JP4982771B2 - 炎症性疾患の判定方法 - Google Patents
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Description
本発明はインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む炎症性疾患の判定方法、該方法に使用されるオリゴヌクレオチド、該オリゴヌクレオチドを含む炎症性疾患診断用キット、並びにそれらの利用に関する。本発明はさらに、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子を利用した炎症性疾患の治療薬のスクリーニング方法にも関する。
心筋梗塞を含む冠状動脈疾患は、先進国において主な死亡原因である (非特許文献１)。アテローム性動脈硬化症発症の一因となる冠状動脈リスク因子が明らかになっている (非特許文献２)。個々の因子は部分的に遺伝的制御を受けるが、家族歴陽性は独立した予測因子であり (非特許文献３)、心筋梗塞の遺伝的寄与因子の存在が示唆される。家族研究又は双生児研究などの多数の研究により心筋梗塞の病因における遺伝的要素の証拠が提供されている (非特許文献４)。最近では、連鎖解析および／または一塩基多型（SNP）を用いた患者・対照相関解析によって、心筋梗塞感受性遺伝子の候補が幾つかの染色体遺伝子座に同定されている (非特許文献５から９)。
炎症は、アテローム性動脈硬化症の一因となり心筋梗塞のリスクを増大させる可能性があることが示された (非特許文献２)。それは、修飾リポ蛋白質、単球由来マクロファージ、Tリンパ球および血管壁由来の血管平滑筋細胞の間の複雑な相互作用の結果である。最近の研究では、接着分子、ケモカイン、成長因子、蛋白質分解酵素およびその阻害剤などの、アテローム性動脈硬化性プラークの形成及び破壊における化学誘引物質の重要性が明らかにされている (非特許文献１０から１３)。
インターアルファ（グロブリン）インヒビター3（ITIH3）は、血漿セリンプロテアーゼインヒビターの１成分であり、多数の研究により、炎症誘発プロセスとの関係が示唆されている (非特許文献１４)。この蛋白質は、軽鎖（ビクニン）のコンドロイチン硫酸鎖への独特な共有結合に特徴がある。プレアルファトリプシンインヒビター（PαI）と呼ばれる複合体が肝細胞から合成されて、血漿中へ放出される。炎症反応中に血液漏出とともに、血清中PαIが血管外組織内のヒアルロナン（HA）と遭遇すると、コンドロイチン硫酸はトランスエステル化反応によってHAに鎖状につながり、マトリックス構造を構成する。この複合体は、慢性関節リウマチや炎症性腸疾患などの炎症性疾患に関連することが明らかにされている (非特許文献１５)。
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本発明の課題は、心筋梗塞と関連性のある遺伝子多型を同定し、その遺伝子多型を利用して心筋梗塞をはじめとする炎症性疾患を判定する方法、該方法に用いることのできるオリゴヌクレオチド、炎症性疾患診断用キット、並びに炎症性疾患の治療薬などを提供することにある。
本発明者らは、大規模な患者・対照相関解析において、心筋梗塞感受性の1個のSNPを全ゲノムから抽出した。本発明者らは、このSNPが、遺伝子座近傍の他のSNPとの連鎖不平衡から孤立していること、そしてこのSNPが単独でITIH3の転写レベルに影響を及ぼすことを実証した。即ち、このゲノム領域には他のITIHファミリー遺伝子、すなわちITIH1とITIH4を含まれるが (Diarra-Mehrpour, M. Eur. J. Biochem. 179(1), 147-154 (1989))、連鎖不平衡解析により、エクソン2の15A/GのSNPは、他の全てのSNPと連鎖不平衡ではないことを明らかにした。さらに、HapMapデータからも同様の結果が得られることを確認した（The International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature. 426, 789-796 (2003)、http://www.hapmap.org/にて参照可能）。上記の結果から、ITIH3のエクソン２の15A/G のSNPが心筋梗塞のリスクを与えることが分かった。さらに本発明者らは、このSNPがITIH3の転写レベルに影響するのではないかという仮説を立てた。図３ａに示す通り、エクソン2の15G対立遺伝子を含むルシフェラーゼベクターはA対立遺伝子を含むクローンの2〜3倍高い転写活性を示し、エクソン２における置換がITIH3の転写レベルに影響を及ぼすことが示された。さらに、ゲルシフトアッセイにより、未同定の転写因子との結合についての蛋白質の親和性に対立遺伝子による差異があることを見出した（図３ｂ）。これらの結果は、このSNPがITIH3発現のレベルに影響を及ぼすことを示している。本発明はかかる知見により完成されたものである。
すなわち、本発明によれば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子に存在する少なくとも一種の遺伝子多型を検出することを含む、炎症性疾患の判定方法が提供される。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子に存在する少なくとも一種の一塩基多型を検出することを含む、炎症性疾患の判定方法が提供される。
本発明によればまた、下記の（１）から（３）よりなる群から選ばれる少なくとも一種の一塩基多型を検出することを含む、炎症性疾患の判定方法が提供される。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
好ましくは、炎症性疾患は心筋梗塞である。
本発明によればまた、下記の（１）から（３）よりなる群から選ばれる少なくとも１つの部位を含む連続する少なくとも１０塩基の配列、又はその相補配列にハイブリダイズすることができ、上記のいずれかに記載の方法においてプローブとして用いるオリゴヌクレオチドが提供される。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
本発明によればまた、下記の（１）から（３）よりなる群から選ばれる少なくとも１つの部位を含む連続する少なくとも１０塩基の配列、及び／又はその相補配列を増幅することができ、上記のいずれかに記載の方法においてプライマーとして用いるオリゴヌクレオチドが提供される。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
好ましくは、プライマーはフォワードプライマー及び／又はリバースプライマーである。
本発明によればまた、上記のいずれかに記載のオリゴヌクレチドの1種以上を含む、炎症性疾患診断用キットが提供される。
好ましくは、炎症性疾患は心筋梗塞である。
好ましくは、炎症性疾患は心筋梗塞である。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を検出することを含む、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態の分析方法が提供される。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することを含む、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性の測定方法が提供される。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性を阻害する候補物質の存在下で該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することを含む、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質のスクリーニング方法が提供される。
本発明によればまた、上記したスクリーニング方法により得られるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質が提供される。
好ましくは、前記インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片の下流にリポーター遺伝子を結合させた転写ユニットを細胞に導入し、該細胞を培養し、リポーター活性を測定することによって該遺伝子の発現を分析する。
好ましくは、前記リポーター遺伝子はルシフェラーゼ遺伝子である。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含む遺伝子断片とインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子の存在が予想される試料を接触させ、上記断片と転写制御因子との結合を検出することを含む、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子のスクリーニング方法が提供される。
好ましくは、検出はゲルシフトアッセイにより行われる。
好ましくは、検出はゲルシフトアッセイにより行われる。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を抑制する物質を有効成分として含む、炎症性疾患の治療薬が提供される。
好ましくは、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を抑制する物質は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体又はｓｉＲＮＡである。
好ましくは、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を抑制する物質は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体又はｓｉＲＮＡである。
本発明によればまた、細胞と候補物質とを接触させる工程、細胞内におけるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3をコードする遺伝子の発現量を分析する工程、及び候補物質の非存在下の条件と比較して当該遺伝子の発現量を低下させる候補物質を炎症性疾患の治療薬として選択する工程を含む、炎症性疾患の治療薬のスクリーニング方法が提供される。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態を、炎症性疾患治療薬の存在下及び非存在下で比較観察する工程を含む、炎症性疾患治療薬の作用機序の確認方法が提供される。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態を、炎症性疾患治療薬の存在下及び非存在下で比較観察する工程を含む、炎症性疾患治療薬の作用機序の確認方法が提供される。
本発明の方法によれば、心筋梗塞を初めとする炎症性疾患の発症の有無の判断、疾患発症の可能性の判断を正確にかつ迅速に行うことができる。
[１] 炎症性疾患の判定方法
本発明の方法は、炎症性疾患と関連性を示す特定遺伝子に存在する遺伝子多型、特には一塩基多型（ＳＮＰｓ）を検出することによって、炎症性疾患の発症の有無、あるいは炎症性疾患の発症の可能性を判定する方法である。
上記の特定遺伝子とは、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子であって、遺伝子多型は、この遺伝子を含むゲノムＤＮＡのエクソン又はイントロンに存在する。
本発明の方法は、炎症性疾患と関連性を示す特定遺伝子に存在する遺伝子多型、特には一塩基多型（ＳＮＰｓ）を検出することによって、炎症性疾患の発症の有無、あるいは炎症性疾患の発症の可能性を判定する方法である。
上記の特定遺伝子とは、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子であって、遺伝子多型は、この遺伝子を含むゲノムＤＮＡのエクソン又はイントロンに存在する。
本発明において「インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子（又は又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子）に存在する少なくとも一種の遺伝子多型（一塩基多型など）を検出する」とは、(i)当該遺伝子多型（遺伝子側多型と称する）を直接検出すること、及び(ii)前記遺伝子の相補配列側に存在する遺伝子多型（相補側多型と称する）を検出し、その検出結果から遺伝子側多型を推定することの双方を指すものとする。ただし、遺伝子側の塩基と相補配列側の塩基とが完全に相補的な関係にあるとは限らないという理由から、遺伝子側多型を直接検出することがより好ましい。
なお、本発明において検出対象となる一塩基多型としては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子に存在する遺伝子多型が挙げられ、より具体的には、下記の（１）から（３）よりなる群から選ばれる少なくとも一種の一塩基多型が挙げられる。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
（１）インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型、
（２）インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基におけるＡ／Ｃの多型、及び
（３）上記（１）又は（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型。
本明細書において、エクソン又はイントロンにおけるＸ番目の塩基を、その位置を示す数字Ｘと、塩基を表す記号との組み合わせで示す場合がある。例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の「１５Ａ／Ｇ」とは、エクソン２の１５番目の位置にあるＡ又はＧを示す。配列表の配列番号１に、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のゲノムの塩基配列を示す。エクソン２の１５番目の位置にあるＡ又はＧは、配列番号１の８２０番目の塩基（配列番号１の８２０番目の塩基であるｒは、Ａ又はＧを示す）に相当する。
また、インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の「５３６Ａ／Ｃ」とは、イントロン１０の５３６番目の位置にあるＡ又はＣを示す。配列表の配列番号２に、インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のゲノムの塩基配列を示す。イントロン１０の５３６番目の位置にあるＡ又はＣは、配列番号２の６２８４番目の塩基（配列番号２の６２８４番目の塩基であるｍは、Ａ又はＣを示す）に相当する。
本発明においては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧである場合は、炎症性疾患が発症している、あるいは発症の可能性が高いと判定できる。これに対し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＡである場合は、炎症性疾患が発症していない、あるいは発症の可能性が低いと判定できる。
本発明においては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基がＡである場合は、炎症性疾患が発症している、あるいは発症の可能性が高いと判定できる。これに対し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター1遺伝子のイントロン１０の５３６番目の塩基がＣである場合は、炎症性疾患が発症していない、あるいは発症の可能性が低いと判定できる。
さらに本発明においては、上記（１）及び（２）に記載の多型と連鎖不平衡係数D’が０.８以上の連鎖不平衡状態にある多型を用いることもできる。連鎖不平衡とは、２つの対立遺伝子がそれぞれ独立に遺伝する場合よりも大きな頻度で互いに連鎖して遺伝することをいう。ＳＮＰｓマーカーは、日本人を含むアジア人とヨーロッパ人では平均２２ｋｂ以内で連鎖不平衡が保たれている。また、アフリカ人では平均１１ｋｂ以内で連鎖不平衡が保たれていることが報告されている。さらに、このような連鎖不平衡を示す一群の対立遺伝子のことをハプロタイプと称する。インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子座において複数のＳＮＰｓがある場合、その多型の組み合わせは個人によって異なる。この組み合わせがいわゆるハプロタイプマーカーであり、個人の多様性を表している。このようなハプロタイプマーカーを利用して被験者の遺伝情報と炎症性疾患に対する素因を関連付けることができる。連鎖不平衡係数D'は、２つのSNPについて第一のSNPの各アレルを（A，a）、第二のSNPの各アレルを（B，b）とし、４つのハプロタイプ（AB，Ab，aB，ab）の各頻度をPAB，PAb，PaB，Pabとすると、下記式により得られる。
D'＝（PABPab-PAbPaB）/Min[（PAB+PaB）（PaB+Pab），（PAB+PAb）（PAb+Pab）]
[式中、Min[（PAB+PaB）（PaB+Pab），（PAB+PAb）（PAb+Pab）]は、（PAB+PaB）（PaB+Pab）と（PAB+PAb）（PAb+Pab）とのうち、値の小さい方をとることを意味する。]
[式中、Min[（PAB+PaB）（PaB+Pab），（PAB+PAb）（PAb+Pab）]は、（PAB+PaB）（PaB+Pab）と（PAB+PAb）（PAb+Pab）とのうち、値の小さい方をとることを意味する。]
本発明では、好ましくは、連鎖不平衡係数D'が0.8以上、より好ましくは0.95以上、さらに好ましくは0.99以上、最も好ましくは１である多型を用いることができる。
