JP4921646B2

JP4921646B2 - 1- (3-Benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: JP4921646B2
Application number: JP2001065686A
Authority: JP
Inventors: 敏章山口; 竹内　　秀樹; 寛明塩原
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2001-03-08
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2021-03-08
Also published as: JP2002265444A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式
【０００２】
【化１３】
【０００３】
（式中のＲはカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基または、式
【０００４】
【化１４】
【０００５】
で表される基を示し、＊１が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示し、但し＊１が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒはカルボキシ基を示す）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体に関するものである。
【０００６】
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難症治療剤として有用な、式
【０００７】
【化１５】
【０００８】
で表されるインドリン誘導体（化学名：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド）の製造中間体として有用な前記一般式（Ｉ）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体、およびその使用方法に関するものである。
【０００９】
【従来の技術】
前記式（Ａ）で表されるインドリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対する影響の少ない排尿困難症治療剤として有用な光学活性な化合物であることが報告されている（特開平６−２２００１５号公報）。
【００１０】
前記式（Ａ）で表される化合物の製造方法としては、上記特開平６−２２００１５号公報に、式
【００１１】
【化１６】
【００１２】
で表される５−（２−アミノプロピル）インドリン誘導体を製造中間体として用いる方法が記載されている。すなわち、１）前記式（Ｂ）で表される化合物をメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルと反応させることにより、式
【００１３】
【化１７】
【００１４】
で表されるインドリン誘導体を製し、２）これを（＋）−マンデル酸を用いて光学分割を行い、式
【００１５】
【化１８】
【００１６】
で表される光学活性な５−（２−アミノプロピル）インドリン誘導体を得た後、３）アミノ基への保護基の導入、４）脱アセチル化、５）シアノ基のカルバモイル基への変換、６）インドリン環への３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル基の導入、７）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去、８）そしてアミノ基の保護基の除去という反応工程を経る方法が報告されている。
【００１７】
上記特開平６−２２００１５号公報記載の方法は多数の工程を要するものであり、しかも前記式（Ｃ）から（＋）−マンデル酸を用いる光学分割方法は、得られるＲ配置の光学活性体である前記式（Ｄ）で表されるインドリン誘導体の収率が約１１％と低いものであり、工業的規模での製造において効率上満足できるものではない。更に、前記式（Ｃ）で表されるインドリン誘導体の光学分割において他方の光学活性体の再利用ができないために、製造した前記式（Ｃ）で表されるインドリン誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な方法であった。
【００１８】
以上のように、これまで報告されている、前記式（Ｂ）で表されるインドリン誘導体を製造中間体とする製造方法は多くの課題を有しており、工業的規模での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造する方法が求められていた。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造するために好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供することである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体の工業的規模での製造に好適な方法を見出すべく鋭意研究した結果、式
【００２１】
【化１９】
【００２２】
で表される光学活性なインドリン誘導体を製造中間体として経由することにより、前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を効果的かつ効率的に製造でき、工業的規模での製造にも好適であることを見出した。
【００２３】
すなわち、１）この光学活性なインドリン誘導体（Ｉe）を、式
【００２４】
【化２０】
（式中のＸは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基である）で表されるＮ−アルキル化剤と、塩基存在下反応させ、式
【００２５】
【化２１】
で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体を得、２）次いで化合物（Ｆ）のシアノ基をカルバモイル基に変換し、式
【００２６】
【化２２】
【００２７】
で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体とした後、３）化合物（Ｇ）を脱ベンジル化することにより、容易に効果的かつ効率的に高純度の前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００２８】
前記式（Ｉe）で表される光学活性なインドリン誘導体は以下のようにして製造することができる。すなわち、
【００２９】
【化２３】
【００３０】
（式中の＊２が付された炭素原子はＲＳ配置の炭素原子を示す）で表されるインドリン誘導体に、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを光学分割剤として用いて処理して、式
【００３１】
【化２４】
【００３２】
で表されるジアステレオマー塩を得、次いで得られたジアステレオマー塩（Ｉb）を、脱塩処理して、式
【００３３】
【化２５】
【００３４】
で表される化合物とし、さらに化合物（Ｉc）とアンモニアとを反応させ、式
【００３５】
【化２６】
【００３６】
で表される化合物へ導いた後、化合物（Ｉd）を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、前記式（Ｉe）で表される光学活性なインドリン誘導体を得る。本発明は、これら一連の知見に基づきなされたものである。
【００３７】
本発明において、ＲＳ配置とはラセミ化合物に限るのではなく、Ｒ配置とＳ配置の混合物の意味である。
【００３８】
本発明の前記式（Ｉa）で表される化合物は以下のようにして製造する事ができる。
【００３９】
【化２７】
【００４０】
１Ｈ−インドール（ＩＩ）に対して３−ベンジルオキシプロピルブロマイドを用いてＮ−アルキル化を行い、得られた１−アルキルインドリン誘導体に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル化を行うことによりホルミル誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。このホルミル誘導体（ＩＩＩ）に対して２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（ＩＶ）およびｎ−ブチルリチウムを用いてホーナー・エモンズ反応を行いメタクリル酸誘導体へと導いた後、メタクリル酸部分の二重結合を水素雰囲気下で接触還元することにより２−プロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）を得ることができる。この２−プロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル基を導入した後、導入したホルミル基にヒドロキシアミンを反応させてオキシム基へと変換し、さらにオキシム基に対して無水酢酸を用いて脱水反応を行いシアノ基とすることによりニトリル誘導体（ＶＩ）へ導くことができる。このニトリル誘導体（ＶＩ）のエステル基を水酸化ナトリウムで加水分解することにより、本発明のインドリン誘導体（Ｉａ）を製造することができる。
【００４１】
また本発明の前記式（Ｉｂ）〜（Ｉe）で表される化合物の製造方法は以下の通りである。
【００４２】
【化２８】
【００４３】
工程１
インドリン誘導体（Ｉａ）に対して、有機溶媒中０．５から３当量のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを反応させることによりジアステレオマー塩（Ｉｂ）を得る。
【００４４】
