JP4960568B2 - 変形性関節症の処置のためのポリ硫酸化シクロデキストリンの使用 - Google Patents
変形性関節症の処置のためのポリ硫酸化シクロデキストリンの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、関節症の処置に使用するための医薬組成物を得るためのポリ硫酸化シクロデキストリン及びその付加塩の使用に関する。
【0002】
シクロデキストリン及びその合成誘導体の治療的使用は過去15年にわたり広く研究されてきた。
【0003】
シクロデキストリンのヒドロキシ基への硫酸基の導入は、特に貴重な生物学的性質をシクロデキストリンに提供する。特に、ポリ硫酸化シクロデキストリンが、胎児発育に対する催奇形物質の影響を軽減又は遮断することができ(WO9116905)、瘢痕組織形成力を有する(WO9309790)ということが示された。これらはまた、レトロウイルス、特にHIVの抑制因子(EP447171)及び脈管形成の抑制因子(WO8906536)としても知られている。
【0004】
出願人は今、驚くことに、関節症の処置に使用するための医薬を得るためにポリ硫酸化シクロデキストリン及びその付加塩を有利に使用しうるということを見いだした。
【0005】
本発明により使用するためのポリ硫酸化シクロデキストリンは、ポリ硫酸化α−、β−又はγ−シクロデキストリンである。
【0006】
ポリ硫酸化シクロデキストリンの付加塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アンモニウム塩などの塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0007】
関節症は、解剖学的には、関節軟骨の初期的及び一次的な破壊を特徴とする。
【0008】
正常な条件の下では、軟骨の再生は、軟骨細胞による再吸収の段階(その同じ軟骨細胞による形成の段階によって直接的に相殺される)からなる非常に遅い過程である。
【0009】
病的条件下では軟骨の再生が加速して未熟な軟骨修復反応を招き、それに続いて細胞性代償不全(cellular decompensation)及び軟骨分解が起こるおそれがある。この修復反応は、軟骨細胞のクローン増殖及び軟骨のマトリックス成分の合成の増大から生じる(D. Hamerman et al., N. Engl. J. Med., 1989, 320(20), 1322-1330)。このホメオスタシス反応は順応性ではなく、分泌が加齢とともに減少する全身のホルモン及び成長因子に依存する。軟骨の再吸収は、隣接組織によって産生される酵素及びフリーラジカルならびに特に軟骨細胞そのものによって調整される。
【0010】
特に、軟骨の強度及びその自己修復能は、細胞外基質のプロテオグリカン、特にアグリカンによって支配される。関節軟骨細胞によるこのようなアグリカンの合成及びその質は加齢とともに低下し、それが、関節症の発症に関与する主要因の一つを成す。
【0011】
より具体的には、ポリ硫酸化シクロデキストリンが、ヒト関節軟骨細胞によるプロテオグリカン、特にアグリカン及びその凝集体の合成を刺激するということが見いだされた。
【0012】
これは、軟骨細胞によってアグリカン網に組み込まれた35Sの測定によって、また、細胞周囲基質中のアグリカンの合成の増大を結果としてもたらすアグリカン濃度の増大によって確証されている。
【0013】
ポリ硫酸化シクロデキストリンの治療的使用は、これらの化合物が他の多糖類とは対照的に十分に画定された構造を有するため、なおいっそう有望である。これらの分子量は、非経口投与ののちその高い分子量のせいであるとされている特定の毒性効果を示す、治療に使用されるポリ硫酸化多糖類、たとえばコンドロイチン硫酸及びコンドロイチンポリ硫酸の分子量よりも低い。
【0014】
そのうえ、このようなポリ硫酸化シクロデキストリンの生物学的効果は、上述したポリ硫酸化多糖類の生物学的効果よりも大きい。
【0015】
ポリ硫酸化シクロデキストリンは、T. Astrupらによって記載された方法(Acta Phys. Scand., 1944, 8, 215-226)にしたがってクロロスルホン酸をシクロデキストリンと反応させることによって調製される。
【0016】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、経皮、経鼻、経直腸及び経舌経路による投与に適した形態で、特に注射用製剤、錠剤、舌下錠、グロセット、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などの形態で提示される。
【0017】
本発明の組成物は、適量のポリ硫酸化シクロデキストリンを含むことに加えて、特に稀釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、甘味剤などから選択される一以上の薬学的に不活性の賦形剤又は担体を含む。
【0018】
例として以下を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
―稀釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール
―滑沢剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール
―結合剤として:ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
―崩壊剤として:寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
【0019】
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、症状の性質及び関連する処置に応じて異なり、24時間あたり一回以上の投与で50mg〜1500mgの範囲である。
【0020】
ナトリウム塩の形態のポリ硫酸化シクロデキストリンの調製