本明細書において、疾患の「判定」とは疾患発症の有無の判断、疾患発症の可能性の判断（罹患危険性の予想）、疾患の遺伝的要因の解明などをいう。
また、疾患の「判定」は、上記の一塩基多型の検出法による結果と、所望により他の多型分析(ＶＮＴＲやＲＦＬＰ）及び／又は他の検査結果と合わせて行うこともできる。
また、本明細書において、「炎症性疾患」とは、炎症性病態との相関が知られている細胞接着因子やサイトカインの誘導が認められる疾患であれば特に限定はされないが、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリマトーデス、炎症性腸炎、種々のアレルギー反応、細菌性ショック、心筋梗塞や脳卒中などの動脈硬化性疾患などが挙げられ、特には心筋梗塞が挙げられる。
（検出対象）
遺伝子多型の検出の対象は、ゲノムＤＮＡが好ましいが、場合によっては（つまり多型部位及びその隣接領域の配列がゲノムと同一または完全相補的になっている場合）ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡを使用することもできる。また、上記対象を採取する試料としては、任意の生物学的試料、例えば血液、骨髄液、精液、腹腔液、尿等の体液；肝臓等の組織細胞；毛髪等の体毛等が挙げられる。ゲノムＤＮＡ等は、これらの試料より常法に従い抽出、精製し、調製することができる。
遺伝子多型の検出の対象は、ゲノムＤＮＡが好ましいが、場合によっては（つまり多型部位及びその隣接領域の配列がゲノムと同一または完全相補的になっている場合）ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡを使用することもできる。また、上記対象を採取する試料としては、任意の生物学的試料、例えば血液、骨髄液、精液、腹腔液、尿等の体液；肝臓等の組織細胞；毛髪等の体毛等が挙げられる。ゲノムＤＮＡ等は、これらの試料より常法に従い抽出、精製し、調製することができる。
(増幅）
遺伝子多型を検出するにあたっては、まず遺伝子多型を含む部分を増幅する。増幅は、例えばＰＣＲ法によって行われるが、他の公知の増幅方法、例えばＮＡＳＢＡ法、ＬＣＲ法、ＳＤＡ法、ＬＡＭＰ法等で行ってもよい。
遺伝子多型を検出するにあたっては、まず遺伝子多型を含む部分を増幅する。増幅は、例えばＰＣＲ法によって行われるが、他の公知の増幅方法、例えばＮＡＳＢＡ法、ＬＣＲ法、ＳＤＡ法、ＬＡＭＰ法等で行ってもよい。
プライマーの選択は、例えば、配列番号１又は２で示す塩基配列における、前記の一塩基多型部位を含む連続する少なくとも１０塩基以上、好ましくは１０〜１００塩基、より好ましくは１０〜５０塩基の配列、及び／又はその相補配列を増幅するように行う。
プライマーは、前記の一塩基多型部位を含む所定塩基数の配列を増幅するためのプライマーとして機能し得る限り、その配列において１又はそれ以上の置換、欠失、付加を含んでいてもよい。
増幅のために用いるプライマーは、試料が一の対立遺伝子型の場合にのみ増幅されるようにフォワードプライマー又はリバースプライマーの一方が一塩基多型部位にハイブリダイズするように選択してもよい。プライマーは必要に応じて蛍光物質や放射性物質等により標識することができる。
（遺伝子多型の検出）
遺伝子多型の検出は、一の対立遺伝子型に特異的なプローブとのハイブリダイゼーションにより行うことができる。プローブは、必要に応じて、蛍光物質や放射性物質等の適当な手段により標識してもよい。プローブは、前記の一塩基多型部位を含み、被検試料とハイブリダイズし、採用する検出条件下に検出可能な程度の特異性を与えるものである限り何等限定はない。プローブとしては、例えば配列番号１又は２に示す配列における、前記の一塩基多型部位を含む連続する少なくとも１０塩基以上、好ましくは１０〜１００塩基の配列、より好ましくは１０〜５０塩基の配列、又はそれらの相補配列にハイブリダイズすることのできるオリゴヌクレオチドを用いることができる。また、一塩基多型部位がプローブのほぼ中心部に存在するようにオリゴヌクレオチドを選択するのが好ましい。該オリゴヌクレオチドは、プローブとして機能し得る限り、即ち、目的の対立遺伝子型の配列とハイブリダイズするが、他の対立遺伝子型の配列とはハイブリダイズしない条件下でハイブリダイズする限り、その配列において１又はそれ以上の置換、欠失、付加を含んでいてもよい。また、プローブには、ＲＣＡ（rolling circle amplification)法による増幅に用いられる一本鎖プローブ（パドロックプローブ）のように、ゲノムＤＮＡとアニールし、環状になることによって上記のブロープの条件を満たすプローブが含まれる。
遺伝子多型の検出は、一の対立遺伝子型に特異的なプローブとのハイブリダイゼーションにより行うことができる。プローブは、必要に応じて、蛍光物質や放射性物質等の適当な手段により標識してもよい。プローブは、前記の一塩基多型部位を含み、被検試料とハイブリダイズし、採用する検出条件下に検出可能な程度の特異性を与えるものである限り何等限定はない。プローブとしては、例えば配列番号１又は２に示す配列における、前記の一塩基多型部位を含む連続する少なくとも１０塩基以上、好ましくは１０〜１００塩基の配列、より好ましくは１０〜５０塩基の配列、又はそれらの相補配列にハイブリダイズすることのできるオリゴヌクレオチドを用いることができる。また、一塩基多型部位がプローブのほぼ中心部に存在するようにオリゴヌクレオチドを選択するのが好ましい。該オリゴヌクレオチドは、プローブとして機能し得る限り、即ち、目的の対立遺伝子型の配列とハイブリダイズするが、他の対立遺伝子型の配列とはハイブリダイズしない条件下でハイブリダイズする限り、その配列において１又はそれ以上の置換、欠失、付加を含んでいてもよい。また、プローブには、ＲＣＡ（rolling circle amplification)法による増幅に用いられる一本鎖プローブ（パドロックプローブ）のように、ゲノムＤＮＡとアニールし、環状になることによって上記のブロープの条件を満たすプローブが含まれる。
本発明に用いるハイブリダイゼーション条件は、対立遺伝子型を区別するのに十分な条件である。例えば、試料が一の対立遺伝子型の場合にはハイブリダイズするが、他の対立遺伝子型の場合にはハイブリダイズしないような条件、例えばストリンジェントな条件である。ここで、「ストリンジェントな条件」としては、例えば、例えば、モレキュラークローニング・ア・ラボラトリーマニュアル第２版（Sambrook et al., 1989)に記載の条件等が挙げられる。具体的には、例えば、６×ＳＳＣ（１×ＳＳＣの組成：０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ７．０）、０．５％ＳＤＳ、５×デンハート及び１００ｍｇ／ｍｌニシン精子ＤＮＡを含む溶液中プローブとともに６５℃で一晩保温するという条件等が挙げられる。
プローブは、一端を基板に固定してＤＮＡチップとして用いることもできる。この場合、ＤＮＡチップには、一の対立遺伝子型に対応するプローブのみが固定されていても、両方の対立遺伝子型に対応するプローブが固定されていてもよい。
遺伝子多型の検出は、制限酵素断片長多型分析法（ＲＦＬＰ：Restriction fragment length polymorphism）により行うこともできる。この方法では、一塩基多型部位がいずれの遺伝子型をとるかによって制限酵素により切断されるか否かが異なってくる制限酵素で試料核酸を消化し、消化物の断片の大きさを調べることにより、該制限酵素で試料核酸が切断されたか否かを調べ、それによって試料の多型を分析する。
遺伝子多型の検出は、増幅産物を直接配列決定することによって行ってもよい（ダイレクトシークエンシング法）。配列決定は、例えばジデオキシ法、Maxam-Gilbert法等の公知の方法により行うことができる。
遺伝子多型の検出は、インベーダーアッセイにより行ってもよい。この方法では、SNPがあるかどうかテストするDNAターゲットフラグメントに対して相補的配列を持つインベーダーオリゴと５’のフラップ構造を持ち、SNPを検出するための相補的オリゴ（シグナルプローブ）を使用する。まずターゲットDNAに対してインベーダーオリゴとシグナルプローブをハイブリダイズさせる。この時、インベーダーオリゴとプローブは１塩基がオーバーラップする構造(invasive structure)を持つ。この部分にCleavase（Archaeoglobus fulgidusから分離されたフラップ・エンドヌクレアーゼ）が作用し、SNP部位のシグナルプローブの塩基とターゲットの塩基が相補的（SNPなし）の場合にはシグナルプローブの５'フリップが切断される。切断された５’フリップはFRET Probe (Fluorescence resonance energy transfer probe)にハイブリダイズする。FRET プローブ上には蛍光色素とクエンチャー(Quencher)が近接しており、蛍光が抑制されるが、５’フリップDNAが結合することによりCleavaseによって蛍光色素の部分が切断され、蛍光シグナルが検出できる。
遺伝子多型の検出はまた、変性勾配ゲル電気泳動法（ＤＧＧＥ：denaturing gradient gel electrophoresis）、一本鎖コンフォメーション多型解析(ＳＳＣＰ：single strand conformation polymorphism）、対立遺伝子特異的ＰＣＲ(allele- specific PCR）、ＡＳＯ（allele-specific oligonucleotide）によるハイブリダイーゼーション法、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ：chemical cleavage of mismatches）、ＨＥＴ（heteroduplex method)法、ＰＥＸ(primer extension)法、ＲＣＡ（rolling circle amplification)法等を用いることができる。
[２] 炎症性疾患診断用キット
前記のプライマー又はプローブとしてのオリゴヌクレオチドは、これを含む炎症疾患診断用キットとして提供できる、キットは、上記遺伝子多型の分析法に使用される制限酵素、ポリメラーゼ、ヌクレオシド三リン酸、標識、緩衝液等を含んでいてもよい。
前記のプライマー又はプローブとしてのオリゴヌクレオチドは、これを含む炎症疾患診断用キットとして提供できる、キットは、上記遺伝子多型の分析法に使用される制限酵素、ポリメラーゼ、ヌクレオシド三リン酸、標識、緩衝液等を含んでいてもよい。
[３] インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態の分析方法
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を検出することによって、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態を分析することができる。即ち、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧである場合は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現量が多いと判断でき、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＡである場合は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現量が少ないと判断できる。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を検出することによって、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現状態を分析することができる。即ち、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧである場合は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現量が多いと判断でき、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＡである場合は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現量が少ないと判断できる。
[４] インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性の測定方法
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することによってインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性を測定することができる。
本発明によればまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することによってインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性を測定することができる。
本発明の好ましい態様によれば、前記インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片の下流にリポーター遺伝子を結合させた転写ユニットを細胞に導入し、該細胞を培養し、リポーター活性を測定することによって該遺伝子の発現を分析する。
一塩基多型がプロモーター部位に存在する場合は、その一塩基多型を含む遺伝子の下流にレポーター遺伝子を挿入した系を導入した細胞を培養し、レポーター活性を測定すれば、一塩基多型による転写効率に違いを測定することができる。
ここでリポーター遺伝子としては、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコール、アセチルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼなどの遺伝子が用いられる。
[５] インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の転写活性阻害物質のスクリーニング方法
本発明においては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性を阻害する候補物質の存在下で該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することによってインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質をスクリーニングすることできる。
本発明においては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片を細胞に導入し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性を阻害する候補物質の存在下で該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することによってインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質をスクリーニングすることできる。
本発明の好ましい態様によれば、前記インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子断片の下流にリポーター遺伝子を結合させた転写ユニットを細胞に導入し、該細胞を培養し、リポーター活性を測定することによって該遺伝子の発現を分析する。
例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の発現量が有意に高いことが認められる一塩基多型（例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧである場合）を有する遺伝子の下流にレポーター遺伝子を挿入した系を導入した細胞を候補物質の存在下又は非存在下の両方の場合について培養し、候補物質の存在下で培養を行った場合にレポーター活性が下がれば、その候補物質は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質として選択することができる。
例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の発現量が有意に高いことが認められる一塩基多型（例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧである場合）を有する遺伝子の下流にレポーター遺伝子を挿入した系を導入した細胞を候補物質の存在下又は非存在下の両方の場合について培養し、候補物質の存在下で培養を行った場合にレポーター活性が下がれば、その候補物質は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質として選択することができる。
ここでリポーター遺伝子としては、上記に挙げた遺伝子が用いられる。
候補物質としては任意の物質を使用することができる。候補物質の種類は特に限定されず、個々の低分子合成化合物でもよいし、天然物抽出物中に存在する化合物でもよく、あるいは化合物ライブラリー、ファージディスプレーライブラリー、コンビナトリアルライブラリーでもよい。候補物質は、好ましくは低分子化合物であり、低分子化合物の化合物ライブラリーが好ましい。化合物ライブラリーの構築は当業者に公知であり、また市販の化合物ライブラリーを使用することもできる。
候補物質としては任意の物質を使用することができる。候補物質の種類は特に限定されず、個々の低分子合成化合物でもよいし、天然物抽出物中に存在する化合物でもよく、あるいは化合物ライブラリー、ファージディスプレーライブラリー、コンビナトリアルライブラリーでもよい。候補物質は、好ましくは低分子化合物であり、低分子化合物の化合物ライブラリーが好ましい。化合物ライブラリーの構築は当業者に公知であり、また市販の化合物ライブラリーを使用することもできる。
