JP5015768B2 - 心臓血管の反射制御のための刺激レジメン - Google Patents

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Description

本出願は、以下の米国特許出願の一部継続出願であり、それらの特許出願の開示内容は参照により本明細書に組み入れられる：
・２００１年９月２６日に出願された「Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／９６４，０７９号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）（この特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）；
・２００１年９月２６日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｄｅｓｉｇｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題する米国特許出願第０９／９６３，７７７号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）（この特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）；および
・２００１年９月２６日に出願された「Ｍａｐｐｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／９６３，９９１号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）（この特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）。
また、本出願は、以下の米国特許出願の開示内容も参照により本明細書に組み入れる：
・２００３年３月２７日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第１０／４０２，９１１号（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌ．Ｂｏｌｅａら）（この特許出願は、（ａ）２００２年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／３６８，２２２号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の利益を主張するものであり、また、（ｂ）２００１年９月２６日に出願された米国特許出願第０９／９６３，７７７号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願でもあり、更に、その特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）；
・２００３年３月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｖｉａ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ」と題する米国特許出願第１０／４０２，３９３号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）（この特許出願は、（ａ）２００２年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／３６８，２２２号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の利益を主張するものであり、また、（ｂ）２００１年９月２６日に出願された米国特許出願第０９／９６３，７７７号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願でもあり、更に、その特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）；および
・２００２年１０月２９日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第１０／２８４，０６３号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｋｉｅｖａｌら）（この特許出願は、２０００年９月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｃｏｎｔｒｏｌ」と題する米国特許出願第０９／６７１，８５０号の一部継続出願であり、その特許出願は、現在、米国特許第６，５２２，９２６号として２００３年２月１８日に発行されている）。
（発明の背景）
本発明は、一般的には、心臓血管障害、神経障害および腎臓障害の治療及び／又は管理において使用するための医療装置および方法に関し、より詳細には、心臓血管障害、神経障害および腎臓障害、ならびにそれらの根底に存在する原因および状態を治療及び／又は管理するために圧反射系を制御するための装置および方法に関する。
高血圧症または高血圧は、米国だけで五千万人超が罹患していると見積もられている重大な心臓血管障害であり、心不全および心臓発作の主要原因である。また、高血圧は、米国だけで、一年当たり４２，０００人超の患者の死亡における根本原因であり、一年当たり２００，０００人超の患者の死亡における根本原因または寄与原因としてリストアップされている。高血圧は、一部分においては、身体の比較的小さな血管（細動脈）が狭細化しているときに起こり、この狭細化が血圧の上昇を引き起こす。血管が狭細化しているため、心臓は、血流を維持すべく、より高い圧力で、より過酷に働かなければならない。持続性高血圧は、最終的には、腎臓、脳、眼および他の組織を含む多数の身体器官に損傷をもたらし、これが原因となって、それらの損傷に関わる様々な疾病を引き起こしかねない。また、高血圧は血管の内膜も損傷し、これにより、アテローム性動脈硬化の進行を加速し、且つ、血栓が発現する可能性を高めることも考えられる。この状態は、心臓麻痺及び／又は心臓発作をもたらし得る。
持続性高血圧は、最終的に、肥大し、且つ、損傷した心臓（肥大症）をもたらしかねず、この状態は心不全につながる可能性がある。心不全は、虚血性心疾患を含む様々な心臓血管障害の最終的な一般的発現である。心不全は、心臓が身体の要求を満たすのに充分な血液をポンプ輸送することができず、結果として疲労をまねき、運動能力を低減させ、低い生存率をもたらすことにより特徴付けられる。米国内において約５，０００，０００人の人々が心不全を患っており、一年当たり３９，０００人の死亡に直接的につながり、一年当たり別の２２５，０００人の死亡に関与しているものと見積もられている。
高血圧、心不全および他の心臓血管障害を管理するために数多くの薬物療法が提唱されている。これらの薬物療法は、血圧を下げ、心臓の作業負荷を緩和するための血管拡張剤、体液過剰を低減するための利尿剤、身体の神経ホルモン反応の阻害剤および遮断薬、ならびに他の薬剤を含む。これらの疾病用に様々な外科的処置も提唱されている。例えば、重度の難治性心不全を患っている患者に対しては心臓移植術が提唱されている。代替的に、心臓のポンプ輸送作用を高めるため、心室補助装置（ＶＡＤ）などの移植型の医療装置を胸部に埋め込むこともできる。また、代替的に、心臓の機能を短期間維持するために動脈内バルーンポンプ（ＩＡＢＰ）を使用することもできるが、このポンプは典型的には一ヶ月以上は用いられない。
数十年間にわたり、総頸動脈分岐部における構造物である頸動脈洞壁は、血圧に感応性の伸張受容器（圧受容器）を含んでいることが知られている。これらの受容器は頸動脈洞神経を介して脳へ信号を送り、次いで、脳が、一部には交感神経系及び／又は副交感神経系の調節を通じて、正常な血圧を維持すべく心臓血管系を調節する（圧反射）。これまでに、高血圧およびアンギナの治療において、血圧を下げ、心臓の作業負荷を低減すべく、頸動脈洞神経の電気刺激（バロペーシング）が提唱されている。例えば、２０００年６月６日にＫｉｅｖａｌらに発行された特許文献１は、心臓血管および肺に関する様々なパラメーターに基づいて圧反射弓を刺激するための圧反射調節システムおよび方法を開示している。
