JP4988838B2 - 創傷被覆材 - Google Patents

Description

本発明は、創傷被覆材(Wundauflage)およびその使用に関する。

従来技術においては、傷口に異物が入りこむことを防止し、かつ血液または傷口の分泌液を吸い上げることに主として用いられる多数の創傷被覆材が公知である。

乾燥創傷治療と湿潤創傷治療とは区別される。

乾燥創傷治療は、軽傷を保護し、かつ傷口の分泌液を吸い上げることに本質的に用いられる。

湿潤創傷治療においては、乾燥することと細菌が入りこむことから傷口を保護することによって改善された創傷治癒環境を生みだし、その際、可能な限りガスおよび水蒸気の交換が保証されていることが望ましい。そのような湿潤創傷治療は、二次的創傷治癒、慢性創傷のために、かつ時には一次的創傷治癒に際しても使用される。

二次的創傷治癒の場合、縫合、クリッピング等によっては閉じることのできない創縁のし開につながる組織欠損部が存在する。傷口を覆うために、生体本来の組織の増殖を促す必要がある。

改善された創傷ドレッシング(Wundverbaende)の製造を試みようと、種々の材料が使用されている。水能動ドレッシング(hydroaktive Verbaende)とも呼ばれるそのような材料は、例えばアルギン酸塩から、ポリウレタンベースのポリマーフォームまたは繊維フィラメント、例えばカルボキシメチルセルロースから成る。一部でこれらは殺菌効果を獲得するために銀イオンでドーピングされている。吸収された水分の度合いと量、定義された銀イオンの遊離および類似のパラメータによって製品の能力が定義される。

これまで市場で入手可能な製品は全て満足のいくものではなく、一部では材料が十分に安定しておらず、つまり相応する水分吸収量に従ってそれらは自らのコンシステンシーを保持することができない。一部では銀イオンの遊離があまりに大きすぎるため、組織内に塩化銀が沈殿することになる。

それゆえ本発明の対象は、従来技術の少なくともいくつかの欠点を克服する創傷被覆材である。

本発明による創傷被覆材は、少なくとも第一のおよび第二のフィラメントを包含する機能性フリースからの吸収層を有し、その際、第一のフィラメントは、ポリエチレンテレフタレートからのコア(Kern)とポリオレフィンからのシェル(Mantel)を包含し、かつ該シェル内には銀ソースが組み込まれており、かつその際、第二のフィラメントは、ポリアクリロニトリルからのコアとポリアクリルからのシェルを包含し、その際、該吸収層は水を０．１５〜１．２０ｍｌ／ｃｍ^２吸収することができる。

有利な形態において、創傷ドレッシングは少なくとも２つの層を有し、その際、１つの層は１０〜２５μｍの開口内径を有する疎水性材料からの傷口付近の層である。この出願の意味における疎水性材料は、９０゜を上回る水との接触角を形成するような材料である。適した材料は、殊にポリオレフィン、例えばポリエチレンである。

傷口付近の層は１０〜２５μｍの開口内径を有し、つまり該層は細孔に基づき透過性である。開口内径は−開口の正確な幾何学的形状とは無関係に−２点間の最も大きい間隔である。材料が様々の大きさの細孔を有する場合、定義された開口内径は、細孔の平均開口内径である。このオーダーにおけるそのような開口内径は、問題なく顕微鏡によって測定および評価されうる。

創傷被覆材の構成成分は、機能性フリースからの吸収層である。この機能性フリースは少なくとも２つのフィラメントを包含する。第一のフィラメントは、ポリエチレンテレフタレートからのコアとポリオレフィンからのシェルを有する。このシェル内には、銀イオンを放出することができる銀ソースが組み込まれている。

該シェルのための適したポリオレフィンは、例えばポリエチレン、ポリプロピレンである。ポリエチレンおよびポリプロピレンという用語は、変形物、例えばＨＤＰＥ、ＭＤＰＥ、ＬＤＰＥ、ＬＬＰＥ、延伸ポリプロピレンおよび二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰおよびＢＯＰＰ）を包含する。

銀イオンの遊離のために、有利には第一のフィラメントは銀ゼオライトを含有し、それは外側のシェル内に溶融して導入されており、かつそのことによってしっかりと組み込まれている。銀ゼオライトの適した濃度は０．８〜５質量％、有利には１．５〜５質量％または０．８〜１．５質量％のオーダーである。

