JP4969099B2

JP4969099B2 - ６−キノリノールの製造方法

Info

Publication number: JP4969099B2
Application number: JP2005368745A
Authority: JP
Inventors: 圭一横田
Original assignee: Air Water Inc
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2025-12-21
Also published as: JP2007169211A

Description

本発明は、医薬、農薬、電子材料等の原料として有用な６−キノリノール（６−ヒドロキシキノリン）の製造方法に関する。

スクラウプ反応によってアニリン化合物とグリセリン又はα，β−不飽和のアルデヒド又はケトンを、濃硫酸中、ニトロベンゼン化合物、五酸化砒素、酸化鉄（III）、ピクリン酸などの酸化剤の存在下で反応させてキノリン化合物を製造することは公知である（非特許文献１）。この方法によればキノリン化合物の収率は低く、また上記酸化剤を使用した場合には廃水負荷が大きくなるので、工業的実施には不適当であった。具体的にアミノフェノール類とグリセリンの反応にこの方法を応用してキノリノールを製造した例として、ニトロベンゼンを酸化剤として使用する方法が知られている（特許文献１）。しかしながらこの提案においても上記同様の欠点があり、工業的には魅力ある方法ではなかった。

上記方法の改良として、酸化剤として沃素又は沃素化合物を使用する方法が提案されている（特許文献２）。この提案においては、アニリン化合物としてアミノフェノール類を使用してキノリノールを製造した具体例も示されている。すなわち濃硫酸と粉末状沃素を用い、ｏ−アミノフェノールとグリセリンを、１２３〜１３５℃の条件で反応させて８−キノリノール（８−ヒドロキシキノリン）を得ている。しかしながらこの具体例では、８−キノリノールの収率は、未だ満足すべきものとはいえなかった。この提案の改良として、アニリン化合物としてアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアニリンを使用してキノリン化合物を製造する場合には、グリセリン等の使用量を減じるために濃硫酸の代わりに硫酸濃度が７０〜８５重量％の硫酸を使用する方法が提案されている（特許文献３）。しかしながらこの方法をアミノフェノール類とグリセリンの反応に転用した場合には、高収率でキノリノールを製造することはできなかった。

ワイズベルガー及びテイラー著「ヘテロサイクリック・コンパウンズ」３２巻Ｉ１００〜１１７頁独国特許第１４９７６号明細書英国特許第５４９５０２号明細書特許第２５６９１２６号明細書

そこで本発明者は、ｐ−アミノフェノールとグリセリンの反応における上記のような問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、反応中の硫酸濃度及び反応温度が収率に与える影響が大きく、硫酸濃度が高すぎる場合や反応温度が低い場合には高収率で６−キノリノールを得ることができないことを知った。そして後記するような条件を選択するときに６−キノリノールを収率よく製造できることを知った。したがって本発明の目的は、ｐ−アミノフェノールとグリセリンの反応によって、高収率でしかも工業的に有利に６−キノリノールを製造する方法を提供することにある。

すなわち、本発明によれば、ｐ−アミノフェノールとグリセリンを、硫酸濃度が４５〜６０重量％の硫酸水溶液中、酸化剤として沃素又は沃素化合物の存在下、１４０〜１８０℃の温度で反応させることを特徴とする６−キノリノールの製造方法が提供される。この方法においては、自生圧下又は加圧下で反応させることが好ましい。

本発明によれば、医薬、農薬、電子材料等の原料として有用な６−キノリノールを収率よく製造することができる。

本発明においては、ｐ−アミノフェノールとグリセリンを反応させて６−キノリノールを製造する。

上記ｐ−アミノフェノールと反応させるグリセリンの使用量は、ｐ−アミノフェノール１モルに対し、０．９〜１０モル、とくに１．０〜５モルの割合とするのが好ましい。すなわちその使用量が過少であるとｐ−アミノフェノールの転化率を充分に高めることはできず、逆にその使用量が過多になると、収率向上に効果がないばかりか、それ由来のピッチ状重合物が生成し易くなってくる。

本発明においては、硫酸濃度が４０〜６５重量％、好ましくは４５〜６０重量％の硫酸水溶液を使用することが重要である。すなわち使用する硫酸の濃度が高すぎると、反応の選択性が低下してピッチ状の重合物が生成し易くなるので好ましくなく、また硫酸濃度が低すぎると原料転化率を高めることができないので好ましくない。硫酸の使用量は、原料ｐ−アミノフェノール１モルに対し、２．５〜８モル、とくに３〜６モルの割合とするのが好ましい。すなわち硫酸の使用量が過少であると、原料転化率が低下する傾向となり、またその使用量が過多になると、釜効率が悪くなり経済的ではない。

