JP4963049B2 - 光学活性リン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、リン上の絶対立体配置がＲ又はＳである、光学活性なホスフィンオキシドの製造方法に関するものである。
リン上にキラリティーを有する光学活性なホスフィンオキシド類は、各種不斉触媒の配位子又はその合成中間体として、広く有用な物質である。例えば、3置換ホスフィンオキシド類は、立体特異的還元により容易に光学活性なホスフィン類に変換される（非特許文献１）。
このような光学活性ホスフィン類は各種不斉触媒の配位子として、合成化学的にまたは工業的に広く用いられている。
このような光学活性ホスフィン類は各種不斉触媒の配位子として、合成化学的にまたは工業的に広く用いられている。
一方、光学活性な二置換ホスフィンオキシド類は、最近空気に対して安定な配位子として注目されている。すなわち、これらを配位子として用いれば、一般的に空気の存在では行えない触媒反応は空気があっても進行する。これにより、反応プロセスの簡素化が可能となり、工業プロセスに多大な便利性をもたらす（非特許文献２）。
上記リン上にキラリティーを有する光学活性なホスフィンオキシドの合成法は、ラセミ体の光学分割法による製造に代表されるように、知られているものの、煩雑な実験操作を要する（非特許文献３）。
一方、水素ホスフィン酸エステルとグリニャールや有機リチウムと反応させ、アルコキシ基が炭素置換基に置換されたラセミ体の２置換ホスフィンオキシド類を与えることが既知の反応である。しかし、同手法を用いて、光学活性な水素ホスフィン酸エステルとグリニャールや有機リチウムとの反応を検討されたが、完全にラセミ化したものしか得られなかった（非特許文献４）。
L.D. QuＩnt著、A guＩde to organophosphorus cheＭＩstry,WＩley ＩnterscＩence, New York, 2000年、ページ272−306.）。
Angew. CheＭ. Ｉnt. Ed. 2004, 43, 5883−5886
CheＭ. ReＶ. 2004, 104, 2239-2258
J. AＭ. CheＭ. Soc. 1970, 92, 5275-5276
本発明は、ラセミ化を回避し、リン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物を簡便かつ効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は、光学活性ホスフィン酸エステル類と有機リチウムまたはグリニャールとの反応を検討した結果、特殊な条件下で反応を行えば、リン上の立体のラセミ化を回避でき、光学活性ホスフィン酸エステル類の立体特異的変換法を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
〈１〉一般式（Ｉ）
（R1は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。R2は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環残基、またはシリル含有基を示す。）
で表される、リン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と
一般式 R3Ｍ （ＩＩ）
(R3は、R2と同じ。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX(X=Cl, Br,又はＩ)を示す)。
で表される金属化合物と、水とを、反応させることを特徴とする、
一般式（ＩＩＩ）
（R2とR3は前記と同じ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈２〉一般式（Ｉ）
（R1、R2は、前記と同じ。）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と
一般式R3Ｍ （ＩＩ）
(R3とＭは、前記と同じ。)。
で表される金属化合物と、
一般式（ＩＶ）で表される
R4X （ＩＶ）
(R4はR3と同じ。Xはハロゲンを示す。)
ハライド類とを、反応させることを特徴とする、
一般式（Ｖ）
（R2、R3及びR4は前記と同じ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈３〉一般式(Ｉ)で表される光学活性化合物が、（Ｒｐ）−メンチルフェニルホスフィナートであることを特徴とする、〈１〉又は〈２〉に記載のリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈４〉反応温度が、０℃〜−１００℃の範囲であることを特徴とする〈１〉〜〈３〉の何れかに記載のリン上の絶対立体配置がR又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈１〉一般式（Ｉ）
で表される、リン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と
一般式 R3Ｍ （ＩＩ）
(R3は、R2と同じ。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX(X=Cl, Br,又はＩ)を示す)。
で表される金属化合物と、水とを、反応させることを特徴とする、
一般式（ＩＩＩ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈２〉一般式（Ｉ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と
一般式R3Ｍ （ＩＩ）
(R3とＭは、前記と同じ。)。
で表される金属化合物と、
一般式（ＩＶ）で表される