上記のスクリーニング法により得られるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質もまた本発明の範囲内である。このようなインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写活性阻害物質は、心筋梗塞治療剤、抗炎症剤、免疫抑制剤などの各種薬剤の候補物質として有用である。
[６] インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子のスクリーニング方法
本発明においてはまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含む遺伝子断片と、プインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子の存在が予想される試料を接触させ、上記断片と転写制御因子との結合を検出することによって、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子をスクリーニングすることができる。前記の一塩基多型を含む遺伝子断片とインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子の存在が予想される物質との結合の検出は、ゲルシフト法（電気泳動移動度シフト解析： electrophoretic mobility shift assay, EMSA）、DNase I フットプリント法等によって行うことがきるが、ゲルシフト法が好ましい。ゲルシフト法では、タンパク質（転写制御因子）が結合すると、分子サイズが大きくなり電気泳動におけるDNAの移動度が低下するので、32Pで標識した遺伝子断片と転写制御因子を混ぜ、ゲル電気泳動にかける。オートラジオグラフィーでDNAの位置を見ると、因子の結合したDNAはゆっくり動くので、通常のバンドよりも遅れて移動するバンドとして検出される。
本発明においてはまた、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの一塩基多型を含む遺伝子断片と、プインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子の存在が予想される試料を接触させ、上記断片と転写制御因子との結合を検出することによって、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子をスクリーニングすることができる。前記の一塩基多型を含む遺伝子断片とインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の転写制御因子の存在が予想される物質との結合の検出は、ゲルシフト法（電気泳動移動度シフト解析： electrophoretic mobility shift assay, EMSA）、DNase I フットプリント法等によって行うことがきるが、ゲルシフト法が好ましい。ゲルシフト法では、タンパク質（転写制御因子）が結合すると、分子サイズが大きくなり電気泳動におけるDNAの移動度が低下するので、32Pで標識した遺伝子断片と転写制御因子を混ぜ、ゲル電気泳動にかける。オートラジオグラフィーでDNAの位置を見ると、因子の結合したDNAはゆっくり動くので、通常のバンドよりも遅れて移動するバンドとして検出される。
[７] 炎症性疾患の炎症性疾患の治療薬
本発明においては、以下の実施例で示す通り、心筋梗塞患者では、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧとなる確率が高く、これによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現が亢進されていることが示された。この結果は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3が、心筋梗塞等の炎症性疾患の発症、進展に関与していることを示していると共に、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現や活性を抑制することによる心筋梗塞等の炎症性疾患の治療が期待できる。また、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を抑制するための手段としては、例えば、RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質、又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体を用いることができる。
本発明においては、以下の実施例で示す通り、心筋梗塞患者では、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基がＧとなる確率が高く、これによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現が亢進されていることが示された。この結果は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3が、心筋梗塞等の炎症性疾患の発症、進展に関与していることを示していると共に、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現や活性を抑制することによる心筋梗塞等の炎症性疾患の治療が期待できる。また、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を抑制するための手段としては、例えば、RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質、又はインターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体を用いることができる。
また、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を抑制する物質を有効成分として含む、炎症性疾患の治療薬も本発明の範囲内に含まれる。ここで用いるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を抑制する物質としては、低分子化合物でもよいし、RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質でもよいし、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体でもよい。
RNAi（RNA interference）は、細胞に導入された2本鎖RNAが、同じ配列を持つ遺伝子の発現を抑制する現象を言う。RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質の具体例としては、下記に説明するようなsiRNA又はshRNA等が挙げられる。
siRNA とはshort interfering RNAの略称であり、約２１〜２３塩基程度の長さの二本鎖RNAをいう。siRNAはRNAiを引き起こすことができる限り、どのような形態のものでもよく、例えば、化学合成もしくは生化学的合成、又は生物体内の合成で得られたsiRNA、あるいは約４０塩基以上の二本鎖RNAが体内で分解されてできた１０塩基対以上の短鎖二本鎖RNA等であればよい。siRNA の配列と、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3のmRNAの部分配列とは１００％一致することが好ましいが、必ずしも１００％一致していなくてもよい。
siRNAの塩基配列と、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の塩基配列との間で相同性のある領域は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の翻訳開始領域を含まないことが好ましい。相同性を有する配列は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の翻訳開始領域から２０塩基離れていることが好ましく、７０塩基離れていることがより好ましい。相同性を有する配列としては、例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の３'末端付近の配列でもよい。
RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質としては、siRNA を生成する約４０塩基以上のdsRNA等を用いてもよい。例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3遺伝子の核酸配列の一部に対して約７０％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは１００％の相同性を有する配列を含む、二本鎖部分を含むRNA又はその改変体を使用することができる。相同性を有する配列部分は、通常は、少なくとも１５ヌクレオチド以上であり、好ましくは約１９ヌクレオチド以上であり、より好ましくは少なくとも２０ヌクレオチド以上であり、さらに好ましくは２１ヌクレオチド以上である。
RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質としては、３'末端に突出部を有する短いヘアピン構造から成るshRNA（short hairpin RNA）を使用することもできる。shRNAとは、一本鎖ＲＮＡで部分的に回文状の塩基配列を含むことにより、分子内で二本鎖構造をとり、ヘアピンのような構造となる約２０塩基対以上の分子のことである。また、shRNAとしては３'突出末端を有するのが好ましい。二本鎖部分の長さは特に限定されないが、好ましくは１０ヌクレオチド以上であり、より好ましくは２０ヌクレオチド以上である。ここで、３'突出末端は、好ましくはDNAであり、より好ましくは少なくとも２ヌクレオチド以上のDNAであり、さらに好ましくは２〜４ヌクレオチドのDNAである。
RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質は、人工的に化学合成してもよいし、センス鎖及びアンチセンス鎖のDNA配列を逆向きに連結したヘアピン構造のDNAをT7 RNAポリメラーゼによってインビトロでRNAを合成することによって作製してもよい。インビトロで合成する場合は、T7 RNAポリメラーゼ及びＴ７プロモーターを用いて、鋳型DNAからアンチセンス及びセンスのRNAを合成することができる。これらをインビトロでアニーリングした後、細胞に導入すると、RNAiが引き起こされ、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現が抑制される。細胞への導入は、例えば、リン酸カルシウム法、又は各種のトランスフェクション試薬（例えば、oligofectamine、Lipofectamine及びlipofection等）を用いた方法等により行うことができる。
RNAiによりインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現を阻害する物質としては上述のsiRNA又はshRNAをコードする核酸配列を含む発現ベクターを用いてもよい。さらに該発現ベクターを含む細胞を用いてもよい。上記した発現ベクターや細胞の種類は特に限定されないが、既に医薬として用いられている発現ベクターや細胞が好ましい。
インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対する抗体は、定法により作製することができる。例えば、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対するポリクローナル抗体は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3を抗原として哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ等）を当業者に公知の方法で免疫感作し、該哺乳動物から血液を採取し、採取した血液から抗体を分離・精製することにより得ることができる。抗原を投与する際には、適当なアジュバントを使用することもできる。血液からの抗体の分離・精製は、例えば遠心分離、硫酸アンモニウムまたはポリエチレングリコールを用いた沈澱、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー等の通常の方法によって行うことができる。また、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3に対するモノクローナル抗体は、ハイブリドーマを用いて常法により作製することができる。
［８］炎症性疾患の治療薬のスクリーニング方法
本発明では、炎症性疾患では、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性の亢進が関与していることが示されたことにより、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を低下させる物質は、炎症性疾患の治療薬として有用であることが判明した。本発明によればさらに、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を低下させる物質をスクリーニングする方法が提供される。上記スクリーニングの一例としては、細胞と候補物質とを接触させる工程、細胞内におけるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3をコードする遺伝子の発現量を分析する工程、及び候補物質の非存在下の条件と比較して当該遺伝子の発現量を低下させる候補物質を炎症性疾患の治療薬として選択する工程により行うことができる。また、上記スクリーニングの別の例としては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3と候補物質とを接触させる工程、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を測定する工程、及び候補物質の非存在下の条件と比較してインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を低下させる候補物質を炎症性疾患の治療薬として選択する工程により行うことができる。ここで言うインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性とは、例えば、血漿セリンプロテアーゼを阻害する活性を挙げることができる。
本発明では、炎症性疾患では、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性の亢進が関与していることが示されたことにより、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を低下させる物質は、炎症性疾患の治療薬として有用であることが判明した。本発明によればさらに、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の発現又は活性を低下させる物質をスクリーニングする方法が提供される。上記スクリーニングの一例としては、細胞と候補物質とを接触させる工程、細胞内におけるインターアルファ（グロブリン）インヒビター3をコードする遺伝子の発現量を分析する工程、及び候補物質の非存在下の条件と比較して当該遺伝子の発現量を低下させる候補物質を炎症性疾患の治療薬として選択する工程により行うことができる。また、上記スクリーニングの別の例としては、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3と候補物質とを接触させる工程、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を測定する工程、及び候補物質の非存在下の条件と比較してインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性を低下させる候補物質を炎症性疾患の治療薬として選択する工程により行うことができる。ここで言うインターアルファ（グロブリン）インヒビター3の活性とは、例えば、血漿セリンプロテアーゼを阻害する活性を挙げることができる。
候補物質としては任意の物質を使用することができる。候補物質の種類は特に限定されず、例えば、本明細書中上記［５］に記載した各種のライブラリー等を使用することができる。
［９］炎症性疾患治療薬の作用機序の確認方法
炎症性疾患治療薬にはその作用機序が完全には明らかになっていないものも多い。本発明は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3が炎症性疾患の原因遺伝子の一つである可能性を示唆するが、現在市販されている炎症性疾患治療薬の中にはインターアルファ（グロブリン）インヒビター3（以下「当該遺伝子」）に直接あるいは間接的に作用するものも、全く作用しないものも含まれていると考えられる。
炎症性疾患治療薬にはその作用機序が完全には明らかになっていないものも多い。本発明は、インターアルファ（グロブリン）インヒビター3が炎症性疾患の原因遺伝子の一つである可能性を示唆するが、現在市販されている炎症性疾患治療薬の中にはインターアルファ（グロブリン）インヒビター3（以下「当該遺伝子」）に直接あるいは間接的に作用するものも、全く作用しないものも含まれていると考えられる。
従って、炎症性疾患治療薬の存在下及び非存在下で当該遺伝子の発現量を比較観察し、当該遺伝子の発現を抑制するもの／変化が見られないもの／（場合によっては）発現を上昇させるもの、を分類することは、炎症性疾患の患者個々人に最適な治療薬を選択する一助になるという観点からも非常に有効である。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例１：相関研究