有機溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、ヘキサンと酢酸エチルの比が１：１の混合溶媒が好適である。有機溶媒量は溶媒の種類にもより異なるが、ヘキサンと酢酸エチルの混合比が１：１の混合溶媒の場合、化合物（Ｉａ）１ｇに対して概ね５〜２０ｍＬ用いるのが好適である。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われる。得られたジアステレオマー塩（Ｉｂ）は必要に応じ酢酸エチル、ヘキサンまたはそれら混合溶媒を用いて再結晶することにより精製することができ、なかでも酢酸エチルとヘキサンの比が１：１の混合溶媒が好適である。
【００４５】
工程２
ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を、酸処理もしくはアルカリ処理することにより脱塩し、光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）を得る。
【００４６】
酸処理は、酢酸、クエン酸等の有機酸や、塩化水素等の無起算を含む水溶液を用いて行うことができ、アルカリ処理は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等塩基を含む水溶液を用いて行うことができる。
【００４７】
光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）を単離する場合、酸処理により脱塩した後、有機溶媒で抽出するか、もしくは、アルカリ処理により脱塩した後、水層を有機溶媒により洗浄し、次いで水層を酸処理し、有機溶媒で抽出することにより行うことができる。抽出の際用いることができる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができ、酢酸エチルが好適である。
【００４８】
また、脱離したシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールは、ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を酸処理後、化合物（Ｉｃ）を有機溶媒にて抽出後の水層をアルカリ性にして有機溶媒で抽出するか、あるいは、ジアステレオマー塩（Ｉｂ）をアルカリ処理後に水層を有機溶媒を用いて抽出することにより回収し、光学分割剤として再度利用することができる。抽出の際用いることのできる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。
【００４９】
工程３
得られた光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）をアンモニアと反応させアミド化することにより化合物（Ｉｄ）を得る。
【００５０】
アミド化反応は、カルボジイミダゾール等の縮合剤を１〜３当量用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、１当量もしくは過剰のアンモニアを反応させることによりアミド誘導体（Ｉｄ）へ導くことができる。反応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜２４時間である。
【００５１】
工程４
化合物（Ｉｄ）を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより化合物（Ｉｅ）を得る。
【００５２】
この反応は化合物（Ｉｄ）をイソプロパノール等のアルコール系の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、１当量もしくは過剰の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理することにより、得ることができる。反応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３０分間から１２時間である。
【００５３】
また、スキーム２の工程２においてジアステレオマー塩（Ｉｂ）を分離した際の回収母液を濃縮乾固した残留物を塩酸で処理した後、有機溶媒による抽出物を濃縮乾固し、その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて炭酸カリウム存在下エチルブロマイドを反応させ、反応混合物を水で希釈後、有機溶媒を用いて抽出し、その抽出物をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、前記光学活性体の出発原料である式（Ｉａ）で表されるインドリン誘導体を再生できる。
【００５４】
このようにして得られたインドリン誘導体（Ｉａ）は、スキーム２の工程１の原料として再利用することができ、くり返し前記光学分割を施すことにより効率的にジアステレオマー塩を製造することができる。
【００５５】
本発明の新規化合物（Ｉa）〜（Ｉe）は、医薬品の製造中間体として極めて有用であり、例えば以下の方法により、排尿困難症治療薬として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００５６】
【化２９】
【００５７】
工程１
光学活性なインドリン誘導体（Ｉe）に、有機溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｅ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化を行い化合物（Ｆ）を得る。
【００５８】
用いる有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。アルキル化剤（Ｅ）および塩基は、インドール誘導体（Ｉｅ）に対して、１〜５当量の範囲から適宜選択して用いることが出来、アルキル化剤（Ｅ）および塩基は、等モル使用するか、いずれかを過剰に用いても良い。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜４８時間である。
【００５９】
工程２
インドール誘導体（Ｆ）をジメチルスルホキシド中、塩基存在下、過酸化水素水で処理することによりシアノ基をカルバモイル基に変換し、インドール誘導体（Ｇ）を得る。
【００６０】
用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液が挙げられ、水酸化ナトリウムの水溶液が好適である。反応温度は概ね０〜１００℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３０分間から１２時間である。
【００６１】
工程３
インドール誘導体（Ｇ）をアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素圧１〜１０気圧で脱ベンジル化することにより、排尿困難症治療薬として有用な化合物（Ａ）を得る。
【００６２】
用いるアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は概ね室温〜８０℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜１２時間である。
【００６３】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。尚、実施例における光学純度は、（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸もしくは（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸の光学純度を示し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて以下の条件にて測定した。
【００６４】
使用カラム：Chiralpak OJ 4.6×250 mm
(Daicel Chemical Inc., LTD)
移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝７５０／２５０／２
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：室温
検出波長：２５４ｎｍ
【００６５】
参考例１
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン
インドリン１８．２０ｇと３−ベンジルオキシプロピルブロミド３５．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５．４０ｇを加えて５０℃にて一晩、８０℃にて２時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン４３．２９ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに氷冷下オキシ塩化リン２８．７ｍＬを滴下し室温にて３０分間撹拌した。この溶液に氷冷下１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン４２．７９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液を滴下し室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に少しずつ注ぎ室温にて３０分間撹拌した後、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン４７．１５ｇを得た。
【００６６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.85-1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.65 (1H, s)
【００６７】
参考例２