R4X （ＩＶ）
(R4はR3と同じ。Xはハロゲンを示す。)
ハライド類とを、反応させることを特徴とする、
一般式（Ｖ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈３〉一般式(Ｉ)で表される光学活性化合物が、（Ｒｐ）−メンチルフェニルホスフィナートであることを特徴とする、〈１〉又は〈２〉に記載のリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
〈４〉反応温度が、０℃〜−１００℃の範囲であることを特徴とする〈１〉〜〈３〉の何れかに記載のリン上の絶対立体配置がR又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
本発明方法によれば、ラセミ化を回避し、リン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物を簡便かつ効率的に製造することができる。
本発明の合成反応は、図式的には、下記スキームで示される。
本発明においては、反応原料として、下記一般式(Ｉ)
（R1は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルール基またはアラルキル基またはアリール基を示す。R2は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環残基、またはシリル含有基を示す。）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物を用いる。
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物を用いる。
前記アルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、それらの置換体（トリル、ナフチル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
前記アラルキル基の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルベンジル、ナフチルメチルなどが例示される。
前記アルケニル基の炭素数は２〜１８、好ましくは２〜１０である。その具体例として、ビニル、３−ブテニルなどが例示される。
前記アルコキシ基の炭素数は１〜８、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどが例示される。
前記アリールオキシ基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェノキシ、ナフチルオキシなどが例示される。
前記アリールオキシ基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェノキシ、ナフチルオキシなどが例示される。
前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子（酸素、窒素、イオウなど）を含む各種の環状化合物が誘導されたもので、それに含まれる原子数は４〜１２、好ましくは４〜８である。その具体例としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基などが例示される。
前記珪素含有基には、アルキル基やアリール基、アラルキル基、アルコキシ基で置換されたものが含まれる。その具体例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、トリメトキシシリルなどが例示される。また、トリメチルシリル基、トリエチルシリルメチル基、トリフェニルシリルメチル基などのシリル基の末端に炭化水素基が結合した基などが例示される。
前記Ｒ１〜Ｒ２はさらに反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシなどで置換されてもよい。
また、R1、R2は、化学結合により連結され、R1―R2環状を形成することができる。環のサイズにはとくに制限はないが、好ましくは５から３０個の原子より形成される。その具体例としては、−(CH2)3−、−(CH2)４−、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらのリン化合物の具体例として、（Rp）−イソプロピル メチルホスフィナート、（Sp）−イソプロピル メチルホスフィナート、（Rp）−メンチル フェニルホスフィナート、（Sp）−メンチル フェニルホスフィナートなどを挙げられるが、これらに限定されたものではない。
一般式 R3Ｍ (ＩＩ)で示される化合物は、有機リチウム又はグリニャールを示す。
R3は前記R2と同じである。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX (X = Cl, Br,又はＩを示す。
R3は前記R2と同じである。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX (X = Cl, Br,又はＩを示す。
これらの化合物の具体例として、メチルリチウム、ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ベンジルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムハライド（ハライドは、クロリド、ブロミドとヨージドを指す；以下同）、ブチルマグネシウムハライド、ビニルマグネシウムハライド、フェニルマグネシウムハライド、イソプロピルマグネシウムハライド、ｔ−ブチルマグネシウムハライド、ベンジルマグネシウムハライドなどを上げられるが、これらに限定されるものではない。