（方法）
（被験者）
本実施例では、大阪急性冠状動脈不全研究会で調査された日本人の心筋梗塞患者を対象とした。対照被験者は、日本のいくつかの医療機関を通じて募集された一般母集団で構成された。全対象者は日本人で、本研究へ参加するに当たって書面によるインフォームドコンセントがなされた。さらに、20歳未満の被験者については、横浜の理化学研究所の遺伝子多型研究センター倫理委員会が承認した手続きに従い保護者の承諾を得た。
（方法）
（被験者）
本実施例では、大阪急性冠状動脈不全研究会で調査された日本人の心筋梗塞患者を対象とした。対照被験者は、日本のいくつかの医療機関を通じて募集された一般母集団で構成された。全対象者は日本人で、本研究へ参加するに当たって書面によるインフォームドコンセントがなされた。さらに、20歳未満の被験者については、横浜の理化学研究所の遺伝子多型研究センター倫理委員会が承認した手続きに従い保護者の承諾を得た。
（遺伝子型同定）
PCRプライマーの設計、PCR実験、DNA抽出、DNAシークエンシング、SNP発見、SNPの遺伝子型の同定および統計分析については既報の通り行った (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
PCRプライマーの設計、PCR実験、DNA抽出、DNAシークエンシング、SNP発見、SNPの遺伝子型の同定および統計分析については既報の通り行った (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
（ハプロタイプブロック）
ハプロタイプの同定には、Haploviewソフトウエアを使用した。ブロック構築のための連鎖不平衡の尺度として連鎖不平衡係数Ｄ’を使用し、Ｄ’が０．９を超えるＳＮＰ間においてＤ’の片側９５％信頼値の上限が０．９８を超え、かつ下限が０．８を超えるＳＮＰ間同士を真の連鎖不平衡の関係にあるとした。また、Ｄ’の９５％信頼値の上限が０．９以下のＳＮＰ間では組み替えがおこったものと定義した。
ハプロタイプの同定には、Haploviewソフトウエアを使用した。ブロック構築のための連鎖不平衡の尺度として連鎖不平衡係数Ｄ’を使用し、Ｄ’が０．９を超えるＳＮＰ間においてＤ’の片側９５％信頼値の上限が０．９８を超え、かつ下限が０．８を超えるＳＮＰ間同士を真の連鎖不平衡の関係にあるとした。また、Ｄ’の９５％信頼値の上限が０．９以下のＳＮＰ間では組み替えがおこったものと定義した。
（統計分析）
相関解析、ハプロタイプ頻度、およびハーディワインバーグ（Hardy-Weinberg）平衡およびγ2の計算をするために統計分析を実施した。本実施例における独立したSNPの総数を計算したところ41,362であった（LD γ2＞0.80のものを1つのSPNとして数えた）。得られたP値をボンフェローニ（Bonferroni）の補正によって修正した（Pｃ）。ルシフェラーゼアッセイの結果は、スタティスチカ（Statistica）ソフトウェア（StatSoft）でフィッシャーの直接確率検定によりテストした。
相関解析、ハプロタイプ頻度、およびハーディワインバーグ（Hardy-Weinberg）平衡およびγ2の計算をするために統計分析を実施した。本実施例における独立したSNPの総数を計算したところ41,362であった（LD γ2＞0.80のものを1つのSPNとして数えた）。得られたP値をボンフェローニ（Bonferroni）の補正によって修正した（Pｃ）。ルシフェラーゼアッセイの結果は、スタティスチカ（Statistica）ソフトウェア（StatSoft）でフィッシャーの直接確率検定によりテストした。
（結果）
188人の心筋梗塞患者と752人の日本人母集団の遺伝子型をハイスループットマルチプレックス PCRインベーダーアッセイ法を用いて調べ (Ohnishi, Y. Hum. Genet. 46, 471-477 (2001))、さらに以前に評価したハプロタイプブロック構成に基づくJSNPデータベースから選択した52,608のSNPgene-based SNPの遺伝子型を調べた (Haga, H. J.Hum. Genet. 47, 605-610 (2002)、及びTsunoda, T. Hum. Mol. Genet. 13, 1623-1632 (2004))。この遺伝子型同定の成功率は93.5パーセント（49,167のSNP）で、P値分布を表１に示す。
188人の心筋梗塞患者と752人の日本人母集団の遺伝子型をハイスループットマルチプレックス PCRインベーダーアッセイ法を用いて調べ (Ohnishi, Y. Hum. Genet. 46, 471-477 (2001))、さらに以前に評価したハプロタイプブロック構成に基づくJSNPデータベースから選択した52,608のSNPgene-based SNPの遺伝子型を調べた (Haga, H. J.Hum. Genet. 47, 605-610 (2002)、及びTsunoda, T. Hum. Mol. Genet. 13, 1623-1632 (2004))。この遺伝子型同定の成功率は93.5パーセント（49,167のSNP）で、P値分布を表１に示す。
心筋梗塞患者と対照のさらに大きなパネルにおいて、劣性モデルでも優性モデルでも、相関を表す0.01未満のP値を示すSNPの遺伝子型をさらに調べた。この二次スクリーニングの遺伝子型の同定により、この遺伝子座の大部分が最終的に0.01を超えるP値を示した。しかし、最初のスクリーニングで心筋梗塞と相関（P=0.0071）していた染色体3p21.2-p21.1上のITIH3遺伝子の１つのSNP（エクソン2の15A/G Pro 36 Pro; rs2286797）が、3,353人の罹患者対3,894人の対照で立証されると、相関は非常に有意になり、24.88のχ2値（P=0.00000061: 対立遺伝子頻度の比較）を示した（表２）。ボンフェローニ（Bonferroni）の補正後もなお、この結果は統計的に有意であった（Pc<0.05）。
この遺伝子座における他のSNPが心筋梗塞のリスクに寄与する可能性を調べるために、HapMapデータベース（http://www.hapmap.org）(The International HapMap Consortium (2003) The International HapMap Project. Nature. 426, 789-796)を検索し、ITIH3とITIH1(ITIH遺伝子ファミリーの他の一員)が同じハプロタイプブロックに含まれることを見出した。次に、24名の日本人由来のゲノムDNAの配列を再度決定することによって、ITIH1及びITIH3領域(反復配列を除く)のSNPを調査した。ITIH1遺伝子座には全部で31個のSNPと2個の欠失・挿入多型（DIP: deletion-insertion polymorphism）を同定し、ITIH3遺伝子座には19個のSNPを同定した（表３）。
次に、この領域内のより正確なハプロタイプ構造を調べるために、１０％より高いマイナー対立遺伝子頻度を有することに基づいて選択したこれらの多型のうちの38個について、94名の心筋梗塞患者と94名の健常者について遺伝子型を決定した。Haploviewソフトウエア（http://hapmap.org）を用いて、集団の９０％以上をカバーする４つの共通ハプロタイプを有する1個のハプロタイプブロックを同定した。３つのSNP（rs2710322、rs2239699、及びrs2286797）を、この遺伝子座（図１Ｂの矢印）を表すtagSNPとして選択した。次いで、ブロック中の２つの選択したtagSNP（rs2710322、及びrs2239699）の各々と心筋梗塞との相関を調べた。727名の心筋梗塞患者と550名の対照者の遺伝子型をこれらのSNP部位で比較し、tagSNPは何れも心筋梗塞と相関を示さないことが判明した（表４）。
4個の共通ハプロタイプの各々と心筋梗塞との相関を調べたが、心筋梗塞と統計的に有意な相関を示すハプロタイプはなかった（P＞0.01）(表５)。
ITIH1における1個のSNP（イントロン10 ５３６Ａ＞Ｃ；rs3774356）は、rs2286797 SNPと強い連鎖不平衡（ＬＤ）にあった（γ2＝０．９３）。
実施例２：ルシフェラーゼアッセイ
（方法）
ITIH3のイントロン1の642番目の塩基からイントロン3の 54番目の塩基までに相当するDNA断片を、ゲノムDNAをテンプレートとして用いるPCRによって増幅させ、pGL3プロモーターベクター (Promega社製)に5’−3’'方向にクローニングした。ジャーカット細胞とHepG2細胞（理研Cell Bankから入手、それぞれRCB0806およびRCB1681）を、それぞれRPMI1640培地およびダルベッコ（Dulbecco）改変イーグル培地（DMEM）にて10%ウシ胎児血清を補充して培養した。次いで、FuGeneトランスフェクション試薬（Roche社製）を使って、1μgの1種の構築物、およびトランスフェクション効率の内部標準として0.1μgのpRL-TKベクターで細胞（HeLa細胞とジャーカット細胞をそれぞれおよそ1 ( 105および3 ( 106細胞）をトランスフェクトした。24時間後に細胞を回収して、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ システム（Promega社製）を使用してルシフェラーゼ活性を測定した (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
（方法）
ITIH3のイントロン1の642番目の塩基からイントロン3の 54番目の塩基までに相当するDNA断片を、ゲノムDNAをテンプレートとして用いるPCRによって増幅させ、pGL3プロモーターベクター (Promega社製)に5’−3’'方向にクローニングした。ジャーカット細胞とHepG2細胞（理研Cell Bankから入手、それぞれRCB0806およびRCB1681）を、それぞれRPMI1640培地およびダルベッコ（Dulbecco）改変イーグル培地（DMEM）にて10%ウシ胎児血清を補充して培養した。次いで、FuGeneトランスフェクション試薬（Roche社製）を使って、1μgの1種の構築物、およびトランスフェクション効率の内部標準として0.1μgのpRL-TKベクターで細胞（HeLa細胞とジャーカット細胞をそれぞれおよそ1 ( 105および3 ( 106細胞）をトランスフェクトした。24時間後に細胞を回収して、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ システム（Promega社製）を使用してルシフェラーゼ活性を測定した (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
（結果）
実施例1で同定したSNPが転写活性に与える影響について調べた。ルシフェラーゼ遺伝子の下流にSNPを含むゲノム断片を使ってレポータープラスミドを構築し、ジャーカット細胞とHepG2細胞をそれぞれ用いてルシフェラーゼアッセイを行った。15Gを含むクローンは、15Aを含むクローンの場合と比較して、ジャーカット細胞において約１．６倍高い転写を活性を示し、HepG2細胞において約３．３倍高い転写活性を示した（図２Ａおよび図２Ｂ）。この結果は、このSNPがITIH3の転写レベルに影響を及ぼすことを示す。
実施例1で同定したSNPが転写活性に与える影響について調べた。ルシフェラーゼ遺伝子の下流にSNPを含むゲノム断片を使ってレポータープラスミドを構築し、ジャーカット細胞とHepG2細胞をそれぞれ用いてルシフェラーゼアッセイを行った。15Gを含むクローンは、15Aを含むクローンの場合と比較して、ジャーカット細胞において約１．６倍高い転写を活性を示し、HepG2細胞において約３．３倍高い転写活性を示した（図２Ａおよび図２Ｂ）。この結果は、このSNPがITIH3の転写レベルに影響を及ぼすことを示す。
実施例３：電気泳動移動度シフトアッセイ
（方法）
ジャーカット細胞由来の核抽出物を調製して、ジゴキシゲニンゲルシフトキット（Roche社製）を使ってジゴキシゲニン-11-ddUTPで標識した16オリゴヌクレオチド（ITIH3のエクソン２の８からイントロン３の２）の3タンデムコピーと一緒にこの抽出物をインキュベートした。比較研究のために、ジゴキシゲニン標識したオリゴヌクレオチドを添加する前に、核抽出物を未標識オリゴヌクレオチド（100倍過剰に）で予めインキュベートした。0.5 x Tris-Borate-EDTA buffer中の未変性7%ポリアクリルアミドゲル上で蛋白質DNA複合体を分離した。さらに、ゲルをニトロセルロース膜に移し、化学発光検出システム(chemiluminescent detection system)(Roche社製)を用いて使用説明書に従ってシグナルを検出した (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
（方法）
ジャーカット細胞由来の核抽出物を調製して、ジゴキシゲニンゲルシフトキット（Roche社製）を使ってジゴキシゲニン-11-ddUTPで標識した16オリゴヌクレオチド（ITIH3のエクソン２の８からイントロン３の２）の3タンデムコピーと一緒にこの抽出物をインキュベートした。比較研究のために、ジゴキシゲニン標識したオリゴヌクレオチドを添加する前に、核抽出物を未標識オリゴヌクレオチド（100倍過剰に）で予めインキュベートした。0.5 x Tris-Borate-EDTA buffer中の未変性7%ポリアクリルアミドゲル上で蛋白質DNA複合体を分離した。さらに、ゲルをニトロセルロース膜に移し、化学発光検出システム(chemiluminescent detection system)(Roche社製)を用いて使用説明書に従ってシグナルを検出した (Ozaki,K. Nat. Genet. 32, 650-654 (2002))。
（結果）
ITIH3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるG/Aの遺伝子多型のゲノム配列に相当するオリゴヌクレオチドに結合する可能性がある核因子の存在を調べた。図２ｃに示す通り、それぞれG対立遺伝子またはA対立遺伝子に対応するレーンに特異的な２つのバンドが検出された。この結果により、異なる核因子が各対立遺伝子に結合し、この結果、２つの対立遺伝子において転写活性が異なることが示唆された。
ITIH3遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるG/Aの遺伝子多型のゲノム配列に相当するオリゴヌクレオチドに結合する可能性がある核因子の存在を調べた。図２ｃに示す通り、それぞれG対立遺伝子またはA対立遺伝子に対応するレーンに特異的な２つのバンドが検出された。この結果により、異なる核因子が各対立遺伝子に結合し、この結果、２つの対立遺伝子において転写活性が異なることが示唆された。
実施例４：アテローム動脈硬化病変領域の免疫病理学的染色
（方法）
組織試料は選択的方向性冠動脈粥腫切除術によって心筋梗塞患者から取得した。免疫組織化学のプロトコルは、ヤギのポリクローナル抗ヒトITIH3 IgG（Santacruz社製）を用いて既報の通り実施した (Ozaki, K. Nature. 429, 72-75. (2004);及びMinami, M. Artrioscler. Thromb.Vasc. Biol. 21, 1796-1800 (2001))。
（方法）
組織試料は選択的方向性冠動脈粥腫切除術によって心筋梗塞患者から取得した。免疫組織化学のプロトコルは、ヤギのポリクローナル抗ヒトITIH3 IgG（Santacruz社製）を用いて既報の通り実施した (Ozaki, K. Nature. 429, 72-75. (2004);及びMinami, M. Artrioscler. Thromb.Vasc. Biol. 21, 1796-1800 (2001))。
（結果）
動脈硬化性プラークでITIH3が発現しているかどうかを調べるために、ヒト冠状動脈アテローム切除標本に対しITIH3抗体を用いて免疫病理学的染色を行った。図３に示す通り、ITIH3がマクロファージ、泡沫細胞および平滑筋細胞（SMC）で検出された。ほぼ全てのマクロファージと泡沫細胞が染色され、その中には脈管内膜でコレステロール結晶の周囲に凝集しているものもあった。血管壁深層の平滑筋細胞では、より強く染色された。
動脈硬化性プラークでITIH3が発現しているかどうかを調べるために、ヒト冠状動脈アテローム切除標本に対しITIH3抗体を用いて免疫病理学的染色を行った。図３に示す通り、ITIH3がマクロファージ、泡沫細胞および平滑筋細胞（SMC）で検出された。ほぼ全てのマクロファージと泡沫細胞が染色され、その中には脈管内膜でコレステロール結晶の周囲に凝集しているものもあった。血管壁深層の平滑筋細胞では、より強く染色された。
[配列表]
SEQUENCE LISTING
<110> RIKEN
<120> Method for judging inflammatory diseases
<130> A61419A
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 14002
<212> DNA
<213> human
<400> 1
tcagcgatgg catttgcatg gtggccctgt ctcatcttgg ctctgctctc cagcttggca 60
gcctctggct tcccgagaag cccctttcgg ctgcttgggg tgagtctgcc ccctctttgc 120
catctgggtc ttggtgtgga atgggcagaa ggcatcatgc tgggcaaggc ctctgagtgg 180
agtgaagagg aggcagaggg ctgggcactg agctgctggg agtagtgtgg acactgggag 240
aaccgggctc cagctgaggc ctatgctaac ctgttgtcta accctgggaa ggctcttaaa 300
