는 900 MHz였고, 방전 전압은 25 V(dc)였으며, 출력은 80 W였다. 또한 플라즈마 노즐과 상기 스텐트 표면 과의 거리는 5 mm였으며, 플라즈마 노즐은 2 cm로 고정 후 처리되었다.
상기 TiO2가 표면에 형성된 Co-Cr 합금 스텐트는 Co-Cr 합금 스텐트에 TiO2층을 PECVD(Plasma Ecnganced Chemical Vapour Depostion)법으로 제조되었다. 상세하게, Titanium (IV) isoproxide (Ti(OC2H5)4)를 전구체로 사용하여 화학기상증착법으로 Co-Cr 합금 스텐트 표면에 TiO2층을 형성하였다.
이렇게 표면처리된 스텐트의 물성을 평가하기 위해, 광방출분광법, x선광전자분광법을 이용하여, 활성에너지 전자 비율, 표면에 결합된 성분의 라디칼 밀도, 각 성분에 해당하는 바인딩에너지 피크에 대한 강도 등을 측정하였다. 또한 상기 표면의 물에 대한 접촉각과 자유 표면에너지 등을 측정하였다. 접촉각 측정은 TiO2층 표면에 증류수를 3 개소 이상 떨어뜨려 평균값을 취하여 계산하였다.
실시예 1에서, 대기압 플라즈마 전원의 주파수가 900 MHz 인 것 대신 100, 300, 500 및 700 MHz인 것으로 각각 수행한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
[비교예 1]
실시예 1에서, TiO2가 표면에 형성되지 않고 표면처리도 하지 않은 Co-Cr 합금 스텐트의 표면에 대하여 동일한 측정 방법으로 물성을 평가하였다.
[비교예 2]
실시예 1에서, 표면처리하지 않은 Co-Cr 합금 스텐트 표면에 형성된 TiO2 표면에 대하여 동일한 측정 방법으로 물성을 평가하였다.
도 1은 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 금속 스텐트의 플라즈마 표면개질 과정에서 주파수 변화에 따른 활성에너지 전자 비율을 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터이다.
도 1로부터, 900 MHz의 주파수로 표면처리가 수행된 경우는 4 eV 이상의 에너지를 갖는 활성 전자 및 10 eV 이상의 에너지를 갖는 활성 전자의 비율이 100 MHz의 주파수로 수행된 경우에 비하여 각각 약 9배 향상됨을 알 수 있다.
도 2는 실시예 1에 따른 금속 스텐트의 플라즈마 표면개질 과정에서 질소 및 아르곤의 농도비(유속비) 변화에 따른 OH, NO 라디칼 밀도를 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터이다.
도 2로부터, 질소 및 아르곤의 유속비(질소/아르곤)가 0.3 ~ 1.5, 바람직하게는 0.5 ~ 0.8 범위에서 친수성 특성 부여를 위한 주요 라디칼인 OH 라디칼과 NO 라디칼 모두가 매우 높은 수준으로 발생하여 표면이 활성화되는 것을 알 수 있다. 따라서 대기압 플라즈마를 이용한 표면처리 공정 시에 플라즈마로 사용되는 질소 및 아르곤의 유속비에 따라 높은 수준의 초친수성을 갖는 티타늄산화물층이 형성된 금속 스텐트를 제조할 수 있으며, 표면처리 완료시간도 매우 단축됨을 알 수 있다.
도 3은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 C1s 바인딩에너지 피크 범위의 강도를 x선광전자분광법(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)을 통해 측정한 데이터이다. 또한 도 4는 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 O1s 바인딩에너지 피크 범위의 강도를 x-선광전자분광법(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)을 통해 측정한 데이터이다.