クロロスルホン酸1容量をピリジン6.6容量に加えることによって調製される溶液5mlにシクロデキストリン300mgを0℃で加える。これによって得られる溶液を100℃で5日間保持する。冷まし、水25mlを加え、次いで酢酸ナトリウムの10%メタノール溶液100mlを加えたのち、形成した沈殿物をろ別し、メタノールで洗浄する。そして、沈殿物を水に溶解したのち、ゲル透過カラムでのクロマトグラフィーによって溶離させて目的のポリ硫酸化シクロデキストリンを得て、それを凍結乾燥させる。シクロデキストリンの硫酸化の程度は、電気泳動又は質量分析法によって測定する。これらの条件の下、シクロデキストリンの硫酸化は完了する。
【0021】
例1:薬理学的研究
ナトリウム塩の形態のポリ硫酸化α−、β−及びγ−シクロデキストリンを使用して研究を実施した。
【0022】
軟骨細胞による細胞外アグリカンの合成に対するポリ硫酸化シクロデキストリンのインビトロ効果の評価
材料及び方法
W. T. Green Jrによって記載された方法(Clin. Orthop., 1971, 75, 248-260)及びK. E. Kuettnerらによって記載された方法(J. Cell. Biol., 1982, 93, 743-750)にしたがってヒト関節軟骨細胞を単離した。
【0023】
次に、その軟骨細胞を、P. D. Benyaらによって記載され(Cell., 1982, 30, 215-224)、M. Cornelissenら(J. Tiss. Cult. Meth., 1993, 15, 139-146)及びG. Verbruggenら(Clin. Exp. Rheumatol, 1990, 8, 371-378)により改変された方法にしたがってアガロースゲル中で培養した。
【0024】
アグリカンの合成
これは、放射性前駆体である硫酸ナトリウムNa2 35SO4によって供給される35Sの取り込みを測定することによって計測した。2週間培養したのち、最終濃度2.5μg/mlの被験化合物(ポリ硫酸化α−、β−及びγ−シクロデキストリン)又は参照化合物(コンドロイチン硫酸及びポリ硫酸)だけでなく、放射能標識した前駆体10μCi/mlを培地に48時間導入した。
【0025】
新たに合成された35Sアグリカンは、一部が細胞間アガロース培地に蓄積するか、インキュベーション培地に放出された。
【0026】
インキュベーション期間が終了すると、アガロースゲルを機械的に分解したのち、プロテイナーゼ抑制因子の存在下で、pH6の0.067Mリン酸緩衝液中アガロースの50U/m溶液3mlで蒸解した。
【0027】
これによって得られた懸濁液を遠心分離した。領域間基質の35Sアグリカンを含む上澄み液と、細胞外基質中に放出された35Sアグリカンの代謝産物を含むインキュベーション培地とを、その後のクロマトグラフィーのために合わせた。
【0028】
軟骨細胞及びそれに関連する35Sアグリカンを含む遠心分離したペレットを、プロテイナーゼ抑制因子を含むpH5.8の0.05M酢酸緩衝液中、塩化グアニジニウムの4.0M溶液1mlで48時間処理した。この処理の目的は、細胞に関連する35Sアグリカンを抽出することであった。得られた溶液を遠心分離して細胞を上澄み液から分離し、その上澄み液をその後のクロマトグラフィーのために分別した。得られた種々の画分に対し、0.01M Na2SO4を含有するpH6.8のリン酸緩衝液中、Sephadex G25ゲル上でクロマトグラフィー処理を実施して、35Sアグリカンを遊離Na2 35SO4から分離した。
【0029】
得られた高分子溶離物それぞれの放射能を計測し、初期培養物に含まれる軟骨細胞の数に相関させ、毎時軟骨細胞100万個あたりアグリカンに取り込まれたSO4のpgに換算して表した。
【0030】
結果
結果を以下の表にまとめる。
【0031】
【表1】
【0032】
* αCD=ポリ硫酸化 α−シクロデキストリン、βCD=ポリ硫酸化 β−シクロデキストリン、γCD=ポリ硫酸化 γ−シクロデキストリン、CS=コンドロイチン硫酸、CPS=コンドロイチンポリ硫酸
【0033】
表は、細胞関連アグリカンの産生及びその結果である領域間基質中に存在するアグリカンの両方の点で参照化合物を超えるポリ硫酸化シクロデキストリンの顕著な有効性を示す。
【0034】
すべての場合、本発明の化合物及び参照化合物の両方に関して得られた結果は、対照グループに関して得られた結果を超えていた。
【0035】
例2:医薬組成物
ポリ硫酸化γ−シクロデキストリンナトリウム塩100mgを含有する錠剤
錠剤1000個の調製のための処方
ポリ硫酸化γ−シクロデキストリンナトリウム塩 100g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
コムギデンプン 10g
ラクトース 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (10)
- プロテオグリカン合成を刺激するための医薬組成物を得るためのポリ硫酸化シクロデキストリン及びその付加塩の使用。
- ポリ硫酸化γ−シクロデキストリン及びその付加塩の、請求項1記載の使用。
- ポリ硫酸化α−シクロデキストリン及びその付加塩の、請求項1記載の使用。
- ポリ硫酸化β−シクロデキストリン及びその付加塩の、請求項1記載の使用。
- ポリ硫酸化シクロデキストリン又はその付加塩を一以上の非毒性で薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、プロテオグリカン合成を刺激するための医薬組成物。
- ポリ硫酸化γ−シクロデキストリン又はその付加塩を含む、請求項5記載の医薬組成物。
- ポリ硫酸化α−シクロデキストリン又はその付加塩を含む、請求項5記載の医薬組成物。
- ポリ硫酸化β−シクロデキストリン又はその付加塩を含む、請求項5記載の医薬組成物。
- ヒト関節軟骨細胞によるアグリカン合成を刺激するための請求項5〜8いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 関節症の処置に使用するための請求項5〜9いずれか1項に記載の医薬組成物。
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