actccctggg cctcagcttc cccacctgtc aaaagagcaa tgcaccagga actgctcact 360
tcactgaggg gcaatgaagg ttcaagtctc aaacgagtgt gacctctaca aaatgctcag 420
ttgagccctg cggggtgtgg cgggggcagg ggtgctctgg aaggaggcct aaaggggcct 480
gggggccagg gaaaggcaga atgggagata gaatgaggtg gggcatgtag ggtgtgaaga 540
gagctctggg ttcagttccc cctgccctgc tctcctggta acctggatac ctgcccctct 600
ctggacctca gtttccccat ctattcagag tttttcctac tctgacatgt ggctctggag 660
ggtcctatgt ctgggggcca ctcaggtgtg tggggggcag ggcaccactg aacccctggt 720
ctcagcccag agcctcccag gccatgcggc cttggtgttg gccttggcct gattcctgtg 780
tttgtgtttg tttttgtttt ttcagaaacg gagcctcccr gaaggggtaa gaactttcac 840
cagggggtgg gaccgagtgg ggcagggcag gatggagctg gttccccaac tgctgaaggt 900
gtaggctata acagctgact cctcacagct ggcaaacagc ttacggccct ctgccctggc 960
agcctccaac agcgcaggac tcctgggaaa gagcaccaca gagtgacgac ccctccaacc 1020
tcgcaggatg tagcccaaga gggcccctca caggcatccc ttccttccgc agacacttcc 1080
ttagcacttg ctggtacctg gctctgtgaa gcggtccctg ccacaccctc acgaagcatc 1140
tttatatccc tagggggagg gggctggaac acctccctag agcctctcaa aattcaacac 1200
ccctattgga aagagggtgt ttggagactt cccttggcac aggaaatcag ttcctctttg 1260
ggagacagaa tgaggcaatt acctaaagac ccaggaggtg ggctgggctg tgtgcttgag 1320
ggagtgtgag gtgtggagga tgagcaggaa gagccagggg cagatgctcc agagccagtg 1380
tcccacgcat agctggagct cagggtgact ggacgggaaa gggcaagctc tcactggctg 1440
cagtggtgtg taaacggatc gcagaattaa ggaggcagga caagcatctg aataatggtg 1500
gccaccagaa catggagact ggagacgcca ccaagtcttc cagtgtagaa gacctggagg 1560
atgagggttg cgtgccgggc aggggcctca gagcctccaa gggtttgcaa gggaggtggc 1620
tgggttgcaa acctgcttct ccagtgtccc agtctggctg attctccacc cacctcccca 1680
aaggtggcca atggcatcga ggtctacagt accaaaatca actccaaggt gacctcccgt 1740
tttgctcaca atgttgtcac catgagagcc gtcaaccgtg cagacacggc caaggaggtt 1800
tcctttgatg tggagctgcc caagacggcc ttcatcacca acttcacctt gtgggtacca 1860
ccatggctgc tggctctggg ctcgggaaca gggggtctgg cccagtgtga tctccctacc 1920
cccaactctc tttccctgca ggaccatcga cggtgttacc taccctggga atgtcaagga 1980
gaaggaagtt gccaagaagc agtatgaaaa ggctgtgtcc cagggcaaga cggccggctt 2040
ggtcaagtaa gtatggactc ccaggccttg gggagaatgt ctgggatcca agggccttca 2100
gggctacaaa caacaacaac agctattatt attggtatag caaaatgtgc ccataatttt 2160
gccattatcc cacgttgagg ctgaggcaag tgaggctcag aatggttagg gatctccctc 2220
gccaaagggc tgggcctggg gccgagggcc gaggaagggt gggctcctgc agtctttgag 2280
ggagtcacca tctcgcaccc tggtcagggc ctctgggagg aagttggaga agttcacagt 2340
ctcggtcaac gtggctgcag gcagcaaagt caccttcgag ctaacctacg aggagctgct 2400
gaagaggcac aagggcaagt acgagatgta cctcaaggtc cagcctaagc aactggtcaa 2460
acactttgag gtaatcaacc gcccctgcag acctgggggg acggcagcgg ggtgcaggaa 2520
cccgcccatg gggcagtctc agacaggggt caaaaacaaa agttctgcct cacggcatcc 2580
cccatccttg gctgggaagg ctggaggaat tcaatggttc tggccaaaag catctggggc 2640
caaggggaag aggctgggat ggactccaca gatgcagatt cggtgctggg ccctcaagag 2700
caacaccagc aagtgcctct gtaaggcttc tcactgggca catgggcatt tttcctacct 2760
caaagctgaa agccaaagga aaagcatcag tggtggaatt tcgggcgcat atggcaggcg 2820
gtggtaacac ctcccgatca gcatactctc ctccaagccc ctgtggtcac tttcgcagtg 2880
ggagacacca ggcttggccc tcagcactgt cctagagggt ccctgcatca ccacagaccc 2940
atctcattcc cattggcctt gttctgggaa ctggcctctg aggtcactga gtgacatttc 3000
cttactttgg ccatttcaga tcgaggtaga catcttcgag cctcagggaa tcagcatgct 3060
ggatgctgag gcctctttca tcaccaacga cctcctggga agcgccctca ccaagtcctt 3120
ctcagggaaa aaggtgatgt agatgcctct cagacctggt ggggcagggg acaggaatac 3180
tgactccagc agaacaagcc tgcagcctag ggcttagctg ctgcaagcat gcatgtgttg 3240
gggtggggct ggggatcaat ctgcaactat caccttcctc cttgcccact ggggttggga 3300
gtgaggatgc tgagggcagg ggctgctgac aatgacctgc cagaggagcc atttacaaag 3360
cctggtcccg ttcccccttg ggaaatggac agggcagggc ttatcttccc tgttttacag 3420
gtcccgaggc tgaagcccaa gggagtcatt tagatctact gactccacaa tgagaggtga 3480
aagactaaag agaacttcat tcttggtgct aggtggttga ctccagtccc caaggctccc 3540
agctgttcca ggggccttaa tggcagtgga cagtgggtga ataaatgttt gtataaacaa 3600
caaaccaatc atccaggact tccagggcga ggcccgagga gcacacactc agaggactgc 3660
tggcttctgc agggccacat cctgccccgg gaccctcctc ctcccctttc tcctcctttc 3720
tccctcccct cctcttggca cccacacacc aacattccaa acctacaaga aattcctttt 3780
aatgggaagc taccccttcc ctaagtagct tctcagtgct gagctccaag gtagcctggg 3840
ctaatgggtg tgtgaggcca agaaaaaggg agctggaagc tgaatcagcc aaggcctgtg 3900
cccagccagg agccctgatc tccaagggga aaagcggtgc tcagaaaggc cggagcgtgg 3960
taaacagtgc cttccagtga gtcctgggag ctgcagagca cgccaccggc gggcagggct 4020
gcccaggcct ccagctcttg ctagcctctg ccctgccaag ggctcctccc tgtgaggctg 4080
cacctctgct ccctcagcta agggctgagg tctcccagtg ggcaggccct ggccgagctg 4140
agcaaggtct ttcatctcca tcccttaggg ccatgtgtcc ttcaagccca gcttagacca 4200
acagcgttca tgcccaacct gtacagactc cctcctcaat ggagatttca ctatcaccta 4260
tgacgtgaac agagaatctc ctggcaacgt gcaggtaccc gggctggctg attcatcatc 4320
agggtggggc gagggctggt cgggcggggg ctgcagctgg atctagtgcc atcaccctgg 4380
gtcctcagcc caaggctgtt ttcctgcagg atgtgggaca gctgatggcc tagagcctgg 4440
tgcagcaccc cctagagggt gggataggaa cgtctttttc ttgggctggt aaatgtctgg 4500
cttctacctg caagaatagt caatgtggtg ttgctaaaag gacaccggcc tccgtccctc 4560
tccccacttt ccagatagtc aatggctact tcgtgcactt ctttgcacct caaggccttc 4620
cagtggtgcc taagaacgtg gcctttgtga ttgacatcag cggctccatg gctggtcgga 4680
aattagagca ggtaatcagc accagtggca cagccagggc tcggggtagt agggggtgga 4740
agagattttt ttttttaact ggaaaaagct gatctttgtg gtgaatgagg agaaagggga 4800
caggataaga gaaggctcac ggcctctgcc cgcttctgtg gcaagcctca ggcagggctc 4860
gctggtgcag atggcgtggg ctgcaccgcc tgctgagctg agaagggacc tcactctctg 4920
ctgcggcttc tcccagctct ttgtctctcc tccagacaaa ggaggccctt ctcagaatcc 4980
tggaagatat gcaagaggaa gactatctga atttcatcct gttcagtgga gatgtgtcca 5040
catggaaaga gcacttagtc caggccacgc ccgagaacct ccaggaggcc aggacgtttg 5100
tgaagagcat ggaggataaa ggaagtaaga gcggagctgg agcccacaca cctcctagcg 5160
gtgcctccct ctgtccctga gcagcctgca acccccctct tagggactct gctggtctca 5220
ggccctcttc agatctgagc tggggtagag gtgggagtgg atggtcctca ggcttgaaga 5280
cagaatatcg gctgtcttct ccgtggtcca gggaaaccca ttctttctgt ttctaatcca 5340
tgatcctggt atctcacaag tcccagcaag ataaggccac agagaaccct tcttcttggc 5400
cctgtttcat atggaaaatg gcacgatgtc tacactgctc ccctctcctc ccagcaagag 5460
gtactgggag tccatccaac tctgccaaag ggctttcaca atcaccatgt gcttttcgtc 5520
ttcaccatgt gcctttcatc cccatttgaa agtggaagtt gtttgtttgt ttgttcatgt 5580
ggtggttcat tcattgtttg ctgagtacca ccatgggctg gcagataggg tccttgggca 5640
catgagtggg gccggctgtc ccggcctcct ccgctccagc ctgtctgcac actggcaccc 5700
tgaggacacc ctcccacggt gctgtctgtc tgtgtcccag tgaccaacat caatgacggg 5760
ctgctgaggg gcatcagtat gctgaacaag gcccgagagg agcacagaat cccagagagg 5820
agcacctcca ttgtcatcat gctgactgat ggggatgcca atgttggtga ggagcacggg 5880
catggttttg agctagggct ggagtgcttg gctgctgctc ctggctctgt agctggctca 5940
ttggaaaacc tggggcagct cttccctggg ttccctgtgg tctgggagcc cctcaagggc 6000
agggtcctgc ctccctctgc cagggctctc caccacctgc cccacaaggg ctcatggtcg 6060
tgactccagc aactctgcat gtgcaggagt ccggtctccc cagacagagc tggtctagac 6120
catccccagg gctggggctg gactgtgaac acccccttct ccaacaggtg agagcagacc 6180
cgaaaaaatc caagagaatg tgcggaatgc catcgggggc aagttcccct tgtataacct 6240
gggctttggc aacaatctga attataactt cctggagaac atggccctgg agaaccatgg 6300
gtttgcccgg cgcatttatg aggactctga tgccgatttg cagttgcagg tatgccttgt 6360
cttgcacact tccgggcata aggagctcac tacttcctca gacagctgct ccataaggtg 6420
acagttctag ttattaggaa gagcttcgtc ttgggtcaaa atccacctct gactatctct 6480
tacccatcag taaagattct gattttgtcc ttgggctaca caacaggccc gtttcttcaa 6540
caggattatc agagcaaaca caggacatct ggttcaatat gaatttctga taaataatga 6600
atttttgtag tgtaagtatg ccccaaatat tgcacaggac attgtattag tgtatggcgg 6660
ctgccatacc aaagtaccaa gtggcttcaa tgagagaaac gtattgtctc ccagttccag 6720
agcccggaca tcccagatcc atgtggcggt gggttggttc cttctgaggg ctatgagggc 6780
agatctttct aggcctcttt ccttttctcc atggcttatc aatggctgtc ttctccctgt 6840
gtctgcacat gtcttccctc tggatgtctg tgtccaactc cccttttaat aaggacatca 6900
atcatattgg attagggccc atactcatga ccttattttg tagaccctat caccaaataa 6960
ggttgaactt taggagtacg ctattcaacc cataacagac atacctacac taaaaaatta 7020
ttcattgttt atttgacctt caatgtagct gcacgtcctg tctttgcatt tgctgaatct 7080