도 3 및 도 4로부터 C-C 결합은 감소하고 C-O 또는 C=O 결합은 증가하는 것을 알 수 있다. 이는 C-C 결합이 산화에 의해 기체상태의 CO2 또는 CO의 형태로 변환되어 표면에 잔류하는 유기물들이 효율적으로 제거됨을 의미하며, 표면 산화의 영향으로 C=O 또는 C-O 결합이 증가하여 초친수성이 높은 수준으로 부여되는 것을 의미한다.
도 5는 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 각 성분 피크 범위의 강도를 광방출분광법(Optical emission spectroscopy, OES)을 통해 측정한 데이터로, 표면에 친수기 중의 OH기가 매우 높은 수준으로 도입됨을 알 수 있다.
도 6은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 표면 자유에너지를 측정한 데이터이며, 도 7 및 도 8은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1에 따라 제조된 금속 스텐트 표면의 물에 대한 접촉각을 측정한 데이터이다. 도 6 내지 도 8로부터 높은 초친수성 특성이 부여되는 것을 다양한 측정 방법으로부터 알 수 있으며, 특히 도 6 및 도 7로부터 높은 초신수성 특성을 갖도록 표면을 개질함에도 표면처리가 완료되는 시간이 약 40 초로 매우 빠른 것을 알 수 있다.
전술한 바와 같이, 대기압 플라즈마를 이용하여 금속 스텐트 상에 형성된 티타늄산화물층을 표면처리함으로써, 티타늄산화물층 표면에 OH기를 매우 높은 수준으로 도입하여 초친수성을 부여할 수 있었으며, 표면에 잔류하는 유기물 또한 효과적으로 제거할 수 있었다. 따라서 생체적합 2차 물질 등의 약물을 부착시키기 매우 용이한 금속 스텐트를 제조할 수 있음을 알 수 있다. 또한 표면처리 기술에 있어서도 초친수성을 갖는 우수한 생체적합성 금속 스텐트를 제조할 수 있음에도, 분 단위 미만의 수 십 초 단위로 표면처리를 완료할 수 있어 매우 빠른 시간 내에 표면개질 할 수 있는 효과도 있다.

Claims (9)

  1. 금속 스텐트 표면에 형성된 티타늄산화물층을 대기압 플라즈마로 표면처리하는 단계를 포함하며,
    상기 티타늄산화물층은 플라즈마 상태의 질소 및 아르곤에 노출되어 표면처리되되, 질소 유속을 아르곤 유속으로 나눈 유속비가 0.5 ~ 0.8로 상기 질소 및 상기 아르곤에 노출되어 표면처리되며,
    상기 티타늄산화물층의 표면에 NO기가 도입되는 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    대기압 플라즈마 전원의 주파수는 750 MHz 이상인 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    대기압 플라즈마 처리 시간은 30 ~ 150 초인 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 단계 이후, 표면처리된 금속 스텐트는 하기 관계식 1을 만족하는 금속 스텐트의 표면처리 방법.
    [관계식 1]
    B(E)/B(Er) ≥ 1.3
    (상기 관계식 1에서, B(E)는 상기 표면처리된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이며, B(Er)는 표면처리되지 않은 티타늄산화물층이 표면에 형성된 금속 스텐트의 X-선 광전자분광 스펙트럼에서 529 ~ 536 eV 범위에 해당하는 바인딩에너지 피크의 면적강도이다.)
  6. 제3항에 있어서,
    상기 표면처리된 금속 스텐트 표면의 표면 자유에너지는 65 mJ/m2 이상인 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 표면처리된 금속 스텐트 표면의 물에 대한 접촉각은 5 ~ 20도인 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 금속 스텐트는 코발트, 크롬 또는 이들의 합금을 포함하는 금속 스텐트의 표면처리 방법.
  9. 코발트-크롬 합금 스텐트 및 상기 스텐트 표면 상에 형성된 질소 도핑된 티타늄산화물층을 포함하며, 상기 티타늄산화물층은 제1항, 제3항 내지 제8항에서 선택되는 어느 한 항의 금속 스텐트의 표면처리 방법으로 표면처리된 것인 의료용 스텐트.
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