これらの代替的な手法は、それぞれ、幾つかの点において有益であるが、これらの各療法は、それぞれ独自の欠点を有している。例えば、薬物療法は効果が不完全なことが多い。薬剤は望ましくない副作用を有していることが多いため、複雑な投薬計画において投与しなければならない可能性がある。これらの要因および他の要因が、薬物療法に関する患者の乏しいコンプライアンスに寄与している。また、薬物療法は、これらの障害に関わる医療費に加え、費用が嵩み得る。同様に、外科的手法も非常に費用が嵩み、患者の有意な罹病率および死亡率を伴い、その疾患の自然な経過を変化させ得ない可能性がある。バロペーシングも受け入れられていない。電気的な頸動脈洞神経刺激に関する幾つかの問題が医学文献において報告されている。これらの問題は、神経電極を埋め込むための外科的処置が侵襲性であること、ならびに刺激中の顎、咽喉、顔面および頭部における術後性疼痛を含む。これらの問題に加え、神経刺激に時として必要な高電圧が、頸動脈洞神経を損傷させ得ることが知られている。従って、高血圧、心不全、ならびにそれらが関わる心臓血管系障害および神経系障害を治療及び／又は管理するための新たな装置および方法は、依然として長い間探し求められている本質的なニーズとして存在し続けている。
２００３年２月１８日に発行され、本出願の譲受人に譲渡された特許文献２は、圧反射を誘起するため、頸動脈洞および別の場所における圧受容器を活性化することを意図した数多くのシステムおよび方法を記載している。頸動脈分岐部付近の頸動脈洞の外面に配置されたコイル電極の使用を含め、多数の特殊な手法が記載されている。
米国特許第６，０７３，０４８号明細書 米国特許第６，５２２，９２６号明細書
（発明の要旨）
本発明は、圧反射活性化装置へ適切な制御信号を供給することにより圧反射を活性化するための技術を提供する。この文脈において、「圧反射活性化装置」という用語は、圧受容器及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維に、もしくはそれらの近傍に配置され、そのような制御信号が供給されたときに、圧反射系を活性化すべく圧受容器及び／又は圧受容器から延びる神経線維を活性化する装置を意味する。
一般的に、心臓血管の受容器は圧力及び／又は機械的な変形に感応することができ、圧受容器、機械受容器、圧受容体、伸張受容器などと呼ばれている。心臓血管および腎臓の治療において、本発明は、そのような活性化または相互作用が患者の血液循環の反射制御における調節をもたらす限り、これらのいずれかのタイプもしくはすべてのタイプの受容器及び／又はそれらの受容器から延びる神経線維を活性化し、または別な仕方でそれらと相互作用すべく意図されている。この血管系における様々な受容器間には小さな構造的または解剖学的な差異が存在し得るが、本発明の目的上、活性化は、それらが望ましい効果をもたらす限り、これらの受容器のうちのどの受容器に及び／又はこれらの受容器から延びるどの神経に差し向けられてもよい。詳細には、このような受容器は求心性信号、即ち脳への信号をもたらし、これらの求心性信号が血圧及び／又は体積に関する情報を脳に提供するであろう。これにより、脳は自律神経系における「反射」の変化を引き起こすことができ、次いで、この自律神経系における反射の変化が、望ましい血行動態および器官潅流を維持すべく器官の活動を調節する。便宜上、「圧受容器」という用語は、このような受容器のうちのいずれかまたはすべての受容器を表すべく使用される。
本発明の一つの局面における、圧反射活性化装置に適用するための電気的な制御信号を発生させる方法は、治療インターバル（恐らくは数分から数時間までのオーダー、場合によっては無期限の持続期間）を確立する工程、その治療インターバル内において、複数の投与インターバルを確立する工程、および電気的な出力信号を発生させる工程を包含する。この電気的な出力信号は、圧反射活性化装置へ加えられる平均電力が少なくとも幾つかの投与インターバルの第一部分と第二部分とで異なるような具合の時間依存性を有している。
より詳細には、上述の制御信号は、少なくとも幾つかの投与インターバルが第一投与部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第一部分および第二投与部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、この第一投与部分平均電力が第二投与部分平均電力とは異なるような具合の時間依存性を有している。幾つかの実施形態では、電気的な出力信号を発生させる工程は、圧反射活性化装置に加えられる電力に望ましい時間依存性をもたらすべく選択される一つまたはそれ以上のパルス特性（例えば振幅、パルス幅および離間間隔など）を有する電気パルスを発生させる工程を包含する。
幾つかの実施形態においては、上述の第二投与部分平均電力は、第一投与部分平均電力より小さく、ゼロであってもよい。また、幾つかの実施形態においては、少なくとも一つの投与インターバルの第一部分は、第一投与部分平均電力における変動性により特徴付けられ、ここで、この投与インターバルの第一部分の中央付近における第一投与部分平均電力は、この投与インターバルの第一部分の初めおよび終わり付近における第一投与部分平均電力よりも大きい。これは、この投与インターバルの第一部分の初め付近における上向きに傾斜した斜面およびこの投与インターバルの第一部分の終わり付近における下向きに傾斜した斜面の形態であってよい。
幾つかの実施形態においては、上述の治療インターバルは、複数の投与インターバルにわたる平均電力の変動性により特徴付けられ、ここで、その平均電力は、この治療インターバルの初め付近における投与インターバルで高められている。また、幾つかの実施形態においては、その平均電力は、この治療インターバルの第一部分と第二部分とで異なっている。より詳細には、その治療インターバルは、第一の複数の投与インターバルにわたる第一治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第一部分、および第二の複数の投与インターバルにわたる第二治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、ここで、この第一治療部分平均電力は第二治療部分平均電力とは異なっている。前述の第二治療部分平均電力は第一治療部分平均電力よりも小さくてよく、ゼロであってもよい。
幾つかの実施形態においては、上述の治療インターバルは複数の投与インターバルにわたる平均電力の変動性により特徴付けられ、ここで、その変動性は、この治療インターバルの第一部分の中央付近における投与インターバルでの平均電力が、この治療インターバルの第一部分の初めおよび終わり付近における投与インターバルでの平均電力よりも大きいことにより特徴付けられてよい。その変動性は、この治療インターバルの初め付近における第一組の投与インターバルにわたる総体的に線形の右上がりの傾斜領域と、それに続く、第二組の投与インターバルにわたる総体的に平坦な領域および第三組の投与インターバルにわたる総体的に線形の右下がりの傾斜領域を含んでよい。増大および減少の他の機能的な形態も可能である。
幾つかの実施形態においては、第一組の電気パルスが複数の圧反射活性化装置のうちの第一の装置に加えられ、第二組の電気パルスがそれら複数の圧反射活性化装置のうちの第二の装置に加えられる。これらのうち幾つかの実施形態においては、前述の第一組および第二組の電気パルスは投与インターバルレベルにおいてインターリーブされ、一方、これらのうちの他の実施形態では、前述の第一組および第二組の電気パルスは個々のパルスレベルでインターリーブされる。上述の複数という用語が二つより多くの圧反射活性化装置を含むケースにおいては、前述の一方の組または両方の組のパルスが一般的には同時に一つより多くの圧反射活性化装置に加えられてよい。
本発明の更なる局面によれば、圧反射活性化装置に適用するための電気的な制御信号を発生させる方法は、一連の治療インターバル部分を確立する工程、少なくとも幾つかの治療インターバルで、複数のバーストインターバル（恐らくは心拍間のインターバルに見合った持続期間を有する）を確立する工程、および電気的な出力信号を発生させる工程を包含する。この電気的な出力信号は、圧反射活性化装置へ加えられる平均電力が治療インターバルの第一部分と第二部分とで異なり、また、少なくとも幾つかのバーストインターバルの第一部分と第二部分とでも異なるような具合の時間依存性を有している。
より詳細には、この制御信号は、（１）少なくとも幾つかの治療インターバルが第一治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第一部分および第二治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、ここで、前述の第一治療部分平均電力は第二治療部分平均電力とは異なっており、（２）少なくとも幾つかのバーストインターバルが第一バースト部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第一部分および第二バースト部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、ここで、前述の第一バースト部分平均電力が第二バースト部分平均電力とは異なっているような具合の時間依存性を有している。