agcaattttg ttccttctct aggcaggtaa tggcatctcc acctctgcag ggcgaccacc 7140
ccattccctc cctcctctgt ctccagatct ctgcactcct gtccacatca ctttatcatc 7200
tgcctctctt acttcctttt ctccttcttg ctttcattcc aacagacatt ccttaaatac 7260
tttctttgtg ctaagaactc tgtcctttca tatttctttt tttttttaat aggaaatact 7320
tctgaaactg tcctttctag tcttcctcgt gtctatctgg gagcagggag ttgccggggg 7380
gaggccccca cagactgaag gacgcagtca gggacaggca gagtgaacat taggagccat 7440
taggacgggc ccagccctgg ggcatggatg cccagctgca gcatcagtgg gagcctgacc 7500
tggggcttga gatgactggc cccgtgcgaa cttcagggct tctatgagga ggtggccaac 7560
ccactgctga cgggtgtgga gatggagtac cccgagaacg ctatcctgga cctcacccag 7620
aacacttacc agcacttcta cgatggctct gagatcgtgg tggccgggcg cctggtggac 7680
gaggacatga acagctttaa ggcagatgtg aagggccatg gggtgagtgg ggacagggcc 7740
tggaagtgtg ctggggatgg ggtatcagca gtggtagggc tctggcctca tgagggtcca 7800
ggagtggtgg cccctgaacc tgatccaccc aagcctccag ccccttgcct ccttctaccc 7860
ccaccctagg ccaccaacga cctgaccttc acagaggagg tggacatgaa ggagatggag 7920
aaggccctgc aggagcggga ctacatcttc gggaattaca ttgagcggct ctgggcctac 7980
ctcaccattg agcagctgct ggagaagcgg tgagcagagt cccagccccc acctgtgcct 8040
acccctggct gggctccaat gcaagggcac ccccatacgc agtcccagcg gtcctgccct 8100
cttcttgggc cagcccagga agtgtctgta gagcagtctg taaggaaccc caggccgcca 8160
ctccccatcc tgtcagcccc aaggctcaag ctggcaagtc ccctggccag cagcctggga 8220
gtgccccggg gtagggggga cttcagcacc ctgctgccca cactgggcat ggcccagggg 8280
tggtgaggct gagtggaact gaaggccggg atcccagccc tcagtgccca gagggcagag 8340
ctgagcccac tgagagggtc agtgttggtg tgggtgggat tagactgtga agccgttagt 8400
acacaatcta gcacatgctg agtgctctgc acatggacac cattgcgagt ggctgttgta 8460
gccccttatt ttatttattt atttatttat ttatttattt atttatttat tttattttat 8520
tattattatt tttttttttg agacggagtc tcgctctgtc gcccaggctg gagtgcagtg 8580
gcgggatctc ggctcactgc aagctccgcc tcccgggttc acgccattct cctgcctcag 8640
cctcccaagt agctggaatt acaggcatgc accaccatgc ctggctaatt tttgtatttt 8700
tagtagagat ggggtttcac catgttggcc aggctgatct cgaactcctg acctcaggtg 8760
attcacccgc cttggcctcc caaagtgctg ggattacagg cgtgagccac catgcccggc 8820
cggtccttac gttttatagg tggggaaacc aaggtccagc aaggaaacag ggcttgttca 8880
catgccccag ggagttgtga gccagtcttc tctgagccca actgggctgt accctggggg 8940
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gtatcacttt gtgactccac tgacctcaat ggtggtgacc aagcctgagg acaacgagga 9180
tgagagggcc attgccgaca agcctgggga aggtggggat agggatggag gccggaaccc 9240
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gagagaagat gacttaatgg cttgcatttc agccacatca aaaagccctg cgccaacgtt 10800
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cctgctcacc actgcccttc ggcttttcag ccacaccggt gagccccgcc atgtcctacc 11040
tgagtgagta catgctggca gctgccactc ctcccactgc ttagagcctg cccctgccac 11100
atgtccctcc accgtggcta ctcactcagc tctccgggat gggcagatgg acaatgtgcc 11160
ctgaggagat tgcggggtgg gagggcaatg gcattagcga gcgggaaggg gaggggaggg 11220
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ccaaattccg gagaaagacg atgccctctg cttcaacatc gatgaagccc caggcacagt 11580
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gatgccacat tggtggtgaa gaaccatcag ctgattgtca ccaggtgagg agacttctcc 13440
cacaccctca cctgctcagc aacgagagga ggaaagagca cctgcagccc aggcacatta 13500
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atccaggagc tgctggccaa gcggtagggc acctgcagct gccccaggtg ggcactgccc 8880
accccagagt ccccccaccc cttggaggtg agcagaggag gggtggttct ggggcaagta 8940
ggtcagattt actttcctct tctgctttgc tcactgagtt aatatcaacc agtcagtcaa 9000
cagtccgggc aggcccacca gggcacaagg cagcctgcta tttacccaca ctcagcacac 9060
agaggctcag cgaggttaga cctcttgacc cagatctcac agctgttaac gtctctgcgt 9120
atctctgagg catgcccctc aaccccaccg aatctccaag tgatctctgt aagagatcat 9180
taaacctgga ggcccctgag gatgtagcca ctgcatagga caccatgggg gcttaatact 9240
tatgtgtcga atgaatgaat gaatgaatga atgaatgaat aagtgaatgg ataggtgaaa 9300
ggatgagggc cgtgcaagtc ggggcttgga gccagcctct gtcttgaatg caggatgaag 9360
gtggacaggg aggagagggc caacctgtca tcccaggccc tgcagatgtc gctggactat 9420
gggtttgtga ccccactgac ctccatgagc atcaggggca tggcggacca ggacggcctg 9480
aagcccacca tcgacaagcc ctcagagggt ataggctgca ggggtctaca gaagggagag 9540
gccatgggcc aaaaacctct ggggctctaa ttattttctc tttctctccc ttccagattc 9600
tccgcctttg ggtgagtttt aaattgcatt agtttcagtt ctgggcttcg gtagctgggc 9660
aggtggcagg tgctccagcc ccaggctcgc agctccccat ccccattctt ccctgactcc 9720
actccttccc gttcttccgt cccctgagcc gcccttctcc acatcaccgc gaactccctg 9780
ctgcgctttg tgagcttttg tgcaggctga acccccagca gcctccactg gtcccctctt 9840
ggtgtgagtg tatgtctgtg aggaggcagg accccagggg agggctgaga cccccagagg 9900
gacggctggg cccaggcctg ttgtggacag agctgcatgc ctttcgtgtg gggcaccgtg 9960
ggtgacactg tcttcgataa tatgtccttg tcttctacag agatgctggg acccagaagg 10020
agtaagtggc agccatcctg gccattcaca tctctacccc tccttgatga tcaccccgtt 10080
ggctttcttc ctccgttcta gctgtcttca ctgcttgtca ctgggaatct ttagaacaga 10140
cctctgaaca gcctggcctc cccagcctga ggtccctggg ggaggagaca gagagggggc 10200
cagctaaaca tgccaggcca agcttctgtc cccgtgtccc gggagccaat caagggcatg 10260
tgatgttgag tggacatccc tgcttggtgg cctcaggcca gccccaccag tgaggaaaga 10320
gtcatcagag ggatcagcag ctccagggaa ggcctggctg ccccgcttct aaatgccact 10380
ccccctccca tcagcgttcg tgctgtcagc cttgcagcct tctcctactc attccagctc 10440
caatacccag cggctgccag accgagtgac cggcggtgag tccttggaag ggtctgaggg 10500
acacccctgt ttgggaccca ccctatctgg ctgtctctct ctctctgtct ctctctggga 10560
cctgcctagc tgaaccccaa cccctggcca gccccatctg cccgatgtcc aatctaacga 10620
attccatgct gtgcccccag tggacacaga ccctcacttc atcatccacg tgccccagaa 10680
agaggacacc ctgtgcttca acatcaatga ggagcctggt gttatcctga gcctggtaca 10740
ggaccccaac acaggtatgg cgggcatcac acctctgcca gacagggcca gggctcctct 10800
gccctcaaca ttcagccagg aacaggacta tggccaaggc cctcactgcc ctctgcctgg 10860
gcaccatcca cctggctggg ctctgcccgc tgccttccca cgccatcctc ctggctgcac 10920
ctacacaggg ccagctttat cagcatgtga ctggggtagg cacacagggg cttttttttt 10980
tttttctgag acagagtctt gctctgttgc ccaggctgga gtacagtggc gttatctcag 11040
ctcactgcaa cctctgcctc ctgggttcaa gtgattctcc tgcctcagcc tcccaagtag 11100
ctgggactac aggcgcatgc caccatgact ggtttatttt tgtattttta gtagagatgg 11160
ggtttcacca tgttggcctg gttggtctca aactcctgac ctcaggtgat ccgtccacct 11220
cggcctccca aagtgctggg attacaggtg tgagccaccg tgcccagcca gtttaatgct 11280
cttccgttgc cgccttgaaa cccttaacac tttctaaaca aggggccctt cctttttatt 11340
tcatactagg tcctgcaaat atgtcacagt cctgccccac cttccccatg aagcatggct 11400
gagcagagca cctctctccc agcagtgcct tggttatggg gaacagctcc ctctccttct 11460
ctcacccctg ctccctcctg tctccttccc tccctgtcca gttagtccat ctgcaagtgt 11520
ttgttgtgca ccaacgaggg gctgggaatg cagtgggagc caagatagtc ccgctttcat 11580
agagtttagg gaaggggaag acaaacaggt gaacattctg agatgatcat ttcagagcat 11640
gagacgtgct gggttggcag cgtgagggtg ggaagggggc tttgtggctg cccaggtcag 11700
cggagacctc tgtgaagagg tcccacaatg catttccagc acaatgggag cctgtccctg 11760
tgtgaggggc tggggccaca gagaaggagc aggctaggtc ctgttctcgg ggaggcacga 11820
cctccgttag gacccagaac tgagagctga gtatgggata tttggcatgg caggaggggt 11880
ggagaggaag gagaggtggt gctgtgtgcg ggaccagacc tggagaccct gaggcaggag 11940
actctcaaag acagagtggc acaggcaggg cgtagaggcc tcttaggaag gaggcatgat 12000
cctgctaagc aaaggcaggc aggccccttc ccaacccgga tgccctcttg ctccattgca 12060
ggcttctcag tgaatggaca gctcattggc aacaaggcca ggagccctgg gcagcatgac 12120
ggcacgtact tcgggcggct gggaatcgca aaccctgcca cggactttca gttggaagtg 12180
actcctcaga acattacgct gaaccccggc tttggtgggc ctgtgttttc ctggagggac 12240
caagctgtgc tgcggcagga cgggtaacct gccagggcct gggcaagatg cagggggagg 12300
tgtggcctgg gcccaggact ctgctgagtc tgcagggccc tcgtccctga gccatgtctg 12360
tgggtgacac ccatgtggcc tgtgcagaca tgtcagactc catggcccac ccagccctcc 12420
atttcccttg gttactggat atgtcctctg ggcccagctg catggcaact gtgctcccac 12480
cgcaccttag ctctgaatgc cacccctgtc tctaccaaac aaagccagct catcctccca 12540
ggcccagcaa agaggccacc tcttcccctc agccctcctg ctctcttcct ctgctgaact 12600
ccagatttct ctgggcttct catttggcat gtcttagtct gcattgtctc atgacttttc 12660
cttcctttac taattcgttc attcattcat tcattcattc aacaaactgt gccaagcacc 12720
agagcaatgc tgggcagcag agctatagga agaggtgggg agagtctgct gtggaggtca 12780