第二のフィラメントとして、ポリアクリロニトリルからのコアと高吸収性ポリアクリルからのシェルを有するフィラメントが使用される。吸収層は外側に、有利にはポリアクリル酸とポリアクリル酸アンモニウムからのコポリマーから成る高吸収性ポリアクリル材料を有する。

吸収層は、吸収層内で１ｃｍ^２当たり水０．１５〜１．２ｍｌを吸収することができる。ドレッシング材の吸収量の測定は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ１３７２６−１の中で記載されている。

一実施形態において、吸収層はまた複数の単一層から構成されている。個々の層は短繊維として高密度にニードルされており、かつ種々の坪量(Flaechengewichte)を有してよい。吸収層の坪量全体は、有利には約１５０〜３５０ｇ／ｍ^２であり、それは複数の層に分与されうる。

本発明の一実施形態において、吸収層の少なくとも２つのフィラメントは一緒にらせん(Helix)を形成する：これは湿潤管理にプラスに作用を及ぼす。

別の有利な一実施形態において吸収層は、水との接触において７２時間にわたって創傷被覆材１００ｃｍ^２当たり１０〜１００μｇの銀イオンを放出することができる。試験条件は実施例の中で記載されている。これによって一方で、この濃度はこの時間にわたって有効であるほど高い。他方で、例えば塩化銀が傷口に付着するほど高くなりすぎることが防止される。

フィラメントのための適した直径は５〜１０μｍであり、その際、一実施形態においてコアは、有利には０．５〜２μｍのオーダーにおける直径を有する。コアおよびシェルを有するフィラメントの使用によって、それぞれの材料の有利な特性が組み合わされる。

一実施形態において、傷口付近の層と吸収層とは接着剤で結合されている。

有利な一実施形態において、創傷被覆材はとりわけ素早く吸い取る。それから吸収層は１０秒以内にその吸収容量の５０〜７０％を吸収しうる。さらに、創傷被覆材が加圧下で液体の僅かな吸収分しか放出しない場合に有利である。有利には、創傷被覆材は、３５００Ｐａ（２０ｍｍＨｇ）の圧力の場合、吸収された水の少なくとも５０％を保持する。試験は実施例の中で記載されている。

さらに、創傷被覆材が僅かな横方向の吸水性(Querfeuchtigkeit)を有することが有利である。横方向の吸水性とは、ある箇所で湿らされても、そのことで液体が材料全体に広がることはないことを意味する。これは次の利点を有する。すなわち、このことによって傷口の種々の領域間での細菌汚染が防止される。有利には、横方向の吸水性は２４時間当たり１５ｍｍ未満である。試験はＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １３７２６−２の中で記載されている。

さらに、第二のフィラメントにおいて、水と接触した際に繊維がそのコンシステンシーを失わないこと、つまり外側のシェルがコアから剥離しないことが有利である。これは、繊維の直径が水中で最大２倍に上昇し、かつ巨視的に層の剥離が認められえないことによって定義される。

使用されるフィラメントは、同じ比で吸収層内に含まれている必要はない。典型的に、吸収層の第一のフィラメントと第二のフィラメントの質量比は９０：１０〜５０：５０、有利には９０：１０〜７０：３０である。

さらに、本発明の対象は、創傷、殊に低下された微小循環および低下された酸素飽和係数、フリーラジカルまたは圧迫性虚血によって引き起こされるような慢性創傷を治療するための創傷被覆材の使用である。

本発明による創傷被覆材のためのとりわけ有利な用途は、例えば糖尿病性足病変による、殊にＩＩａ／ＩＩｂ度の熱傷に際しての、術後の創傷、例えば腫瘍切除後の放射線治療に際して起こる放射線創傷（放射線腫瘍）による、圧迫性潰瘍（褥瘡）、慢性動脈閉塞症に際して起こりうる動脈性潰瘍、慢性静脈不全症に際して起こりうる静脈性潰瘍である。別の用途は、細菌が原因の創傷と、化学的に引き起こされた、殊にまた生物兵器または化学兵器による創傷の治療である。

本発明による材料は湿式電極としても使用されうる。例えば創傷被覆材は電解液で水和されえ、次いで電極によって創傷面に直流が、有利には二重振幅の単相直流が流される。これによって血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の形成が促進されることが記載されていた。