幾つかの実施形態においては、上述の第二治療部分平均電力は第一治療部分平均電力よりも小さく、ゼロであってもよい。また、幾つかの実施形態においては、上述の第二バースト部分平均電力は第一バースト部分平均電力よりも小さく、ゼロであってもよい。更に、幾つかの実施形態においては、電気的な出力信号を発生させる工程は、圧反射活性化装置に加えられる電力に望ましい時間依存性をもたらすべく選択される一つまたはそれ以上のパルス特性（例えば振幅、パルス幅および離間間隔など）を有する電気パルスを発生させる工程を包含する。
幾つかの実施形態においては、圧反射活性化装置に加えられる平均電力は、これらの治療インターバルの第一部分におけるそれぞれの初め付近での上昇斜面およびこれらの治療インターバルの第一部分におけるそれぞれの終わり付近での下降斜面により特徴付けられる時間依存性を有している。また、幾つかの実施形態においては、少なくとも二つの連続した治療インターバルは長さが等しく、且つ、等しい長さのそれぞれの第一部分を有している。
幾つかの実施形態においては、第一組の電気パルスが複数の圧反射活性化装置のうちの第一の装置に加えられ、第二組の電気パルスがそれら複数の圧反射活性化装置のうちの第二の装置に加えられる。これらのうち幾つかの実施形態においては、前述の第一組および第二組の電気パルスはバーストインターバルレベルにおいてインターリーブされ、一方、これらのうちの他の実施形態では、前述の第一組および第二組の電気パルスは個々のパルスレベルでインターリーブされる。
本発明の更なる局面によれば、圧反射活性化装置に適用するための電気的な制御信号を発生させる方法は、治療インターバルを確立する工程、この治療インターバル内において、複数の投与インターバルを確立する工程、各投与インターバル内において、複数のバーストインターバルを確立する工程、および電気的な出力信号を発生させる工程を包含する。この電気的な出力信号は、圧反射活性化装置へ加えられる平均電力が、少なくとも幾つかの投与インターバルの第一部分と第二部分とで異なり、また、少なくとも幾つかのバーストインターバルの第一部分と第二部分とでも異なるような具合の時間依存性を有している。
より詳細には、この制御信号は、（１）少なくとも幾つかの投与インターバルが第一投与部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第一部分および第二投与部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、ここで、前述の第一投与部分平均電力は第二投与部分平均電力とは異なっており、（２）少なくとも幾つかのバーストインターバルが第一バースト部分平均電力と呼ぶ第一平均電力により特徴付けられる第一部分および第二バースト部分平均電力と呼ぶ第二平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、ここで、前述の第一バースト部分平均電力が第二バースト部分平均電力とは異なっているような具合の時間依存性を有している。
幾つかの実施形態においては、上述の第二投与部分平均電力は第一投与部分平均電力よりも小さく、ゼロであってもよい。また、幾つかの実施形態においては、上述の第二バースト部分平均電力は第一バースト部分平均電力よりも小さく、ゼロであってもよい。更に、幾つかの実施形態においては、電気的な出力信号を発生させる工程は、圧反射活性化装置に加えられる電力に望ましい時間依存性をもたらすべく選択される一つまたはそれ以上のパルス特性（例えば振幅、パルス幅および離間間隔など）を有する電気パルスを発生させる工程を包含する。
幾つかの実施形態においては、上述の治療インターバルは時間依存性を有しており、その第一部分は第一の複数の投与インターバルにわたる第一治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられ、第二部分は第二の複数の投与インターバルにわたる第二治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられ、ここで、前述の第一治療部分平均電力は第二治療部分平均電力とは異なっている。前述の第二治療部分平均電力は第一部分平均電力よりも小さくてよく、ゼロであってもよい。
幾つかの実施形態においては、第一組の電気パルスが複数の圧反射活性化装置のうちの第一の装置に加えられ、第二組の電気パルスがそれら複数の圧反射活性化装置のうちの第二の装置に加えられる。これらのうち幾つかの実施形態においては、前述の第一組および第二組の電気パルスは投与インターバルレベルにおいてインターリーブされ、また、これらのうちの他の実施形態では、前述の第一組および第二組の電気パルスはバーストインターバルレベルにおいてインターリーブされ、更に、これらのうちの他の実施形態においては、前述の第一組および第二組の電気パルスはパルスレベルでインターリーブされる。
本明細書の残りの部分および図面を参照することにより、本発明の性状および利点に関する更なる理解が得られよう。
（特定の実施形態の説明）
以下の詳細な説明は添付図面を参照しながら読み進めるべきであり、これらの添付図面では、異なる図面における同様な要素に同じ番号が付けられている。これらの図面（必ずしも正確な縮尺ではない）は例証的な実施形態を描いており、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。また、これらの図面は特定の実施形態を説明するものであり、その実施形態では一つまたはそれ以上の圧反射活性化装置が圧受容器付近に配置されているが、本発明は、圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維付近に配置された圧反射活性化装置にも適用可能である。
（解剖学的な概要）
本発明の一層良好な理解を得るためには、心臓血管系に関わる幾つかの基本的な血管の解剖学について説明することが有用であろう。図１は人体１０の胸部および頭部領域の概略図であり、心臓血管系の主要な動脈および静脈を示している。心臓１２の左室が、酸素を豊富に含んだ血液を大動脈弓１５にポンプ輸送する。右鎖骨下動脈１７、右総頸動脈２０、左総頸動脈２２および左鎖骨下動脈２５が、下行胸部大動脈２７の近位側の大動脈弓１５から枝分かれしている。比較的短いが、腕頭動脈３０と呼ばれる別個の血管セグメントが右鎖骨下動脈１７および右総頸動脈２０を大動脈弓１５につないでいる。右頸動脈２０は右頸動脈洞３５において二分岐し、右外頸動脈３２および右内頸動脈３３に分かれている。単に明瞭化することのみを目的としているために図示されていないが、左頸動脈２２も、同様に、左頸動脈洞において二分岐し、左外頸動脈および左内頸動脈に分かれている。
大動脈弓１５から、酸素を豊富に含んだ血液が頸動脈２０／２２および鎖骨下動脈１７／２５に流入する。頸動脈２０／２２から、酸素を豊富に含んだ血液が頭部および脳の血管系を通じて循環し、酸素を使い果たした血液が頸静脈を経由して心臓１２へ戻る（簡明化のため、頸静脈のうち右内頸静脈３７のみが示されている）。鎖骨下動脈１７／２５から、酸素を豊富に含んだ血液が上部末梢血管系を通じて循環し、酸素を使い果たした血液が鎖骨下静脈を経由して心臓へ戻る（同じく簡明化のため、右鎖骨下静脈３８のみが示されている）。心臓１２はこの酸素枯渇血液を肺系統を通じてポンプ輸送し、血液はここで再び酸素が富化される。酸素が再び富化された血液は心臓１２へ戻り、心臓は、再び酸素が富化されたこの血液を上で説明されているように大動脈弓内にポンプ輸送し、このサイクルが繰り返される。
図２Ａは、右頸動脈洞３５の概略的な断面図であり、右頸動脈洞３５付近の右総頸動脈２０の血管壁内における圧受容器４０の存在を示している。圧受容器は、例えば大動脈弓１５、左総頸動脈２２（左頸動脈洞付近）、鎖骨下動脈１７／２５および腕頭動脈３０の動脈壁内にも存在している。圧受容器４０は、血圧に感応すべく身体により使用される、あるタイプの伸張受容器であり、動脈構造と静脈構造の両方に存在する。血圧が高くなると血管壁が伸張され、血圧が下がると血管壁が元のサイズに復帰する。心臓の拍動により、このようなサイクルが繰り返される。圧受容器４０は動脈壁内に位置しているため、これらの圧受容器は隣接する組織の変形に感応することができ、この隣接組織の変形は血圧の変化の指標である。