一般式（ＩＶ）で表されるR4Xは、有機ハライド類を指し、R4はR3と同じである。
本発明方法において、一般式（Ｉ）で示される光学活性リン化合物に対して一般式（ＩＩ）で示される化合物と水とを反応させて、一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性化合物を得る場合、一般式（ＩＩ）で示される化合物と水との使用割合に特に制限はないが、ラセミ化を回避するために、通常１から１０の範囲とするのがよい。
本発明方法において、一般式（Ｉ）で示される光学活性リン化合物に対して一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｖ）で示される光学活性化合物を得る場合、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物との使用割合に特に制限はないが、ラセミ化を回避するために、通常１から１０の範囲とするのがよい。
本反応方法の反応温度は、一般的には、ラセミ化を回避するために、０℃以下、−100℃以上の範囲から選ばれるが、好ましくは−5℃ないし−85℃の範囲で実施される。
反応の溶媒としては、特に制限はなく、炭化水素類、エーテル類、エステル類など種々のものが使用できる。また、これらは単独若しくは２種以上の混合物として使用される。
反応混合物からの生成物の分離は、蒸留や再結晶によって容易に達成される。
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
（Rp）−メンチルフェニルホスフィナート（１ミリモル、１Ｍペンタン溶液）を−８０℃に冷やしたメチルリチウム（２ミリモル、２Ｍエーテル溶液）に滴下した。−８０度で３０分かくはんした後、反応溶液を零度まで昇温した。再び−80度に冷やした後、水（０.５ＭＬ）を加えた。室温まで昇温し、ヘキサンとクロロホルムを用いてそれぞれ抽出した。乾燥、溶媒の除去後、純（Ｓｐ）-メチルフェニルホスフィンオキシドが９２％の収率で得られた。
（Rp）−メンチルフェニルホスフィナート（１ミリモル、１Ｍペンタン溶液）を−８０℃に冷やしたメチルリチウム（２ミリモル、２Ｍエーテル溶液）に滴下した。−８０度で３０分かくはんした後、反応溶液を零度まで昇温した。再び−80度に冷やした後、水（０.５ＭＬ）を加えた。室温まで昇温し、ヘキサンとクロロホルムを用いてそれぞれ抽出した。乾燥、溶媒の除去後、純（Ｓｐ）-メチルフェニルホスフィンオキシドが９２％の収率で得られた。
実施例２−１６
実施例１と同様に、種々の有機リチウムとグリニャール類との反応を行った。結果は表１と表２に示した。
実施例１と同様に、種々の有機リチウムとグリニャール類との反応を行った。結果は表１と表２に示した。
実施例17
（Ｒｐ）−メンチルフェニルホスフィナート（１ミリモル、１Ｍペンタン溶液）を−８０℃に冷やしたブチルリチウム（２ミリモル、１Ｍへキサン溶液）に滴下した。−８０度で７時間かくはんした後、ヨードメタン（３ミリモル）を加え、反応溶液を零度まで昇温した。（Ｓｐ）-メチルフェニルブチルホスフィンオキシドが84％の収率で得られた（光学純度９３.３％ee）。
（Ｒｐ）−メンチルフェニルホスフィナート（１ミリモル、１Ｍペンタン溶液）を−８０℃に冷やしたブチルリチウム（２ミリモル、１Ｍへキサン溶液）に滴下した。−８０度で７時間かくはんした後、ヨードメタン（３ミリモル）を加え、反応溶液を零度まで昇温した。（Ｓｐ）-メチルフェニルブチルホスフィンオキシドが84％の収率で得られた（光学純度９３.３％ee）。
実施例18
実施例１7の条件下、ヨードメタンの代わりに、アリルブロミドを用いたところ、（Ｒｐ）-アリルフェニルブチルホスフィンオキシドが８６％の収率で得られた（光学純度９１％ee）。
実施例１7の条件下、ヨードメタンの代わりに、アリルブロミドを用いたところ、（Ｒｐ）-アリルフェニルブチルホスフィンオキシドが８６％の収率で得られた（光学純度９１％ee）。
Claims (4)
- 一般式(Ｉ)
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と、
一般式 R3Ｍ （ＩＩ）
(R3は、R2と同じ。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX(X=Cl, Br,又はＩ)を示す)。
で表される金属化合物と、水とを、反応させることを特徴とする、
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。 - 一般式（Ｉ）
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物と
一般式R3Ｍ （ＩＩ）
(R 3 は、R 2 と同じ。ＭはリチウムまたはマグネシウムハライドＭgX(X=Cl, Br,又はＩ)を示す。)
で表される金属化合物と、
一般式（ＩＶ）で表される
R4X （ＩＶ）
(R4はR3と同じ。Xはハロゲンを示す。)
ハライド類とを、反応させることを特徴とする、
一般式(Ｖ)
で表されるリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。 - 一般式(Ｉ)で表される光学活性化合物が、（Ｒｐ）−メンチルフェニルホスフィナートであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
- 反応温度が、０℃〜−１００℃の範囲であることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載のリン上の絶対立体配置がＲ又はＳの光学活性リン化合物の製造方法。
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