有利には、治療時間は、毎秒１００〜１２０パルスのパルス繰り返し数をともなう１５分〜２４時間の範囲内にある。有利には、２００ボルトまでの電圧を有する、少ないパルス繰り返し数の直流が使用される。そのようなユニットの供給は、例えばバッテリーによっても行われうる。直流の典型的な曲線形は、１００μｓの固定パルス幅を有する単相の指数形直流パルスである。

創傷被覆材は、創傷を洗浄するためクリーニングクロス(Waschtuch)としても使用されうる。銀イオンの遊離は、そのことによって周囲への殺菌効果を可能にする。材料の重さは、有利には４０〜１００ｇ／ｍ^２の範囲内にある。

別の一実施形態において創傷被覆材は、パッドとして、例えばそれを水透過性のバッグに封入して洗濯機中に据えてよい。この際、それは銀イオンを放出し、洗濯機中で生物膜が形成されることを防止する。このために洗濯液中においてすでに１０^−６〜１０^−９モル／ｌの範囲の濃度で十分である。

さらに本発明の対象は、付加的にヒアルロン酸スプレー液(Hyaluronsaeurespray)を含有するキットである。本発明によるキットは、ヒアルロン酸との組み合わせにおいてとりわけ良好な効果を有する。

該ヒアルロン酸スプレー液は、以下の特性を有する：
・非架橋ヒアルロン酸１〜５ｍｇ／ｍｌ；
・次のものを調整するための緩衝物質および塩
−５．５〜６．０のｐＨ値および
−２５０〜３５０ミリオスモル／ｋｇのオスモル濃度；
・水。

該スプレー液は、非架橋ヒアルロン酸１〜５ｍｇ／ｍｌを含有する。有利には、量は１〜３ｍｇ／ｍｌである。付加的に該スプレー液は、ｐＨ値を５．５〜６．５の範囲に調整しかつオスモル濃度を２５０〜３５０ミリオスモル／ｋｇの範囲に調整するための緩衝物質および塩を含有する。

オスモル濃度は、溶液１キログラム当たりの溶解した粒子の数である。例えば塩化ナトリウム１モルから、解離に基づく水中での溶解によって粒子２オスモルが生じる。

さらに、創傷用スプレー液は水を含有する。

適した非架橋ヒアルロン酸は、有利には４００〜６００ｋＤａの範囲内の平均分子量を有する。有利な一実施形態において、ヒアルロン酸は−頻繁に従来技術において見られるように−鶏冠の抽出から分離されるのではなくバイオ発酵によって製造される。バイオ発酵されたヒアルロン酸は、頻繁に鶏冠の抽出からの生成物中に含有されているようなアレルギー性不純物を含まない。ヒアルロン酸を製造するためのとりわけ適した菌株は、スタフィロコッカス ポジェンス(staphylococcus pyogenes) Ｈ４４８９Ａである。該ヒアルロン酸は塩としても、例えばナトリウム塩またはカリウム塩としても使用してよい。

緩衝物質として、生体親和性の非毒性成分、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムが適している。ｐＨ値の調整は、例えば炭酸水素ナトリウムによる緩衝作用によって行ってよい。

とりわけ有利な組成物は公知のリンガー液に相当し、かつＮａＣｌ９ｇ／ｌ、ＫＣｌ０．２ｇ／ｌ、ＣａＣｌ_２０．２ｇ／ｌおよびＮａＨＣＯ_３０．１ｇ／ｌを含有する。

本発明による創傷用スプレー液には、粘度を調整するための試剤といった別の物質が含まれていてよい。

有利な一実施形態において、該創傷用スプレー液は別の作用物質を含まない。本出願の意味における作用物質は、患者細胞のレセプターを介して効果をもたらす物質、殊に成長因子といったペプチドベースの物質である。

本発明の別の有利な一実施形態において、該スプレー液は防腐剤を含まない。ここでわかったことは、防腐剤が創傷治癒にマイナスの影響を及ぼしうることである。

本発明により、創傷の領域全体に噴霧するためにスプレー液が使用される。適した供与量を達成するために、スプレー量は少しのみであることが望ましい。０．１〜０．１５ｍｌのオーダーでの噴霧ストローク１回当たりの量がとりわけ適している。

適した粘度は１〜８．５ｍ^２／ｓの範囲にある。該粘度によりスプレー液は、良好に噴霧されえかつ良好に分散されるのに十分なほど希溶液状であるが、他方で希溶液状でありすぎることもなく、それゆえ即座に創傷を流れる。