図２Ｂは、一般的な血管壁４５内における圧受容器４０の概略図であり、図式的に番号５０で表されている圧反射系との相互作用を示している。右頸動脈洞３５、左頸動脈洞および大動脈弓１５内に位置する圧受容器４０が、圧反射系５０に影響を及ぼす血圧に感応することにおいて最も重大な役割を果たしており、この点については次でもっと詳しく説明されている。詳細には、圧受容器４０は、これまでの箇所で検討されている主要な動脈の血管壁４５内に豊富に分配されており、一般的には活樹５２を形成している。圧受容器活樹５２は複数の圧受容器４０を含み、それぞれの圧受容器が神経５７を介して圧受容器信号を脳５５へ伝達する。圧受容器４０は血管壁４５内に非常に豊富に分配され、活樹化されているため、個々の圧受容器活樹５２は容易に識別することができない。このため、当業者であれば、図２Ｂに示されている圧受容器４０は主に図解および説明を目的とした概略的なものであることが認識されよう。
圧受容器信号は、まとめて圧反射系５０と呼ばれることもある数多くの身体組織を活性化するために使用される。圧受容器４０は神経系６０を介して脳５５につながっている。従って、脳５５は、心拍出量の指標である血圧の変化を感知することができる。心拍出量が要求を満たすのに充分でない（即ち、心臓１２が充分な血液をポンプ輸送することができない）場合、圧反射系５０は、心臓１２、腎臓６２、血管６５および他の器官／組織を含む数多くの身体組織を活性化する。圧反射系５０のこのような活性化は、一般的に、神経ホルモン活性の増大に対応している。詳細には、圧反射系５０は神経ホルモンシーケンスを起動させ、この神経ホルモンシーケンスは、心拍出量を増大させるため、心拍数を増やし、収縮力を高めるように心臓１２に信号を発し、ナトリウムおよび水を保持することにより血液量を増やすように腎臓６２に信号を発し、また、血圧を高めるべく収縮するように血管６５に信号を発する。これらの心臓、腎臓および血管の応答は血圧および心拍出量（図式的に番号６７で表されている）を高め、従って、心臓１２の作業負荷を増大させる。心不全を患っている患者の場合、これは、心筋障害を更に加速し、心不全の状態を悪化させる。
（システムの概要）
高血圧、心不全、他の心臓血管障害および腎臓障害に関するこれらの問題の解決を図るため、本発明は、過剰な血圧、自律神経系活性および神経ホルモン活性を低減させるべく圧反射系５０を活性化する技術を提供する。詳細には、本発明は、圧受容器４０及び／又はこれらの圧受容器から信号を脳へ運ぶ神経線維を活性化することができ、これにより、血圧の増大を示し、身体の血圧、ならびに交感神経系および神経ホルモンの活性化レベルを低減し、且つ、副交感神経系の活性化を高めるように脳５５に信号を発し、従って、心臓血管系および他の身体組織に有益な影響をもたらす数多くの技術を提供する。
図３は、本発明の一つの実施形態による、ヒト被験体に適用される圧反射活性化システム７０の概略図である。このヒト被験体は図１に示されている人物であってよく、それに対応する参照番号が用いられている。簡単に説明すると、圧反射活性化システム７０は、一般的には以下の仕方で作動する制御システム７２、圧反射活性化装置７５および場合によって用いられるセンサー８０を含む。センサー８０は、使用されている場合、圧反射系を調節する必要性の指標であるパラメーター（例えば心臓血管の機能）を感知及び／又は監視し、そのパラメーターを示す信号を発生する。幾つかの実施形態（図示せず）においては、センサー８０は圧反射活性化装置７５の構造に組み込まれていてよい。
制御システム７２は、圧反射活性化装置７５の活動化、非活動化、または別な仕方での調節を行う制御信号を発生する。典型的には、圧反射活性化装置７５の活動化が、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維の活性化をもたらす。代替的に、圧反射活性化装置７５の非活動化または調節が、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維の活性化を引き起こしてよく、または調節してよい。制御システム７２は、予め定められたスケジュールにより制御信号を発生してよく、または人間の作用に応答して制御信号を発生してもよい。
場合によって用いられるセンサー８０を使用する実施形態では、この制御システムは、受信されたセンサー信号の関数として制御信号を発生させることができる。これは、予め定められたスケジュールから独立したものであってよく、またはそのスケジュールに付加的なものであってもよい。例えば、センサー８０が、圧反射系の活性（例えば過剰な血圧）を調節する必要性の指標であるパラメーターを検知するためのものであった場合、制御システム７２は、圧反射活性化装置７５を調節する（例えば活動化する及び／又は活動を増大させる）ための制御信号をもたらし、これにより、圧受容器４０及び／又はその圧受容器付近の神経線維から脳への信号を誘起し、この信号により、脳５５は、明らかな過剰血圧であることを感知するであろう。センサー８０が正常な身体の機能（例えば正常な血圧）を示すパラメーターを検知した場合、制御システム７２は圧反射活性化装置７５を調節する（例えば非活動化する及び／又は活動を低減させる）ための制御信号をもたらすであろう。また、これらのセンサーおよび制御システムは、治療を施すタイミング、例えばＲ波をトリガーするタイミングを制御するために使用することもでき、及び／又はこれらのセンサーおよび制御システムが呼吸サイクルとの関連における治療のタイミングまたは強さを命令することもできよう。更に、このセンサーは、（例えばＡＦ対正常洞調律の存在下における）治療の偏倚性（ｓｉｄｅｄｎｅｓｓ）を決定することもできよう。
一例として、制御システム７２は、プロセッサー８５および記憶装置８７を含む制御ブロック８２を含んでいる。制御システム７２は、センサーケーブル９０を介してセンサー８０に接続されている。また、制御システム７２は、制御ケーブル９２を介して圧反射活性化装置７５にも接続されている。従って、制御システム７２は、センサーケーブル９０を介してセンサー８０から得られたセンサー信号を受信し、制御ケーブル９２を介して制御信号を圧反射活性化装置７５へ送信する。制御システム７２は、典型的には、入力装置９５および出力装置または表示装置９７も備えている。幾つかの実施形態は、一連の短いパルスを含む制御信号を発生する。これらの実施形態はそのようなパルスを発生させるためのどのような特定の回路にも限定されるものではないが、適切な形態のパルス発生器は、一つまたはそれ以上のプログラム可能な電圧電源をその出力に接続すべくプロセッサー８５により制御される一つまたはそれ以上のスイッチ、例えば電界効果トランジスター（ＦＥＴ）スイッチなどを含み得ることに留意すべきである。
システムコンポーネント７２／７５／８０は、ケーブル９０／９２により直接的に連結されてよく、または間接的な手段により、例えばＲＦ信号トランシーバー、超音波トランシーバーもしくは流電結合などによりつながれてもよい。このような間接的な相互接続装置の例がＦｕｎｋｅに付与された米国特許第４，９８７，８９７号およびＦｕｎｋｅに付与された米国特許第５，１１３，８５９号に開示されており、これらの特許の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。幾つかの例においては、制御システム７２は、所望の電力モードを圧反射活性化装置７５に供給するための駆動装置９８を含む。例えば、駆動装置９８は電力増幅器などを含んでよく、ケーブル９２は一つまたは複数の導線を含んでよい。別の例においては、駆動装置９８は必ずしも必要でなく、特に、プロセッサー８５が圧反射活性化装置７５の低レベルの電気的な駆動によって充分に強い電気信号を発生する場合には、駆動装置９８を用いなくてもよい。
（代表的な圧反射活性化装置）
圧反射活性化装置７５は、圧受容器４０及び／又はそれらの圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維を活性化するための機械的な手段、電気的な手段、熱的な手段、化学的な手段、生物学的な手段または他の手段を利用する広範囲の様々な装置を含むことができる。従って、制御システム７２が圧反射活性化装置７５を調節する（例えば活性化する）ための制御信号を発生するとき、この制御信号は、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維から信号を誘起し、この信号により脳５５は明らかな過剰血圧であることを感知し、圧反射系が血圧を下げるべく作動する。