caggtgatga gtgggagtca cagaacacgg actctgatat tagacagcct gaagtccaag 12840
tcctggctcc actgcttacc agctgtgcta ccttgggcaa gttacttaac ctctctgagc 12900
ctgggacttc acaggctcgg agtgaggatt gaatgatgca gtttgcacag agggcttagc 12960
acaggacctg gcacattgca agggccccaa gcaacatgtg gggaggggcg tggaacaggt 13020
aacagccggc catctgggga tgaaggccat ggggtggggg cgtggtcata agggttgggt 13080
cccagatgac aagggcagct gaatggagag ggatgcagtg cagccgcacc tgccctctcg 13140
gccacctggc tctgcagggt ggtggtgacc atcaacaaga agaggaacct ggtggtgtct 13200
gtggacgacg gtggcacctt tgaggttgtt ttgcaccgag tgtggaaggg gagctcggtc 13260
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gggctgctgg gtacggctgg ccaggctggc agggctgtgg ggaagggtgt tgaagccaga 13380
ggacatgtgg gacctggggc caccggtcag ttctatagct gggcaccagg acaggcccac 13440
ctccagtgtg gcctccaagg agcagagccg tctgaggggc tgtgttggtg aggctgtgag 13500
caaacacaca gtgaaacaaa cgcttaagcg agcctgggag caagtgaggg gcagaggtct 13560
gatcgcaaaa agaaaggccc agagggttcc caggaacctt gtgagtaggg tgggtcactg 13620
accacactgc tcctgtgtgg cctttctaca gacactgctc tctatgggca cctgccctca 13680
aacctctctc cccagacaga tcccgtttta aaagacagga ggtaggacca cctagaaatg 13740
tatctacttc tctatagcaa gtgaaccaaa ggtagctttt catgctggga ctgttagcag 13800
aaacagtcaa gccctggaaa aaaagcggtc cagcaatgct ctaaccccgc agtgagcacc 13860
tgctgagtgc agggcaggag caagtccccg agatggtaac cgctgtctcc aatgtgcctt 13920
tctagggcaa tttttccacc ccatcggttt tgaagtgtct gacatccacc caggctctga 13980
ccccacaaag ccagatgcca cgatggtggt gaggaaccgc cggctcacgg tcaccaggtg 14040
ggtgggctgc ttgcccagca cgtctgccct cggccacttt gtagttcttc caggtcttcc 14100
tccaggtgtc acatgggtgg ggtgagcttc ctggggaggt gctgccctac tggtccgaag 14160
ggtgacccca gctgacttgt ctctgcacag gggtttgcaa aaagactaca gcaaggaccc 14220
gtggcatggg gccgaggtgt cctgctggtt cattcacaac aatggggctg gactcatcga 14280
tggtgcctac actgattata tcgtccccga catcttctga gccctctggc cagcacgcct 14340
gtcctccccc ggggccaagg cagaggagga ggacgacatc ctgacctgct gctgaggctg 14400
tacctccttg actaagctgg ttccttgtgt caaagcacct catgccttcc attaaagaga 14460
ggccgtgtcc a 14471
SEQUENCE LISTING
<110> RIKEN
<120> Method for judging inflammatory diseases
<130> A61419A
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 14002
<212> DNA
<213> human
<400> 1
tcagcgatgg catttgcatg gtggccctgt ctcatcttgg ctctgctctc cagcttggca 60
gcctctggct tcccgagaag cccctttcgg ctgcttgggg tgagtctgcc ccctctttgc 120
catctgggtc ttggtgtgga atgggcagaa ggcatcatgc tgggcaaggc ctctgagtgg 180
agtgaagagg aggcagaggg ctgggcactg agctgctggg agtagtgtgg acactgggag 240
aaccgggctc cagctgaggc ctatgctaac ctgttgtcta accctgggaa ggctcttaaa 300
actccctggg cctcagcttc cccacctgtc aaaagagcaa tgcaccagga actgctcact 360
tcactgaggg gcaatgaagg ttcaagtctc aaacgagtgt gacctctaca aaatgctcag 420
ttgagccctg cggggtgtgg cgggggcagg ggtgctctgg aaggaggcct aaaggggcct 480
gggggccagg gaaaggcaga atgggagata gaatgaggtg gggcatgtag ggtgtgaaga 540
gagctctggg ttcagttccc cctgccctgc tctcctggta acctggatac ctgcccctct 600
ctggacctca gtttccccat ctattcagag tttttcctac tctgacatgt ggctctggag 660
ggtcctatgt ctgggggcca ctcaggtgtg tggggggcag ggcaccactg aacccctggt 720
ctcagcccag agcctcccag gccatgcggc cttggtgttg gccttggcct gattcctgtg 780
tttgtgtttg tttttgtttt ttcagaaacg gagcctcccr gaaggggtaa gaactttcac 840
cagggggtgg gaccgagtgg ggcagggcag gatggagctg gttccccaac tgctgaaggt 900
gtaggctata acagctgact cctcacagct ggcaaacagc ttacggccct ctgccctggc 960
agcctccaac agcgcaggac tcctgggaaa gagcaccaca gagtgacgac ccctccaacc 1020
tcgcaggatg tagcccaaga gggcccctca caggcatccc ttccttccgc agacacttcc 1080
ttagcacttg ctggtacctg gctctgtgaa gcggtccctg ccacaccctc acgaagcatc 1140
tttatatccc tagggggagg gggctggaac acctccctag agcctctcaa aattcaacac 1200
ccctattgga aagagggtgt ttggagactt cccttggcac aggaaatcag ttcctctttg 1260
ggagacagaa tgaggcaatt acctaaagac ccaggaggtg ggctgggctg tgtgcttgag 1320
ggagtgtgag gtgtggagga tgagcaggaa gagccagggg cagatgctcc agagccagtg 1380
tcccacgcat agctggagct cagggtgact ggacgggaaa gggcaagctc tcactggctg 1440
cagtggtgtg taaacggatc gcagaattaa ggaggcagga caagcatctg aataatggtg 1500
gccaccagaa catggagact ggagacgcca ccaagtcttc cagtgtagaa gacctggagg 1560
atgagggttg cgtgccgggc aggggcctca gagcctccaa gggtttgcaa gggaggtggc 1620
tgggttgcaa acctgcttct ccagtgtccc agtctggctg attctccacc cacctcccca 1680
aaggtggcca atggcatcga ggtctacagt accaaaatca actccaaggt gacctcccgt 1740
tttgctcaca atgttgtcac catgagagcc gtcaaccgtg cagacacggc caaggaggtt 1800
tcctttgatg tggagctgcc caagacggcc ttcatcacca acttcacctt gtgggtacca 1860
ccatggctgc tggctctggg ctcgggaaca gggggtctgg cccagtgtga tctccctacc 1920
cccaactctc tttccctgca ggaccatcga cggtgttacc taccctggga atgtcaagga 1980
gaaggaagtt gccaagaagc agtatgaaaa ggctgtgtcc cagggcaaga cggccggctt 2040
ggtcaagtaa gtatggactc ccaggccttg gggagaatgt ctgggatcca agggccttca 2100
gggctacaaa caacaacaac agctattatt attggtatag caaaatgtgc ccataatttt 2160
gccattatcc cacgttgagg ctgaggcaag tgaggctcag aatggttagg gatctccctc 2220
gccaaagggc tgggcctggg gccgagggcc gaggaagggt gggctcctgc agtctttgag 2280
ggagtcacca tctcgcaccc tggtcagggc ctctgggagg aagttggaga agttcacagt 2340
ctcggtcaac gtggctgcag gcagcaaagt caccttcgag ctaacctacg aggagctgct 2400
gaagaggcac aagggcaagt acgagatgta cctcaaggtc cagcctaagc aactggtcaa 2460
acactttgag gtaatcaacc gcccctgcag acctgggggg acggcagcgg ggtgcaggaa 2520
cccgcccatg gggcagtctc agacaggggt caaaaacaaa agttctgcct cacggcatcc 2580
cccatccttg gctgggaagg ctggaggaat tcaatggttc tggccaaaag catctggggc 2640
caaggggaag aggctgggat ggactccaca gatgcagatt cggtgctggg ccctcaagag 2700
caacaccagc aagtgcctct gtaaggcttc tcactgggca catgggcatt tttcctacct 2760
caaagctgaa agccaaagga aaagcatcag tggtggaatt tcgggcgcat atggcaggcg 2820
gtggtaacac ctcccgatca gcatactctc ctccaagccc ctgtggtcac tttcgcagtg 2880
ggagacacca ggcttggccc tcagcactgt cctagagggt ccctgcatca ccacagaccc 2940
atctcattcc cattggcctt gttctgggaa ctggcctctg aggtcactga gtgacatttc 3000
cttactttgg ccatttcaga tcgaggtaga catcttcgag cctcagggaa tcagcatgct 3060
ggatgctgag gcctctttca tcaccaacga cctcctggga agcgccctca ccaagtcctt 3120
ctcagggaaa aaggtgatgt agatgcctct cagacctggt ggggcagggg acaggaatac 3180
tgactccagc agaacaagcc tgcagcctag ggcttagctg ctgcaagcat gcatgtgttg 3240
gggtggggct ggggatcaat ctgcaactat caccttcctc cttgcccact ggggttggga 3300
gtgaggatgc tgagggcagg ggctgctgac aatgacctgc cagaggagcc atttacaaag 3360
cctggtcccg ttcccccttg ggaaatggac agggcagggc ttatcttccc tgttttacag 3420
gtcccgaggc tgaagcccaa gggagtcatt tagatctact gactccacaa tgagaggtga 3480
aagactaaag agaacttcat tcttggtgct aggtggttga ctccagtccc caaggctccc 3540
agctgttcca ggggccttaa tggcagtgga cagtgggtga ataaatgttt gtataaacaa 3600
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tggcttctgc agggccacat cctgccccgg gaccctcctc ctcccctttc tcctcctttc 3720
tccctcccct cctcttggca cccacacacc aacattccaa acctacaaga aattcctttt 3780
aatgggaagc taccccttcc ctaagtagct tctcagtgct gagctccaag gtagcctggg 3840
ctaatgggtg tgtgaggcca agaaaaaggg agctggaagc tgaatcagcc aaggcctgtg 3900
cccagccagg agccctgatc tccaagggga aaagcggtgc tcagaaaggc cggagcgtgg 3960
taaacagtgc cttccagtga gtcctgggag ctgcagagca cgccaccggc gggcagggct 4020
gcccaggcct ccagctcttg ctagcctctg ccctgccaag ggctcctccc tgtgaggctg 4080
cacctctgct ccctcagcta agggctgagg tctcccagtg ggcaggccct ggccgagctg 4140
agcaaggtct ttcatctcca tcccttaggg ccatgtgtcc ttcaagccca gcttagacca 4200
acagcgttca tgcccaacct gtacagactc cctcctcaat ggagatttca ctatcaccta 4260
tgacgtgaac agagaatctc ctggcaacgt gcaggtaccc gggctggctg attcatcatc 4320
agggtggggc gagggctggt cgggcggggg ctgcagctgg atctagtgcc atcaccctgg 4380
gtcctcagcc caaggctgtt ttcctgcagg atgtgggaca gctgatggcc tagagcctgg 4440
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cttctacctg caagaatagt caatgtggtg ttgctaaaag gacaccggcc tccgtccctc 4560
tccccacttt ccagatagtc aatggctact tcgtgcactt ctttgcacct caaggccttc 4620
cagtggtgcc taagaacgtg gcctttgtga ttgacatcag cggctccatg gctggtcgga 4680
aattagagca ggtaatcagc accagtggca cagccagggc tcggggtagt agggggtgga 4740
agagattttt ttttttaact ggaaaaagct gatctttgtg gtgaatgagg agaaagggga 4800
caggataaga gaaggctcac ggcctctgcc cgcttctgtg gcaagcctca ggcagggctc 4860
gctggtgcag atggcgtggg ctgcaccgcc tgctgagctg agaagggacc tcactctctg 4920
ctgcggcttc tcccagctct ttgtctctcc tccagacaaa ggaggccctt ctcagaatcc 4980