噴霧された量のヒアルロン酸は短時間で乾燥し、かつ別の成分によって、組織に重要な栄養素、例えば塩が供給されうる。

本発明によるスプレー液の投与により、とりわけ問題なく、患者にとって無痛で塗布される。それというのも、通常の湿布等と違って創傷に圧力がかからないからである。殊に有利なのは、使用されるヒアルロン酸が身体によって吸収されえ、すなわち、形成された創傷ドレッシングが創傷から再び引き離される必要がないことである。

意想外にも、本発明によるスプレー液によって、食作用、線維芽細胞増殖、サイトカインの遊離、細胞移動、血管形成およびコラーゲン合成が高められえたことがわかる。

創傷被覆材および殊にそのキットは、肥大組織およびコルチゾンが損傷した皮膚の治療にも適している。

繊維の走査型電子顕微鏡写真を示す図 癒合分析を示す図

本発明を以下の実施例によって詳細に説明する：
実施例１
ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンを溶融し、かつ該ポリエチレンに銀ゼオライトを２．５質量％の量で添加する。２つのポリマーの同時押出しを行い、その際、ポリエチレンテレフタレートはコアを形成する。温度降下および伸張によって２．９デシテックスの繊度に調整する。

図１は繊維の走査型電子顕微鏡写真を示す。

第二のフィラメントを、ポリアクリロニトリルとポリアクリル酸／ポリアクリル酸アンモニウム−コポリマーの同時押出しによって製造する。

第一のおよび第二のフィラメントから５１ｍｍの長さの断片を作製し、質量比３０：７０で混合しかつ回転するゴムロールミル(Gummiwalzwerk)に超音速で巻き上げる。これによってステープル不織布が形成される。

上記材料の３つの層（２５ｇ／ｍ^２、２２０ｇ／ｍ^２および２５ｇ／ｍ^２）を重ねて置き、"ニードルパンチ"によって絡合させる。形成されたテキスタイル面を低アレルギー性のアクリレート接着剤により被覆し、かつポリオレフィンと熱的に結合する。次いで該製品を切断しかつ包装する。最終的な殺菌は^６０Ｃｏからの電離放射線により行う。

実施例２：特性の試験
実施例２ａ：銀の遊離の測定
銀イオンの遊離をＩＣＰ−ＯＥＳ分析（誘導結合プラズマ発光分光分析法）によって測定した。遊離速度は６０．１５μｇ／１００ｃｍ^２であった。

実施例２ｂ：吸収挙動の測定
吸収挙動の測定をＤＩＮ ＥＮ １３７２６−１ −吸収量に従って行った；該試験法は、液体と接触した際の吸引能と水蒸気の輸送を考慮した上での創傷被覆材の吸引特性の評価を下す。７７．５５ｇ／１００ｃｍ^２の吸収力があるとわかった。

実施例２ｃ：横方向の吸水性の測定
横方向の吸水性の測定を、ＤＩＮ ＥＮ１３７２６−２ −水蒸気の透過速度に従って行った；該試験法は、透過性のシート状複合材料の水蒸気の輸送速度の評価を下す。１１ｍｍ／２４ｈと測定された。

実施例２ｄ：圧縮圧力下での挙動の測定
測定をＤＩＮ ＥＮ １３７２６．３ −防水度に従って行った；該試験法は、５００ｍｍの水柱の静水圧に３００ｓのあいだ耐えられる能力の評価を下す。この場合、容量の約７０％を保持することができた。２０ｍｍＨｇの圧力を用いた試験の場合、１８ｇ／１００ｃｍ^２を保持することができた。

実施例２ｅ：機械的特性
製品は約２９０ｇ／ｍ^２の全体質量および２．５ｍｍの厚さを有していた。長手方向の引張強さ（ＥＮ２９０７３−０３）は３１ｎ／５０ｍｍであり、かつＥＮ２９０７３−０３に従う長手方向の伸びは９％であった。

実施例３：
バイオ発酵によって獲得されたメディカルグレード(medical grade)のヒアルロン酸ナトリウム塩を品質試験にかけた。該製品は、４００〜６００ｋＤａの分子量を有していた。タンパク質の含有率は≦０．３質量％、塩化物の含有率は≦０．５質量％および鉄の含有率は≦８０ｐｐｍであった。

ヒアルロン酸ナトリウム塩２ｇを１リットルのリンガー液に溶解した。該リンガー液は、１リットル当たり塩化ナトリウム９ｇ、塩化カリウム０．２ｇ、塩化カルシウム０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇを含有していた。ｐＨ値を試験し、かつ水酸化ナトリウムもしくは塩酸により６．０の範囲に調整した。約２００ミリオスモル／ｋｇのオスモル濃度が生じた。