圧反射活性化装置７５は、圧受容器４０をわたる電位を変えることにより一つまたはそれ以上の圧受容器４０を直接的に活性化することができる。また、電位を変えることが、圧受容器４０の周囲の組織をわたる熱的または化学的なポテンシャルを間接的に変え、及び／又は別な具合による周辺組織の伸張または別な具合の変形を引き起こし、これにより、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維を機械的に活性化させることも可能である。このようにして、圧反射活性化装置７５は、電気的に、場合によっては機械的な活性化、熱的な活性化、化学的な活性化、生物学的な活性化または他の同時活性化と組み合わせて、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維を活性化する。しかし、一般的には、圧反射活性化装置７５を活動させる制御信号は電気信号であることが想定されている。圧反射活性化装置の一つの適切な形態は、圧受容器及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維をわたる電圧を加えるための二本の導線を有する双極電極構造である。
圧反射活性化装置７５は移植に適しており、好適には、極めて侵襲性の低い経皮経管的な手法及び／又は極めて侵襲性の低い外科的な手法を用いて植え込まれる。圧反射活性化装置７５は、圧反射系５０に作用する圧受容器４０が数多く存在するどんな場所に位置付けられてもよく、例えば心臓１２、大動脈弓１５、頸動脈洞３５付近の総頸動脈２０／２２、鎖骨下動脈１７／２５、腕頭動脈３０、静脈（図示せず）または心肺領域（図示せず）などに位置付けられてよい。圧反射活性化装置７５は、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維に直接隣接して位置付けられるような仕方で植え込まれてよい。代替的に、圧反射活性化装置７５は、この装置が、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維から短い距離だけ隔たっているが、それらに近接して位置付けられるような仕方で身体の外側に設けられてもよい。好適には、圧反射活性化装置７５は、圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維が圧反射系５０に対して有意な影響を有する場所である、右頸動脈洞３５及び／又は左頸動脈洞（総頸動脈の分岐部付近）及び／又は大動脈弓１５付近に植え込まれる。
単なる例証を目的として、頸動脈洞３５付近に位置付けられた圧反射活性化装置７５を参照しながら本発明を説明する。更に、簡明化のため、図３は単一の圧反射活性化装置７５を示している。しかし、二つまたはそれ以上の圧反射活性化装置を設置し、それらを同期的、逐次的または交互的な仕方で活動化させることにより種々の有利性が達成され得るものと確信される。例えば、同様な装置を両方の頸動脈洞領域（または他の領域に）に配置し、交互に駆動させることができよう。この例については、以下でもっと詳しく説明されている。
（代表的なセンサー）
センサー８０は場合によって使用されるコンポーネントであり、本発明の実施形態はこのようなセンサー無しでも機能するが、このセンサーは一つの有用な特徴であり、幾つかの代表的なタイプについて検討を加える。センサー８０は、圧反射系の活性を調節する必要性の指標であるパラメーターを測定または監視するあらゆる適切な装置を含んでよい。例えば、センサー８０は、ＥＣＧ、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧または脈圧）、血液の体積流量、血液の流速、血液のｐＨ、酸素または二酸化炭素含有量、混合静脈血酸素飽和度（ＳＶＯ２）、血管活性、神経活性、組織活性、または組織もしくは血液の組成を測定する生理学的な変換器またはゲージを含んでよい。センサー８０用の適切な変換器またはゲージの例は、ＥＣＧ電極、圧電型圧力変換器、超音波式流速変換器、超音波式体積流量変換器、熱希釈式流速変換器、静電容量式圧力変換器、膜ｐＨ電極、光学式検出器（ＳＶＯ２）またはひずみゲージを含む。一つのセンサー８０のみが図示されているが、同一の場所または異なる場所に同じタイプまたは異なるタイプの多数のセンサー８０を用いてもよい。
血管の周囲に配置され得る植え込み型血圧測定装置の一例がＭｉｅｓｅｌらに付与された米国特許第６，１０６，４７７号に開示されており、この特許の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。皮下ＥＣＧモニターの一例は、ＲＥＶＥＡＬ ＩＬＲの商品名でＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手することができ、また、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ ９８／０２２０９号に開示されており、この公開公報の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。他の例が米国特許第５，９８７，３５２号および第５，３３１，９６６号に開示されており、これらの特許の開示内容全体も参照により本明細書に組み入れられる。環境気圧基準を利用して絶対血圧を測定するための装置および方法の例がＨａｌｐｅｒｉｎらに付与された米国特許第５，８１０，７３５号、Ｇｏｅｄｅｋｅに付与された米国特許第５，９０４，７０８号、およびＢｒｏｃｋｗａｙらに付与されたＰＣＴ公開公報第ＷＯ ００／１６６８６号に開示されており、これらの特許の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。ここで説明されているセンサー８０は、これらのいずれかの装置の形態を取ってよく、または一般的に同じ目的を果たす他の装置の形態を取ってもよい。
センサー８０は、好適には、興味対象のパラメーターを容易に確かめることができるような仕方で、心室１２内に、または主要な動脈内／動脈上に、例えば大動脈弓１５、総頸動脈２０／２２、鎖骨下動脈１７／２５もしくは腕頭動脈３０などに位置付けられる。センサー８０は、利用される変換器またはゲージのタイプに応じて、身体の内部、例えば動脈内もしくは動脈上、静脈内もしくは静脈上、または神経（例えば迷走神経）内もしくは神経上などに配置されてよく、または身体の外側に配置されてもよい。センサー８０は圧反射活性化装置７５から分離されていてよく、または圧反射活性化装置に組み込まれていてもよい。単なる例証を目的として、センサー８０は、右鎖骨下動脈１７上に位置付けられた形態で示されている。
（制御システム）
記憶装置８７は、センサー信号、制御信号、及び／又は入力装置９５により提供される値および命令に関係したデータを含んでよい。また、記憶装置８７は、一つもしくはそれ以上の機能または制御信号とセンサー信号との間の関係を定める一つまたはそれ以上のアルゴリズムを含んだソフトウェアも含むことができる。このアルゴリズムは、センサー信号またはセンサー信号からもたらされる数学的な導出結果に依存して、活動化制御信号または非活動化制御信号を指令することができる。このアルゴリズムは、センサー信号が予め定められた下限閾値より下に下がったとき、予め定められた上限閾値より上に上昇したとき、またはセンサー信号が特定の生理学的事象を指示したときに、活動化制御信号または非活動化制御信号を指令することができる。このアルゴリズムは、センサー入力値により決定された通りにその閾値を動的に変えることができる。
制御システム７２は、センサー８０、または他のセンサー、例えば電極アセンブリに組み込まれ得る心拍数センサーなどからもたらされるフィードバックを利用する閉ループとして作動してよく、または入力装置９５により受信された再プログラミング命令を利用する開ループとして作動してもよい。制御システム７２の閉ループ動作は、好適には、センサー８０からもたらされるあるフィードバックを利用するが、フィードバックを伴わない開ループモードで作動することもできる。入力装置９５により受信されるプログラミング命令は、制御信号および出力活動化パラメーターに直接的に影響を及ぼすことができ、または記憶装置８７に含まれているソフトウェアおよび関連アルゴリズムを変えることもできる。治療を施す医師及び／又は患者が入力装置９５に命令を出すことができる。表示装置９７を用いることにより、センサー信号、制御信号及び／又は記憶装置８７に含まれているソフトウェア／データを見ることができる。
制御システム７２により発生される制御信号は、記憶装置８７に含まれているアルゴリズムにより指令された通りの連続的、定期的、交互的、一時的または前述のものの組合せであってよい。連続的な制御信号は、一定のパルス、一定した一連のパルス、トリガー式のパルスおよびトリガー式の一連のパルスを含む。定期的な制御信号の例は、指定されたスタート時間（例えば、分、時または日の組合せで指定される、それぞれの期間の開始時間）および指定された持続期間（例えば、秒、分、時または日の組合せ）を有する、上で説明されているそれぞれの連続的制御信号を含む。交互的な制御信号の例は、右側出力チャンネルと左側出力チャンネルとの間で交互する、上で説明されている通りのそれぞれの連続的制御信号を含む。一時的な制御信号の例は、エピソード（例えば、医師／患者による活動化、特定の閾値を上回る血圧の上昇／低下、特定のレベルより上／下の心拍数、呼吸など）によりトリガーされる、上で説明されているそれぞれの連続的制御信号を含む。