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル
２−ホスホノプロピオン酸トリエチル３６．４０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に、−６０〜−１５℃の範囲でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５３ｍｏｌ／Ｌ）１００ｍＬを加え−６０℃にて１時間撹拌した。この溶液に、−６０〜−１５℃の範囲で１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン４７．１５ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を滴下した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５８．５２ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５８．５２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、５％パラジウム炭素１２．００ｇを加え室温にて水素雰囲気下２時間撹拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え、再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５５．３３ｇを得た。
【００６８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20-7.40(5H, m)
【００６９】
参考例３
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに氷冷下オキシ塩化リン２７．２ｍＬを滴下した後、室温にて３０分間撹拌した。この溶液に室温下３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５４．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を滴下し、５０℃にて２時間加熱撹拌した。反応混合物に水を少しずつ注ぎ、室温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−ホルミルインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５３．７３ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−ホルミルインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５３．７３ｇのトルエン２００ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．３ｇとピリジン４３．５ｍＬを加え７０℃にて３時間加熱撹拌した。次いで反応混合物に無水酢酸２５．１ｍＬを加え７０℃にて一晩加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ2ｍｏｌ／Ｌの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５７．４２ｇを得た。
【００７０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.13 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.10 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.51 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７１】
実施例１
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５７．４２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、トルエンと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸４３．８０ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３３．８０ｇにジイソプロピルエーテル１００ｍＬを加え、３０分間加熱し、不溶物をろ去した後，室温で一晩さらに氷冷下１．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し，冷ジイソプロピルエーテルで洗浄後，減圧下５０℃で３時間乾燥し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸２２．１０ｇを得た。
【００７２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７３】
実施例２
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸２０．００ｇとシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール１１．６ｇを酢酸エチル１００ｍＬに加熱溶解し、活性炭１．００ｇを加え、３０分間室温で撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液にヘキサン１００ｍＬを少しずつ加えて、別途調整したジアステレオマー塩を接種し室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒で洗浄後、減圧下５０℃にて３時間乾燥してジアステレオマー塩１３．４７ｇを得た。得られたジアステレオマー塩１３．４７ｇを酢酸エチル８０ｍＬに溶解し、ヘキサン８０ｍＬを少しずつ加えた後、室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒で洗浄し、減圧下５０℃にて3時間乾燥してジアステレオマー塩９．３４ｇ（光学純度７０．４％ｅｅ）を得た。この操作をさらに２回繰り返して、（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩５．９９ｇ（光学純度９２．８％ｅｅ）を得た。
【００７４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.10 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.60-3.75 (5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25-7.40 (10H, m)
【００７５】
実施例３
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩５．００ｇ（光学純度９２．８％ｅｅ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの混合液に加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３．２０ｇを得た（光学純度９１．８％ｅｅ）。
【００７６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７７】
実施例４
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３．００ｇのアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５７ｇを加え、室温にて一晩撹拌した。この溶液に飽和アンモニアアセトニトリル溶液２０ｍＬを加えた後密封し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６／４→８／２→１０／０）にて精製することにより（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド２．８３ｇを得た。
【００７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m),2.85-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.51 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 5.25 (1H, bs), 6.93 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７９】
実施例５
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド１．００ｇのイソプロパノール１５ｍＬ溶液に、室温下５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４ｍＬを加えた。次に水冷下２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、４５℃にて１時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．９１５ｇを得た。
【００８０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.08 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.6, 5.4 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, bs), 6.94 (1H, bs), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８１】