完成した製品を噴霧装置（Ｃｏｍｏｄ^（Ｒ）系）に充填した。

本発明による製品は、消毒した傷口に直接噴霧することができる。傷口の大きさに依存して、およそ２回の噴霧ストロークで十分である。

実施例４：
観察的研究
４週間の管理された観察的研究を、慢性静脈不全症（ＣＶＩ）を患う１０人の患者で、本発明による創傷被覆材を用いて週毎に３〜４回ドレッシングを交換しながら実施した。治療は湿潤治療として行った。自己水素化が十分ではない場合はリンガー液で補った。全ての患者をドキュメンテーションシステムにより把握しかつ記録した。患者は特別には選択されていなかったが、彼らは潰瘍の治療に重点をおいて診療所を頻繁に訪れる普通の患者（クライアント）に該当していた。その際、創傷の評価、観察をＦａｌａｎｇａ Ｔ．Ｉ．Ｍ．Ｅと同じように行った。

患者の一人は最初にとりわけ大きい創傷部分を示していた。この患者が結果から考慮されない場合、以下の評価が得られる。

結果
本発明によるドレッシングは、慢性創傷の場合に６０％を上回る創傷部分の退縮を４週間内に達成するのに適している。

図２は癒合分析を示す。約５０％の患者において癒合期間は８週間であり、全患者の７５％は１２週間で癒合している。

Claims (19)

1. 少なくとも第一のおよび第二のフィラメントを包含する機能性フリースからの吸収層を包含する創傷被覆材であって、
   その際、第一のフィラメントは、ポリエチレンテレフタレートからのコアとポリオレフィンからのシースを包含し、かつ該シース内には銀ソースが組み込まれており、かつ
   その際、第二のフィラメントは、ポリアクリロニトリルからのコアとポリアクリルからのシースを包含し、
   その際、吸収層は水を０．１５〜１．２０ｍｌ／ｃｍ^２吸収することができる
   少なくとも第一のおよび第二のフィラメントを包含する機能性フリースからの吸収層を包含する創傷被覆材。
2. 創傷被覆材が少なくとも２つの層を包含し、かつ１０〜２５μｍの開口内径を有する疎水性材料からの傷口付近の層を包含することを特徴とする、請求項１記載の創傷被覆材。
3. 傷口付近の層が、ポリオレフィンから成ることを特徴とする、請求項２記載の創傷被覆材。
4. ポリオレフィンがポリエチレンであることを特徴とする、請求項３記載の創傷被覆材。
5. 吸収層の２つのフィラメントが一緒にらせんを形成することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
6. 吸収層が、水との接触に際して７２時間にわたって創傷被覆材１００ｃｍ^２当たり銀イオン１０μｇ〜１００μｇを放出することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
7. 第一のフィラメントおよび第二のフィラメントが互いに無関係に５〜２０μｍの直径を有することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
8. 第一のフィラメントおよび第二のフィラメントが互いに無関係に０．５〜２μｍの直径を有するコアを有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
9. 創傷付近の層と吸収層とが接着剤で結合されていることを特徴とする、請求項２から４までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
10. 吸収容量の５０〜７０％が３０秒で吸収されうることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
11. ２０ｍｍＨｇの圧縮圧力下で少なくとも吸収量の５０％を保持する能力があることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
12. 横方向の吸水性が２４時間で５〜１５ｍｍであることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
13. 繊維フィラメントの外側のシースがコアから剥離しないことを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
14. 第一のおよび第二のフィラメントが１：３〜３：１の質量比にあることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
15. 創傷の治療のために用いられることを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項記載の創傷被覆材。
16. 慢性創傷の治療のために用いられることを特徴とする、請求項１４記載の創傷被覆材。
17. 請求項１から１４までのいずれか１項記載の創傷被覆材およびヒアルロン酸含有スプレー液を含有するキット。
18. 圧迫性潰瘍（褥瘡）、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、神経性潰瘍、熱傷、殊にＩＩａ／ＩＩｂ度の熱傷、術後の創傷、放射線創傷（放射線腫瘍）、細菌が原因の創傷または化学的に引き起こされた創傷の治療のために用いられることを特徴とする、請求項１４記載の創傷被覆材。
19. 湿潤電極として用いられることを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項記載の創傷被覆材。

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