（刺激治療方式の概要）
制御システム７２により管理される刺激治療方式は、長期間にわたる効能を促進すべく選択されてよい。圧受容器４０及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維の不断の活性化または別な具合の不変の活性化は、圧受容器及び／又は圧反射系が時間とともに応答性が低下し、これにより、この治療法の長期的な有効性が減少する結果をもたらし得る。従って、本刺激治療方式は、恐らく、治療学的効能が数ヶ月間にわたって、好適には数年間にわたって維持されるような仕方で、圧反射活性化装置７５を活動化し、非活動化し、または別な具合に調節することができるように選択される。
治療学的効能を長期間にわたって維持することに加え、本発明の刺激治療方式は、制御システム７２の所要電力／電力消費量を低減させるべく選択されてよい。以降でもっと詳しく説明されているように、本刺激治療方式は、圧反射活性化装置７５が最初は比較的高いエネルギーレベル及び／又は電力レベルで活動化され、それ以降は比較的低いエネルギーレベル及び／又は電力レベルで活動化されるように指令することができる。この第一のレベルが望ましい初期治療効果を達成し、第二の（比較的低い）レベルが長期にわたる望ましい治療効果を維持する。望ましい治療効果が最初に達成された後にエネルギーレベル及び／又は電力レベルを低減することにより、圧反射活性化装置７５により必要とされるエネルギーまたは消費されるエネルギーも長期間にわたって低減される。これは、長い寿命及び／又は小形のサイズ（電源装置および関連コンポーネントのサイズを低減したことによる）を有するシステムに相互に関係付けることができる。
長期的な効能を促進し、且つ、所要電力／電力消費量を低減する刺激治療方式用の第一の一般的な手法は、ある制御信号を発生して、圧反射活性化装置７５が比較的高いエネルギー及び／又は電力の第一出力レベルを有する状態をもたらし、この後、その制御信号を変化させて、圧反射活性化装置７５が比較的低いエネルギー及び／又は電力の第二出力レベルを有する状態をもたらすことを要件として含む。上述の第一出力レベルを、望ましい初期効果（例えば、低減された心拍数及び／又は血圧）を達成するのに充分な時間の間、選択および維持し、この後、その出力レベルを、望ましい期間にわたって前述の望ましい効果を維持するのに充分な時間の間、第二レベルに低減することができる。
（望ましい刺激治療方式を果たすための圧反射活性化制御信号の詳細）
圧反射の活性化は電気的な制御信号を圧反射活性化装置に加えることにより果たされ、圧反射活性化装置は、この活性化装置の近傍に存在する一つもしくはそれ以上の圧受容器及び／又はそれらの圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維に、多くの異なる種類のうちの一つもしくはそれ以上の刺激を加えることができる。例えば、圧受容器及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維を、望ましい圧受容器信号を誘起すべく、機械的に、電気的に、磁気的に、熱的に、光学的に、化学的にまたは生物学的に刺激することができる。
非変調信号を用いて電気的に活性化する実施形態では、圧反射活性化装置７５の出力（電力またはエネルギー）レベルは、電圧、電流、信号の持続時間及び／又は周波数を変化させることにより変えることができる。圧反射活性化装置７５の出力信号は、例えば定電流または定電圧であってよい。数多くの特定の実施形態では、制御信号は一連の比較的狭いパルスを含み、圧反射活性化装置に加えられる電力は、一つまたはそれ以上のパルス特性を制御することにより変動させることができる。このようなパルス特性は、これらに限定するものではないが、振幅、パルス幅（または持続時間）、パルス周波数（または逆に、連続したパルスの起点間のインターバル）、パルス波形（例えば方形波、三角波、正弦波など）、パルス極性（双極電極の場合）およびパルス位相（単相、二相）を含む。
図４は、本発明の一つの実施形態による代表的な圧反射活性化装置制御信号の一組の概略的なタイミングチャートである。図４は、次第に短くなる時間スケールで制御信号の階層構成を描いている。更に、縦軸は「平均電力」という用語で表されている。普通に使用される如く、電力は単位時間当たりのエネルギー量を意味し、ある時間インターバルにわたる平均電力は、そのインターバルにわたって平均された（または積分された）瞬間電力を表す。この概念が、次に述べられている如く、種々の異なる時間スケールにおいて詳細に説明される。
図４は、「治療インターバル」、「投与インターバル」および「バーストインターバル」と呼ぶ時間インターバルの階層に対応する三つのセクションに分かれている。この特定の階層の最上層（第一）セクションにおいて見て取ることができるように、治療インターバルは複数の投与インターバルに分かれており、その投与インターバルのうちの一つが、拡大されたスケールの中間層（第二）セクションに示されている。中間層セクションにおいて見て取ることができるように、それぞれの投与インターバルはそれ自体がバーストインターバルに分かれており、そのバーストインターバルのうちの一つが、拡大されたスケールの最下層（第三）セクションに示されている。また、図４は、この特定の実施形態による、各インターバルにわたる平均電力も示している。
本発明は特定のパルス幅、振幅および周波数に限定されるものではないが、幾つかの代表的な大きさの程度について説明するのが都合がよい。例えば、種々の異なる実施形態において、活性化のタイミングは、分単位から数時間までのオーダーの治療インターバル、１分から数分までのオーダーの投与インターバル、および秒単位のオーダー（心拍間のインターバル）のバーストインターバルにより定められる時間的階層によって特徴付けられるものと考えることができる。バーストインターバル内において、ミリ秒の半分のオーダーの幅（幾つかの実施形態においてはプログラム可能）を有するパルスを１秒当たり１−２００パルスのオーダーのパルス繰返し数で発生させることができるが、好適には１秒当たり５〜２００パルスである。しかし、もっと大まか言えば、治療インターバルは分単位から数時間または数日（または、無期限−即ち、連続的でさえあってよい）までのオーダーであってよく、投与持続期間は秒単位から数時間までのオーダーであってよい。
この実施形態において、治療インターバルは、第一平均電力レベル（第一治療部分平均電力）により特徴付けられる第一部分および第二平均電力レベル（第二治療部分平均電力）により特徴付けられる第二部分によって特徴付けられる平均電力プロフィールを有している。これら二つの平均電力レベル間の段階的な移行が線形斜面として図式的に示されているが、他の移行形態も可能である。また、これらの移行形態は多角形であってもよく、または滑らかな移行形態（図示されている如く単に連続的なだけであるのとは対照的に）であってもよいであろう。実際、これらの移行形態は、もっと段階的な移行形態が一般的には好適であるが、階段関数であってもよいであろう。
類似の仕方で、投与インターバルおよびバーストインターバルが同様な平均電力プロフィールを有するものとして示されている。従って、投与インターバルは、第一平均電力レベル（第一投与部分平均電力）により特徴付けられる第一部分および第二平均電力レベル（第二投与部分平均電力）により特徴付けられる第二部分によって特徴付けられる平均電力プロフィールを有するものとして示されている。同様に、バーストインターバルは、第一平均電力レベル（第一バースト部分平均電力）により特徴付けられる第一部分および第二平均電力レベル（第二バースト部分平均電力）により特徴付けられる第二部分によって特徴付けられる平均電力プロフィールを有するものとして示されている。
明確性のため、図４は、第一平均電力レベルが第二平均電力レベルよりも高いものとして示しているが、これは、ある程度、これらのインターバルの境界を引く場所の関数である。例えば、平均電力が減少しているポイントでこれらのインターバルの境界が引かれた場合、各インターバルは、そのインターバルの第二部分における平均電力よりも低い平均電力を有する第一部分を有していたと、同様に正当に言うことができよう。図４は一般的なものであり、そこでは、低い方の平均電力がゼロではないものとして示されているが、幾つかの実施形態においては、この低い方の平均電力がゼロであってもよいであろう。
この時間的階層の文脈内において、平均電力の概念について検討を加える。手短に言えば、平均演算は、タイミングチャートの時間スケールの状況に関係する、あるインターバルにわたって実施される。バーストインターバルの場合、平均は、２〜３個または数個のパルスで算出される。同様に、投与インターバルの場面では、平均演算は一つまたはそれ以上のバーストインターバルにわたって実施される。治療インターバルの場合には、平均演算は一つまたはそれ以上の投与インターバルにわたって実施される。