実施例６
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
実施例２においてジアステレオマー塩を晶析させた時の回収母液の溶媒を減圧下留去、得られた残留物１７．３５ｇに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍＬと酢酸エチル１５０ｍＬを加え室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸１７．３５ｇを得た（光学純度３９．０％ｅｅ）。この（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸１２．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６．００ｇとエチルブロマイド４．０ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え再び減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物１１．９０ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し、ナトリウムエトキシド２．００ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２９ｍＬを加え、さらに2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル４０ｍＬから結晶化して、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸８．１２ｇを得た。
【００８２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８３】
実施例７
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブタノール８ｍＬ溶液に、炭酸ナトリウム０．２９１ｇとメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル０．８６３ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル：４５ｇ、溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製することにより（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル０．５６４ｇを得た。
【００８４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.05 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=13.6, 6.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.6, 6.3 Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.85-7.10 (6H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８５】
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル０．５０ｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ溶液に、３０％過酸化水素水０．１３５ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．０５４ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。さらに３０％過酸化水素水０．１００ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．１００ｍＬを加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→７／３）にて精製することにより（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．３９１ｇを得た。
【００８６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.06 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J=13.5, 7.0 Hz), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 6.3 Hz), 2.90-3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J=8.2Hz), 3.51 (2H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=8.4Hz), 4.48 (2H, m),5.42 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.15-7.40 (7H, m)
【００８７】
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．３５ｇのエタノール３ｍＬ溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．４４ｍＬと１０％パラジウム炭素０．０６０ｇを加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３ｍｌで結晶化し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の混合溶媒２ｍＬで洗浄後、減圧下５０℃にて一晩乾燥して（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．２０７ｇを得た。
【００８８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：
1.08 (3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J=13.6, 6.7Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.90-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz), 3.41 (2H, t, J=8.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m),7.16 (1H, s)
【００８９】
【発明の効果】
本発明は医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体の新規製造中間体およびその中間体を用いる化合物（Ａ）の製造方法を提供するものである。本発明の製造中間体を経由することにより、効果的かつ効率的に前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体等の医薬品を製造することができ、工業的規模での製造および環境問題上好適である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a general formula useful as a pharmaceutical intermediate.
[0002]
Embedded image
[0003]
(Wherein R represents a carboxy group, a carbamoyl group, an amino group, or a formula
[0004]
Embedded image
[0005]
Wherein the carbon atom marked with * 1 represents a carbon atom in R configuration or a carbon atom in RS configuration, provided that when the carbon atom marked with * 1 is in RS configuration, R is a carboxy group 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivatives represented by:
[0006]
More specifically, the present invention provides, for example, a formula useful as a therapeutic agent for dysuria.
[0007]
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[0008]
An indoline derivative (chemical name: (R) -1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivatives represented by the above general formula (I), which are useful as intermediates for the production of (propyl) indoline-7-carboxamide), and methods of use thereof It is about.