本発明においては、酸化剤として沃素又は沃素化合物が使用される。具体的には元素状沃素の他、沃化水素酸、金属沃化物、例えば沃化カルシウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの無機沃素化合物を例示することができる。沃素又は沃素化合物は、必要量以上に使用するのは経済的でないので、その使用量は触媒効果を充分発揮できる範囲内で選択すればよく、原料ｐ−アミノフェノール１モルに対して、０．００１〜０．１モル、とくに０．００５〜０．０５モルの割合とするのが好ましい。

本発明の反応は、４５〜６０重量％濃度の硫酸水溶液中に、ｐ−アミノフェノールと沃素又は沃素化合物を溶解させ、そこにグリセリンを所定温度で作用させることによって行うことができる。グリセリンは、最初にｐ−アミノフェノールとともに一緒に硫酸水溶液中に添加してもよいし、硫酸水溶液中にｐ−アミノフェノールと沃素又は沃素化合物を溶解させた溶液を所定温度付近まで加熱したものに添加することもできる。後者の場合の添加時間は、０．１〜１０時間程度である。

本発明の反応は、１３５〜１８０℃、好ましくは１４０〜１８０℃の温度で行われる。反応温度がこれより低いとあまり反応は進行せず、また反応温度を高くしすぎると反応の選択性が低下する傾向となる。本発明においては４５〜６０重量％濃度の硫酸水溶液が使用されるので、常圧においては水が沸騰してこの温度に保つことはできないが、耐圧容器を用い、自生圧又は加圧条件下で反応させることによって上記反応温度を維持することができる。反応の進行とともに水および二酸化硫黄の生成に伴って次第に圧力が上昇してくるが、その圧力下で反応を行ってもよいし、反応温度を維持できる範囲内で圧力調整を行ってもよい。反応は、原料ｐ−アミノフェノールの大部分が消失するまで行うのが望ましく、通常、０．５〜２４時間程度である。

反応終了後は、反応混合物を水により希釈し、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等のアルカリを添加して中和すると、目的物である６−キノリノールが結晶として析出してくるので、これを濾過等の手段により回収すれば、粗製品を得ることができる。この粗製品中には、少量の原料やピッチ状の重合物などが含まれることがあるため、高純度の６−キノリノールが必要な場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールや酢酸エチル等の溶媒を用いて再結晶等の精製操作を加えることができる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。尚、実施例における分析は、下記条件の高速液体クロマトグラフィにより行った。
測定条件
カラム：ＺｏｒｂａｘＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ
溶離液：Ａ２０ミリモル／Ｌ−ＫＨ_２ＰＯ_４を燐酸でｐＨ＝３．０に調整
Ｂメタノール
グラジェント条件時間（分）０２０２５２８３５
Ａ（％）８０２０２０８０８０
Ｂ（％）２０８０８０２０２０
流量：１ｍｌ／分
オーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）

［比較例１］
攪拌機、温度計、還流冷却器及び水留出管を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに、８０％硫酸５５．１ｇ（０．４５モル）、ｐ−アミノフェノール１０．９ｇ（０．１モル）及び沃素０．１３ｇ（０．００１モル）を仕込み、１３０℃まで昇温した。この混合溶液中にグリセリン１１．１ｇ（０．１２モル）を１３０〜１３５℃に維持しながら１時間かけて滴下し、その後１３９〜１４０℃で２時間保持し、その間温度を維持するように反応で生成する水を留去した。反応終了後、反応液を１００℃まで冷却し、少量ずつ水８２ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．１に調整すると、次第に粘性の高いピッチ状物が析出した。そのピッチ状物を分離して乾燥後、黒色の物質１２．１ｇを得た。この黒色物質を高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は８．７重量％であり、収率は７．３モル％であった。

［比較例２］
攪拌機、温度計、還流冷却器及び水留出管を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに、６０％硫酸７３．５ｇ（０．４５モル）、ｐ−アミノフェノール１０．９ｇ（０．１モル）及び沃素０．１３ｇ（０．００１モル）を仕込み、１２４℃まで昇温した。この混合溶液中にグリセリン１１．１ｇ（０．１２モル）を１２４〜１２８℃に維持しながら０．７時間かけて滴下し、その後１２８〜１３０℃で５時間保持し、その間温度を維持するように反応で生成する水を留去した。反応終了後、反応液を８０℃まで冷却し、少量ずつ水８２ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．３に調整すると、次第に白色結晶と粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物１２．５ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は４３．８重量％であり、収率は３７．８モル％であった。