治療インターバル、投与インターバルおよびバーストインターバルでの時間プロフィールは、相互に依存しているものの、ある程度独立していることも認識すべきである。従って、例えば、投与インターバルが時間とともに変動する平均電力（バーストインターバルにわたって算出された平均）を有することは必ずしも必要ではない。寧ろ、治療インターバルの第一部分での投与インターバルは、あるレベルにおける一定の平均電力を有することができ、治療インターバルの第二部分での投与インターバルは、それとは異なるレベルにおける一定の平均電力を有することができよう。実際、それぞれの投与インターバルで特定の時間構造が存在しない範囲内においては、投与インターバルのこの概念は、多くの実施形態で幾分無意味になる。
図示されている実施例では、バーストインターバルでの平均電力の変化は、振幅およびパルス幅は同じであるが、周波数が異なるパルスを発生させることによりもたらされる。パルス周波数の比は、平均電力における付随係数４と共に、係数４として示されている。この図から、瞬時電力は、殆どの時間、ゼロであることを見て取ることができる。インターバルの第一部分での平均電力がそのインターバルの第二部分での平均電力よりも高いという開述は、第一部分が第二部分と少なくとも同じ長さでない限り、第一部分での全エネルギーが第二部分での全エネルギーよりも高いことを意味しない。図４は一般的に描かれており、従って、各インターバルの第一部分は、第二部分よりも長くてもよいし、または短くてもよい（タイミングチャートの破線に注意のこと）。
圧反射活性化装置制御信号に望ましい時間プロフィールの平均電力を課すことができる多くの方法がある。例えば、（図４で詳細に示されている如く）治療インターバル、投与インターバルおよびバーストインターバルの各インターバルの間に変動性電力を有することが望まれる実施形態について考えてみよう。基本電気信号が一連のパルスであると仮定した場合、バーストでの時間依存性電力は、各バーストインターバルで一つまたはそれ以上のパルス特性を変動させることにより達成することができる。投与インターバルでの時間依存性電力は、一つもしくはそれ以上の同一または異なるパルス特性の適切な変動を重畳することにより達成することができる。例えば、各バーストインターバルでの変動はパルス周波数を変動させることにより達成することができ、各投与インターバルでの変動はパルス幅または振幅における変動を重畳することにより達成することができる。同様に、治療インターバルでの変動は一つもしくはそれ以上の同一または異なるパルス特性の適切な変動を重畳することにより達成することができる。
上でそれとなく触れられているように、例えば両方の頸動脈洞における圧受容器及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維など、圧受容器及び／又はその圧受容器から脳へ信号を運ぶ神経線維を多部位で活性化するのが望ましい場合が多い。従って、制御信号を二つまたはそれ以上の圧反射活性化装置へ加えることが必要になり得る。あらゆる与えられた瞬間に、一つの圧反射活性化装置７５のみが活動化されるのが好適である。その一つの理由は、電極または電極導線が故障した場合に起こり得る悪影響を回避するためである。インピーダンス不整合は電流のクロスカップリングをもたらしかねない。例えば、双極電極の一方の導線が断線した場合、その信号は帰還路を見つけようとし、頸部のもう一方の側に設けられた電極が同時に活動化されていた場合には、その帰還路は被験体の頸部を横断するであろう。従って、二つ（またはそれ以上）の圧反射活性化装置へのエネルギーの適用をインターリーブすることが望ましく、また、それらの信号を異なるレベルにおいてインターリーブできることが望ましい。
多数の圧反射活性化装置７５の概念的に異なる使用は、これらの装置が相互に近い位置に配置される場合であり、これを、そのような装置の密集配列と呼ぶ。このようなケースでは、更に、被験体の頸部を横断する迷走電流の危険性はもはや存在しないにしても、一度にこの配列のうちの一つの装置のみを活動化させることが望ましいであろう。
図５は、パルスレベルにおける二つの圧反射活性化装置用のインターリーブ制御信号を示すタイミングチャートである。即ち、個々のパルスが、任意に指定された左側および右側のこれら二つの圧反射活性化装置に交互に供給される。それぞれのパルス列における二つのパルスが、図４に対応するそれぞれのチャンネルにおける連続的なパルス間において分離された状態で示されている。二つの圧反射活性化装置用のこれらのパルスは、それぞれ、パルス幅ＰＷ１およびＰＷ２を有しており、これらのパルス幅は等しい場合が多いが、必ずしも等しくなくてよい。
上で記されているように、これら二つの圧反射活性化装置は（少なくともこれら二つの圧反射活性化装置が広く離されている場合）、同時に活動化されないことが望ましい。この目的を達成するため、左側チャンネルにおけるパルスの終わりと右側チャンネルにおけるパルスの初めとの間に遅延時間Δ１が課され、右側チャンネルにおけるパルスの終わりとそれに続くあらゆるパルス（例えば、制御信号が三つまたはそれ以上の圧反射活性化装置の中でパルスをインターリーブする場合）の初めとの間に遅延時間Δ２が課される。このタイミングは、組織のインピーダンス効果とは無関係に、活動化エネルギーを被験体の所望の領域に送給することを確実化する。
この図は、その間に付加的な（二つを超える）圧反射活性化装置用のパルスを活動化させることができる時間インターバルを表すべく、「他のパルス（もし存在する場合）」用の第三のタイミングインターバルを示すものとして概略的に描かれている。前のパルスの終わりと左側チャンネルにおけるパルスの初めとの間に遅延時間Δ３が課されている。圧反射活性化パルスの双方向インターリーブが求められる特殊なケースでは、この第三のタイミングインターバルにはパルスがなく、遅延時間Δ３および第三のタイミングインターバルは、このシーケンスにおける単なるＯＦＦ時間と考えることができよう。実際には、各シーケンスにパルスが二つだけ存在する場合においてさえ、右側チャンネルにおけるパルスの終了後、左側チャンネル用にパルスが発生される前に、有意なインターバル（即ち、ＰＷ１およびＰＷ２よりも長い）が存在することが多い。
一つの代表的な実施形態では、代表的なパルス周波数が５０ｍｓ（ミリ秒）毎に一つのパルスに相当する２０Ｈｚ（ヘルツ）のオーダーである場合、パルス幅ＰＷ１およびＰＷ２は、プログラム可能であるが、典型的には１ｍｓ未満であり、Δ１は３０〜２５０μｓ（マイクロ秒）であり、Δ２およびΔ３は少なくとも３０μｓである。荷電平衡インターバルＣＢＷは８±２ｍｓに設定される。これらの数字は、上で述べられているように、例証であり、決して臨界的なものではない。公称心拍数は１〜１．２Ｈｚ（０．８３〜１秒のバーストインターバル）であり、従って代表的なバーストインターバルは、最初の２５０〜３５０ｍｓでは２０Ｈｚにおける６〜８個のパルスを含み、その後、残りのバーストインターバルではパルスがないか、またはもっと低い周波数におけるパルスを含む。
上で記されているように、パルスが二つまたはそれ以上の配列の密集した圧反射活性化装置に加えられる場合には、更に、これらのパルスが分離されていることが望ましいであろう。しかし、この配列中における異なる圧反射活性化装置に加えられるパルスが位相化されていること（即ち、オーバーラップした状態での異なる時間における開始）も望ましいであろう。
図６は、投与レベルにおける二つの圧反射活性化装置用のインターリーブ制御信号を示すタイミングチャートである。二つの圧反射活性化装置間における個々のパルスをインターリーブするのではなく、左側チャンネルと右側チャンネルへの投与を直接的に変えることが可能である。また、左側チャンネルと右側チャンネルへのバーストを直接的に交互させることも可能である（説明文「投与インターバル」を「バーストインターバル」に表示し直せば、図６がこの状態を示すことになろう）。また、治療レベルにおいてインターリーブすることも可能である（説明文「投与インターバル」を「治療インターバル」に表示し直せば、図６がこの状態を示すことになろう）。投与レベルまたはバーストレベルにおけるインターリーブの重要性は、パルスレベルにおけるインターリーブの場合とは異なっている。投与／バーストレベルにおけるインターリーブは効能を促進するものと確信される。