[0009]
[Prior art]
The indoline derivative represented by the formula (A) and a pharmacologically acceptable salt thereof are optically useful as a therapeutic agent for dysuria having a selective effect of suppressing urethral smooth muscle contraction and having little effect on blood pressure. It is reported that it is an active compound (Japanese Patent Laid-Open No. 6-220015).
[0010]
As a method for producing the compound represented by the formula (A), the above-mentioned JP-A-6-220015 discloses a formula.
[0011]
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[0012]
A method using a 5- (2-aminopropyl) indoline derivative represented by the formula as a production intermediate is described. That is, 1) by reacting the compound represented by the formula (B) with 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate, the formula
[0013]
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[0014]
2) This is subjected to optical resolution using (+)-mandelic acid, and the formula
[0015]
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[0016]
And 3) introduction of a protecting group into the amino group, 4) deacetylation, 5) conversion of the cyano group into a carbamoyl group, and an optically active 5- (2-aminopropyl) indoline derivative represented by 6) Introduction of 3- (tert-butyldimethylsiloxy) propyl group to indoline ring, 7) Removal of tert-butyldimethylsilyl group, 8) and removal of amino protecting group were reported. ing.
[0017]
The method described in JP-A-6-220015 requires many steps, and the optical resolution method using (+)-mandelic acid from the formula (C) is an optically active substance having an R configuration obtained. The yield of an indoline derivative represented by the formula (D) is as low as about 11%, which is not satisfactory in terms of efficiency in production on an industrial scale. Furthermore, since the other optically active substance cannot be reused in the optical resolution of the indoline derivative represented by the formula (C), most of the produced indoline derivative represented by the formula (C) is wasted. It was a very uneconomical method.
[0018]
As described above, the production methods using the indoline derivative represented by the formula (B), which has been reported so far, have many problems, and are produced on an industrial scale and have environmental problems. In addition, it is not always a satisfactory production method. Therefore, a method for producing the optically active indoline derivative represented by the formula (A) more effectively and efficiently has been demanded.
[0019]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel production intermediate suitable for producing an optically active indoline derivative represented by the above formula (A) useful as a pharmaceutical, for example, a therapeutic agent for dysuria, and a method for using the same. That is.
[0020]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to find a method suitable for production on an industrial scale of an optically active indoline derivative represented by the above formula (A) useful as a pharmaceutical, for example, a therapeutic agent for dysuria, formula
[0021]
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[0022]
The optically active indoline derivative represented by the above formula (A) can be effectively and efficiently produced by passing the optically active indoline derivative represented by the formula as an intermediate for production on an industrial scale. Has also been found to be suitable.
[0023]
1) This optically active indoline derivative (Ie) is represented by the formula
[0024]
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(X in the formula is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, mesyloxy group, tosyloxy group) and an N-alkylating agent represented by the formula,
[0025]
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To obtain a 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivative represented by the formula: 2) Next, the cyano group of compound (F) is converted to a carbamoyl group,
[0026]
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[0027]
3) After debenzylation of the compound (G), a 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivative represented by A highly pure optically active indoline derivative represented by the above formula (A) can be produced.
[0028]
The optically active indoline derivative represented by the formula (Ie) can be produced as follows. That is,
[0029]
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[0030]
Cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexanemethanol is optically resolved into the indoline derivative represented by (the carbon atom marked with * 2 in the formula represents a carbon atom in RS configuration). Treated as an agent, formula
[0031]
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[0032]
A diastereomeric salt represented by the formula:
[0033]
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[0034]
And a compound (Ic) and ammonia are further reacted to form a compound represented by the formula:
[0035]
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[0036]
Then, the compound (Id) is treated with sodium hypochlorite to obtain the optically active indoline derivative represented by the formula (Ie). The present invention has been made based on these series of findings.
[0037]
In the present invention, the RS configuration is not limited to a racemic compound, but means a mixture of R configuration and S configuration.
[0038]
The compound represented by the formula (Ia) of the present invention can be produced as follows.
[0039]
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[0040]
1H-indole (II) is N-alkylated using 3-benzyloxypropyl bromide, and the resulting 1-alkylindoline derivative is formyl using N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride. By performing the conversion, a formyl derivative (III) can be obtained. This formyl derivative (III) was subjected to a Horner-Emmons reaction using triethyl (IV) 2-phosphonopropionate and n-butyllithium to lead to a methacrylic acid derivative. The 2-propionic acid ester derivative (V) can be obtained by catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. After introducing a formyl group into this 2-propionic acid ester derivative (V) using N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride, the introduced formyl group is reacted with hydroxyamine to convert to an oxime group, and The oxime group can be dehydrated using acetic anhydride to form a cyano group, which can lead to the nitrile derivative (VI). The indoline derivative (Ia) of the present invention can be produced by hydrolyzing the ester group of the nitrile derivative (VI) with sodium hydroxide.