［実施例１］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、５０％硫酸１３２．３ｇ（０．６７モル）、ｐ−アミノフェノール１６．４ｇ（０．１５モル）、沃素０．１９ｇ（０．００１５モル）及びグリセリン１６．６ｇ（０．１８モル）を仕込み、１６０℃まで昇温した。このときの圧力は０．２２ＭＰａであった。その後１５９〜１６０℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．６ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１２３ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．１に調整すると、次第に白色結晶と少量の粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物２７．５ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は６２．０重量％であり、収率は７８．４モル％であった。

［実施例２］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、５０％硫酸１３２．３ｇ（０．６７モル）、ｐ−アミノフェノール１６．４ｇ（０．１５モル）、沃素０．１９ｇ（０．００１５モル）及びグリセリン４１．４ｇ（０．４５モル）を仕込み、１５０℃まで昇温した。このときの圧力は０．１５ＭＰａであった。その後１４９〜１５１℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．４ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１２３ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．１に調整すると、次第に白色結晶と少量の粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物２８．４ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は６３．３重量％であり、収率は８２．４モル％であった。

［実施例３］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、６０％硫酸１１０．２ｇ（０．６７モル）、ｐ−アミノフェノール１６．４ｇ（０．１５モル）、沃素０．１９ｇ（０．００１５モル）及びグリセリン４１．４ｇ（０．４５モル）を仕込み、１４０℃まで昇温した。このときの圧力は０．１ＭＰａであった。その後１３９〜１４０℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．３ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１２３ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．０に調整すると、次第に白色結晶と粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物２２．９ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は６４．１重量％であり、収率は６７．６モル％であった。

［実施例４］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、５０％硫酸１０２．９ｇ（０．５３モル）、ｐ−アミノフェノール１６．４ｇ（０．１５モル）、沃素０．１９ｇ（０．００１５モル）及びグリセリン２７．６ｇ（０．３モル）を仕込み、１６０℃まで昇温した。このときの圧力は０．２ＭＰａであった。その後１５９〜１６１℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．６ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１２３ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．４に調整すると、次第に白色結晶と粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物３１．２ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は５０．７重量％であり、収率は７２．６モル％であった。

［実施例５］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、５０％硫酸１０２．９ｇ（０．５３モル）、ｐ−アミノフェノール１６．４ｇ（０．１５モル）、沃素０．１９ｇ（０．００１５モル）及びグリセリン２７．６ｇ（０．３モル）を仕込み、１５０℃まで昇温した。このときの圧力は０．１５ＭＰａであった。その後１４９〜１５１℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．４５ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１２３ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．１に調整すると、次第に白色結晶と粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物２０．６ｇを得た。この混合物を均一に粉砕後、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は７２．４重量％であり、収率は６８．４モル％であった。

［実施例６］
攪拌機、温度計及び圧力計を備えた３００ｍｌガラス製オートクレーブ（耐圧硝子製ＴＥＭ−Ｖ３００）に、５０％硫酸２１１．７ｇ（１．０８モル）、ｐ−アミノフェノール２６．２ｇ（０．２４モル）、沃素０．３ｇ（０．００２４モル）及びグリセリン２６．５ｇ（０．２９モル）を仕込み、１６０℃まで昇温した。このときの圧力は０．２５ＭＰａであった。その後１５９〜１６２℃で８時間保持し、その間圧力は次第に上昇し、最終的には０．６ＭＰａであった。反応終了後、反応液を７０℃まで冷却し、常圧に戻した後、少量ずつ水１９６ｇ中に添加した。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．０に調整すると、次第に白色結晶と少量の粘性の高いピッチ状物が析出した。それらを濾過、乾燥して、結晶と黒色物質の混合物６０．０ｇを得た（収率７７．９％）。

次にこの混合物をメタノール２６０ｇに加熱溶解した後、３０℃に冷却して不溶分を濾別し、メタノール溶液に活性炭４．４ｇを添加して２５〜３０℃で１時間攪拌した。次いで活性炭を除去し、メタノールを留去した残渣６５ｇを氷冷して析出した結晶を濾過、乾燥後、薄い褐色の６−キノリノール結晶１４．９ｇを得た。この結晶を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、６−キノリノール含有量は９８．５重量％であり、ｐ−アミノフェノールからの収率は４２．０モル％であった。

以上の結果を、表１にまとめて示す。

＊：対ｐ−アミノフェノール

Claims

ｐ−アミノフェノールとグリセリンを、硫酸濃度が４５〜６０重量％の硫酸水溶液中、酸化剤として沃素又は沃素化合物の存在下、１４０〜１８０℃の温度で反応させることを特徴とする６−キノリノールの製造方法。
反応を、自生圧下又は加圧下で行うことを特徴とする請求項１に記載の６−キノリノールの製造方法。