図７は、心拍信号または血圧信号によりトリガーされる圧反射活性化装置用の制御信号のタイミングを示すタイミングチャートである。図７は、心拍信号、例えば心電図（ＥＣＧ、例えばＲ波）信号など、ならびに動脈圧信号を示している。図示されている特定の実施形態では、これらのパルス列は血圧信号の最小値によりトリガーされる。バーストインターバルは今やもう固定長ではなく、被験体の心拍数の変動により幾分変動することに留意すべきである。
他のタイミング信号および事象（元来は生理学的でないものも含む）に基づいてこれらのパルス列をトリガーすることも可能である。図７は相対的なタイミングの単なる一例を示しており、このトリガー事象が変わり得るものであり、及び／又はトリガー事象が変わり得ることから、このトリガー事象が遅延し得るものであることが理解されよう。種々の可能なトリガー信号および事象は、状況に応じて、単独で用いられてよく、またはあらゆる望ましい組合せで用いられてよい。次に、数多くの可能な代替的及び／又は補助的トリガー信号および事象について検討を加える。
ゆっくりとした生理学的な事象、例えば被験体の呼吸などをタイミング用に使用することができ、また、時間帯事象、例えば被験体が休んでいるか目覚めているかを検出するセンサーによりもたらされる信号なども使用することができ、更には日時計の内部時間さえも使用することができる。また、これらの様々な信号または事象のうちの一つまたはそれ以上が、圧反射活性化パラメーターを調節するための閉ループ系において使用し得ることも想定されており、更には、これらのパラメーターのうちの一つまたはそれ以上の調節に被験体が介入し得ることも想定されている。
（結論）
結論として、本発明は圧反射活性化用制御信号のタイミング調節において高度の柔軟性をもたらすことが分かる。上述の説明は本発明の特定の実施形態に関する完璧な説明であるが、上述の説明を、特許請求の範囲により定められる通りの本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
図１は、主要な動脈および静脈、ならびに関連する解剖学を示す、人体の胸部および頭部領域の概略図である。 図２Ａは、頸動脈洞および血管壁内における圧受容器の概略的な断面図である。 図２Ｂは、血管壁内における圧受容器の概略図、および圧反射系の概略的なフローチャートである。 図３は、本発明の一つの実施形態による、ヒト被験体に適用される圧反射活性化システムの概略図である。 図４は、本発明の一つの実施形態による、代表的な圧反射活性化装置制御信号に関する一組の概略的なタイミングチャートである。 図５は、本発明の一つの実施形態による、パルスレベルにおける二つの圧反射活性化装置に対するインターリーブ制御信号の様相を示すタイミングチャートである。 図６は、本発明の一つの実施形態による、投与レベルにおける二つの圧反射活性化装置に対するインターリーブ制御信号の様相を示すタイミングチャートである。 図７は、本発明の一つの実施形態による、心拍または血圧パルスによりトリガーされる圧反射活性化装置に対する制御信号のタイミングを示すタイミングチャートである。

Claims (19)

  1. 圧反射活性化システムであって、該システムが：
    圧反射活性化装置；
    制御システムであって、該制御システムが、血管壁内の１つ以上の圧受容器の近傍にある血管の上または中に配置されるように構成された電極を有し、該制御システムが、
    治療インターバルを確立することであって、該治療インターバルは、一連の投与インターバルの初めから該一連の投与インターバルの終わりまでのインターバルである、ことと、
    該治療インターバル内において、複数の投与インターバルを確立することと、
    時間依存性を有する電気的出力信号を発生することであって、第一部分が、第一の複数の投与インターバルにわたる第一治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられ、第二部分が、第二の複数の投与インターバルにわたる第二治療部分平均電力と呼ぶ平均電力により特徴付けられ、該第一治療部分平均電力が該第二治療部分平均電力とは異なっている、ことと
    を実行するように構成された制御システム；および
    該圧反射活性化装置に該電気信号を適用する相互接続機構；
    を含む、圧反射活性化システム。
  2. 前記制御システムが、前記圧反射活性化装置へ加えられる電力の前記時間依存性をもたらすべく選択された一つ以上のパルス特性を有する電気パルスを発生し、該パルス特性が、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数、パルス間隔、パルス波形、パルス極性およびパルス位相のうちの一つ以上を含む、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記治療インターバルが数分から数時間までのオーダーである、請求項１に記載のシステム。
  4. 前記治療インターバルが無制限である、請求項１に記載のシステム。
  5. 前記投与インターバルが、心周期よりも長い時間インターバルにより特徴付けられる生理学的な応答との相関性を有する信号によりトリガーされる、請求項１に記載のシステム。
  6. 前記生理学的応答が呼吸である、請求項５に記載のシステム。
  7. 少なくとも一つの投与インターバルの第一部分が第一投与部分平均電力における変動により特徴付けられ、ここで、該投与インターバルの該第一部分の中央付近における該第一投与部分平均電力が、該投与インターバルの該第一部分の初めおよび終わり付近における該第一投与部分平均電力よりも大きく、第一投与部分平均電力における変動が、該投与インターバルの該第一部分の初め付近における総体的に線形の右上がりの傾斜領域、該投与インターバルの該第一部分の中央付近における総体的に平坦な領域、および該投与インターバルの該第一部分の終わり付近における総体的に線形の右下がりの傾斜領域により特徴付けられる、請求項１に記載のシステム。
  8. 前記治療インターバルが複数の投与インターバルにわたる平均電力の変動により特徴付けられ、ここで、該平均電力が該治療インターバルの初め付近における投与インターバルの間で上昇している、請求項１に記載のシステム。
  9. 前記第二治療部分平均電力がゼロである、請求項１に記載のシステム。
  10. 前記治療インターバルが複数の投与インターバルにわたる平均電力の変動により特徴付けられ、治療インターバルの平均電力における変動が、該治療インターバルの初め付近における第一組の投与インターバルにわたる総体的に線形の右上がりの傾斜領域と、それに続く、第二組の投与インターバルにわたる総体的に平坦な領域および第三組の投与インターバルにわたる総体的に線形の右下がりの傾斜領域により特徴付けられる、請求項１に記載のシステム。
  11. 前記治療インターバルの前記第一部分の中央付近における投与インターバルでの平均電力が、該治療インターバルの該第一部分の初めおよび終わり付近における投与インターバルでの平均電力よりも大きい、請求項１に記載のシステム。
  12. 前記制御システムが、付加的な治療インターバルを確立し、該付加的な治療インターバルのそれぞれが第一の複数の投与インターバルにわたる第一治療部分平均電力により特徴付けられる第一部分および第二の複数の投与インターバルにわたる第二治療部分平均電力により特徴付けられる第二部分を有しており、該第一治療部分平均電力が該第二治療部分平均電力とは異なっている、請求項１に記載のシステム。
  13. 少なくとも幾つかの治療インターバルが他の治療インターバルよりも長い、請求項１２に記載のシステム。
  14. 各治療インターバルが数分から数時間までのオーダーである、請求項１２に記載のシステム。
  15. 前記圧反射活性化装置に加えられる前記平均電力が、前記治療インターバルの前記第一部分におけるそれぞれの初め付近での上昇斜面および該治療インターバルの該第一部分におけるそれぞれの終わり付近での下降斜面により特徴付けられる時間依存性を有している、請求項１２に記載のシステム。
  16. 少なくとも二つの連続した治療インターバルが等しい長さであり、それぞれ、等しい長さの第一部分を有している、請求項１２に記載のシステム。
  17. 第一組の電気パルスが複数の圧反射活性化装置のうちの第一の装置に加えられ、第二組の電気パルスが該複数の圧反射活性化装置のうちの第二の装置に加えられ、ここで、前記制御システムが、付加的な治療インターバルを確立し、前記第一組および第二組の電気パルスが個々の治療インターバルレベル、投与インターバルレベルまたは個々においてインターリーブされる、請求項１に記載のシステム。
  18. 投与インターバルが複数のバーストインターバルによって定義される、請求項１に記載のシステム。
  19. バーストインターバルが秒単位のオーダーである、請求項１８に記載のシステム。
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