tggaagatat gcaagaggaa gactatctga atttcatcct gttcagtgga gatgtgtcca 5040
catggaaaga gcacttagtc caggccacgc ccgagaacct ccaggaggcc aggacgtttg 5100
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gtgcctccct ctgtccctga gcagcctgca acccccctct tagggactct gctggtctca 5220
ggccctcttc agatctgagc tggggtagag gtgggagtgg atggtcctca ggcttgaaga 5280
cagaatatcg gctgtcttct ccgtggtcca gggaaaccca ttctttctgt ttctaatcca 5340
tgatcctggt atctcacaag tcccagcaag ataaggccac agagaaccct tcttcttggc 5400
cctgtttcat atggaaaatg gcacgatgtc tacactgctc ccctctcctc ccagcaagag 5460
gtactgggag tccatccaac tctgccaaag ggctttcaca atcaccatgt gcttttcgtc 5520
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ggtggttcat tcattgtttg ctgagtacca ccatgggctg gcagataggg tccttgggca 5640
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tgaggacacc ctcccacggt gctgtctgtc tgtgtcccag tgaccaacat caatgacggg 5760
ctgctgaggg gcatcagtat gctgaacaag gcccgagagg agcacagaat cccagagagg 5820
agcacctcca ttgtcatcat gctgactgat ggggatgcca atgttggtga ggagcacggg 5880
catggttttg agctagggct ggagtgcttg gctgctgctc ctggctctgt agctggctca 5940
ttggaaaacc tggggcagct cttccctggg ttccctgtgg tctgggagcc cctcaagggc 6000
agggtcctgc ctccctctgc cagggctctc caccacctgc cccacaaggg ctcatggtcg 6060
tgactccagc aactctgcat gtgcaggagt ccggtctccc cagacagagc tggtctagac 6120
catccccagg gctggggctg gactgtgaac acccccttct ccaacaggtg agagcagacc 6180
cgaaaaaatc caagagaatg tgcggaatgc catcgggggc aagttcccct tgtataacct 6240
gggctttggc aacaatctga attataactt cctggagaac atggccctgg agaaccatgg 6300
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ctccccatcc tgtcagcccc aaggctcaag ctggcaagtc ccctggccag cagcctggga 8220
gtgccccggg gtagggggga cttcagcacc ctgctgccca cactgggcat ggcccagggg 8280
tggtgaggct gagtggaact gaaggccggg atcccagccc tcagtgccca gagggcagag 8340
ctgagcccac tgagagggtc agtgttggtg tgggtgggat tagactgtga agccgttagt 8400
acacaatcta gcacatgctg agtgctctgc acatggacac cattgcgagt ggctgttgta 8460
gccccttatt ttatttattt atttatttat ttatttattt atttatttat tttattttat 8520
tattattatt tttttttttg agacggagtc tcgctctgtc gcccaggctg gagtgcagtg 8580
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ggaggcctcc tgtgctgggc accctacctg ggtgtccagt ggaggagtgg gccaggctgg 9300
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gatgccacat tggtggtgaa gaaccatcag ctgattgtca ccaggtgagg agacttctcc 13440
cacaccctca cctgctcagc aacgagagga ggaaagagca cctgcagccc aggcacatta 13500
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<212> DNA
<213> human
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tgcatgtacc tggtatctct cctcatcctg caggccatgc ctgccctggg ctcggctaca 120
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gcatttggag tgggtcatag tggaaacagc cgggtgctta ttggcctccc ctagagaaac 8460
tccacaaggc agggcctggt tctcccattc catgggatcc ctagggtcca ggccaagcct 8520
ggcttgcaga gggtgcttgg caagaatcaa cgaataggat gaggcgaaca ggctcaggga 8580
agcaggtgat gctgaggacg aagctgcaga taccagacga aatgggcccc tcagagcccc 8640
tagcaccagc caggggccgt gcttatcatg gtgcaccacc cctctctgta cctcaactct 8700
caggagggac aagaattcag tataacctgc ctagtggatg aggaggagat gaagaaactg 8760
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atccaggagc tgctggccaa gcggtagggc acctgcagct gccccaggtg ggcactgccc 8880
accccagagt ccccccaccc cttggaggtg agcagaggag gggtggttct ggggcaagta 8940
ggtcagattt actttcctct tctgctttgc tcactgagtt aatatcaacc agtcagtcaa 9000
cagtccgggc aggcccacca gggcacaagg cagcctgcta tttacccaca ctcagcacac 9060
agaggctcag cgaggttaga cctcttgacc cagatctcac agctgttaac gtctctgcgt 9120
atctctgagg catgcccctc aaccccaccg aatctccaag tgatctctgt aagagatcat 9180
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tatgtgtcga atgaatgaat gaatgaatga atgaatgaat aagtgaatgg ataggtgaaa 9300
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ggtgacactg tcttcgataa tatgtccttg tcttctacag agatgctggg acccagaagg 10020
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cagctaaaca tgccaggcca agcttctgtc cccgtgtccc gggagccaat caagggcatg 10260
tgatgttgag tggacatccc tgcttggtgg cctcaggcca gccccaccag tgaggaaaga 10320
gtcatcagag ggatcagcag ctccagggaa ggcctggctg ccccgcttct aaatgccact 10380
ccccctccca tcagcgttcg tgctgtcagc cttgcagcct tctcctactc attccagctc 10440
caatacccag cggctgccag accgagtgac cggcggtgag tccttggaag ggtctgaggg 10500
acacccctgt ttgggaccca ccctatctgg ctgtctctct ctctctgtct ctctctggga 10560
cctgcctagc tgaaccccaa cccctggcca gccccatctg cccgatgtcc aatctaacga 10620
attccatgct gtgcccccag tggacacaga ccctcacttc atcatccacg tgccccagaa 10680
agaggacacc ctgtgcttca acatcaatga ggagcctggt gttatcctga gcctggtaca 10740
ggaccccaac acaggtatgg cgggcatcac acctctgcca gacagggcca gggctcctct 10800
gccctcaaca ttcagccagg aacaggacta tggccaaggc cctcactgcc ctctgcctgg 10860
gcaccatcca cctggctggg ctctgcccgc tgccttccca cgccatcctc ctggctgcac 10920
ctacacaggg ccagctttat cagcatgtga ctggggtagg cacacagggg cttttttttt 10980
tttttctgag acagagtctt gctctgttgc ccaggctgga gtacagtggc gttatctcag 11040
ctcactgcaa cctctgcctc ctgggttcaa gtgattctcc tgcctcagcc tcccaagtag 11100
ctgggactac aggcgcatgc caccatgact ggtttatttt tgtattttta gtagagatgg 11160
ggtttcacca tgttggcctg gttggtctca aactcctgac ctcaggtgat ccgtccacct 11220
cggcctccca aagtgctggg attacaggtg tgagccaccg tgcccagcca gtttaatgct 11280
cttccgttgc cgccttgaaa cccttaacac tttctaaaca aggggccctt cctttttatt 11340
tcatactagg tcctgcaaat atgtcacagt cctgccccac cttccccatg aagcatggct 11400
gagcagagca cctctctccc agcagtgcct tggttatggg gaacagctcc ctctccttct 11460
ctcacccctg ctccctcctg tctccttccc tccctgtcca gttagtccat ctgcaagtgt 11520
ttgttgtgca ccaacgaggg gctgggaatg cagtgggagc caagatagtc ccgctttcat 11580
agagtttagg gaaggggaag acaaacaggt gaacattctg agatgatcat ttcagagcat 11640
gagacgtgct gggttggcag cgtgagggtg ggaagggggc tttgtggctg cccaggtcag 11700
cggagacctc tgtgaagagg tcccacaatg catttccagc acaatgggag cctgtccctg 11760
tgtgaggggc tggggccaca gagaaggagc aggctaggtc ctgttctcgg ggaggcacga 11820
cctccgttag gacccagaac tgagagctga gtatgggata tttggcatgg caggaggggt 11880
ggagaggaag gagaggtggt gctgtgtgcg ggaccagacc tggagaccct gaggcaggag 11940
actctcaaag acagagtggc acaggcaggg cgtagaggcc tcttaggaag gaggcatgat 12000
cctgctaagc aaaggcaggc aggccccttc ccaacccgga tgccctcttg ctccattgca 12060
ggcttctcag tgaatggaca gctcattggc aacaaggcca ggagccctgg gcagcatgac 12120
ggcacgtact tcgggcggct gggaatcgca aaccctgcca cggactttca gttggaagtg 12180
actcctcaga acattacgct gaaccccggc tttggtgggc ctgtgttttc ctggagggac 12240
caagctgtgc tgcggcagga cgggtaacct gccagggcct gggcaagatg cagggggagg 12300
tgtggcctgg gcccaggact ctgctgagtc tgcagggccc tcgtccctga gccatgtctg 12360
tgggtgacac ccatgtggcc tgtgcagaca tgtcagactc catggcccac ccagccctcc 12420
atttcccttg gttactggat atgtcctctg ggcccagctg catggcaact gtgctcccac 12480
cgcaccttag ctctgaatgc cacccctgtc tctaccaaac aaagccagct catcctccca 12540
ggcccagcaa agaggccacc tcttcccctc agccctcctg ctctcttcct ctgctgaact 12600
ccagatttct ctgggcttct catttggcat gtcttagtct gcattgtctc atgacttttc 12660
cttcctttac taattcgttc attcattcat tcattcattc aacaaactgt gccaagcacc 12720
agagcaatgc tgggcagcag agctatagga agaggtgggg agagtctgct gtggaggtca 12780
caggtgatga gtgggagtca cagaacacgg actctgatat tagacagcct gaagtccaag 12840
tcctggctcc actgcttacc agctgtgcta ccttgggcaa gttacttaac ctctctgagc 12900
ctgggacttc acaggctcgg agtgaggatt gaatgatgca gtttgcacag agggcttagc 12960
acaggacctg gcacattgca agggccccaa gcaacatgtg gggaggggcg tggaacaggt 13020
aacagccggc catctgggga tgaaggccat ggggtggggg cgtggtcata agggttgggt 13080
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tggtgcctac actgattata tcgtccccga catcttctga gccctctggc cagcacgcct 14340
gtcctccccc ggggccaagg cagaggagga ggacgacatc ctgacctgct gctgaggctg 14400
tacctccttg actaagctgg ttccttgtgt caaagcacct catgccttcc attaaagaga 14460
ggccgtgtcc a 14471
Claims (2)
- インターアルファ（グロブリン）インヒビター３遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＡ／Ｇの多型を検出することを含む心筋梗塞の可能性の判定方法であって、多型がＡの場合はその可能性が低いと、また、多型がＧの場合はその可能性が高いと判定する方法。
- インターアルファ（グロブリン）インヒビター３遺伝子のエクソン２の１５番目の塩基におけるＧの一塩基多型を含むインターアルファ（グロブリン）インヒビター３遺伝子断片を細胞に導入し、インターアルファ（グロブリン）インヒビター３の転写活性を阻害する候補物質の存在下で該細胞を培養し、該遺伝子の発現を分析することを含む、インターアルファ（グロブリン）インヒビター３の転写活性阻害物質のスクリーニング方法。
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