[0041]
Moreover, the manufacturing method of the compound represented by said Formula (Ib)-(Ie) of this invention is as follows.
[0042]
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[0043]
Process 1
Diastereomer salt (Ib) is obtained by reacting indoline derivative (Ia) with 0.5 to 3 equivalents of cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexanemethanol in an organic solvent. obtain.
[0044]
As the organic solvent, hexane, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used, and a mixed solvent in which the ratio of hexane to ethyl acetate is 1: 1 is preferable. Although the amount of the organic solvent varies depending on the type of the solvent, in the case of a mixed solvent in which the mixing ratio of hexane and ethyl acetate is 1: 1, it is preferable to use approximately 5 to 20 mL with respect to 1 g of compound (Ia). The reaction temperature is generally from room temperature to the reflux temperature of the solvent. The obtained diastereomeric salt (Ib) can be purified by recrystallization using ethyl acetate, hexane or a mixed solvent thereof, if necessary, and in particular, a mixture of ethyl acetate and hexane in a ratio of 1: 1. A solvent is preferred.
[0045]
Process 2
The diastereomeric salt (Ib) is desalted by acid treatment or alkali treatment to obtain an optically active indoline derivative (Ic).
[0046]
The acid treatment can be performed using an organic acid such as acetic acid or citric acid or an aqueous solution containing no calculation such as hydrogen chloride. The alkali treatment can be performed using sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, water, It can be performed using an aqueous solution containing a base such as potassium oxide.
[0047]
When isolating the optically active indoline derivative (Ic), it is desalted by acid treatment and then extracted with an organic solvent, or after desalting by alkali treatment, the aqueous layer is washed with an organic solvent and then washed with water. This can be done by acid treatment of the layer and extraction with an organic solvent. Examples of the organic solvent that can be used for extraction include ethyl acetate, methylene chloride, and diethyl ether, and ethyl acetate is preferred.
[0048]
The desorbed cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexanemethanol is obtained by treating the diastereomeric salt (Ib) with an acid and then extracting the compound (Ic) with an organic solvent. The layer can be made alkaline and extracted with an organic solvent, or the diastereomeric salt (Ib) can be recovered by alkali treatment after extraction with an organic solvent and reused as an optical resolution agent. . Examples of the organic solvent that can be used in the extraction include ethyl acetate, methylene chloride, and diethyl ether.
[0049]
Process 3
The obtained optically active indoline derivative (Ic) is reacted with ammonia and amidated to obtain compound (Id).
[0050]
The amidation reaction is performed by reacting 1 equivalent or excess ammonia in an organic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide using 1 to 3 equivalents of a condensing agent such as carbodiimidazole. It can lead to an amide derivative (Id). The reaction temperature is generally from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is approximately 1 to 24 hours, although it varies depending on the type of solvent and reaction temperature.
[0051]
Process 4
Compound (Ie) is obtained by treating compound (Id) with sodium hypochlorite.
[0052]
This reaction can be obtained by treating compound (Id) with 1 equivalent or excess sodium hypochlorite aqueous solution in the presence of a base such as sodium hydroxide in an alcohol solvent such as isopropanol. The reaction temperature is generally from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is generally from 30 minutes to 12 hours, depending on the type of solvent and the reaction temperature.
[0053]
In addition, the residue obtained by concentrating and recovering the recovered mother liquor when the diastereomeric salt (Ib) was separated in Step 2 of Scheme 2 was treated with hydrochloric acid, and then the extract with an organic solvent was concentrated and dried. Is reacted with ethyl bromide in the presence of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide, the reaction mixture is diluted with water and extracted with an organic solvent, and the extract is treated with sodium ethoxide in ethanol. Then, the indoline derivative represented by the formula (Ia), which is the starting material for the optically active substance, can be regenerated by treating with an aqueous sodium hydroxide solution.
[0054]
The indoline derivative (Ia) thus obtained can be reused as a raw material in Step 1 of Scheme 2, and a diastereomeric salt can be efficiently produced by repeating the optical resolution. .
[0055]
The novel compounds (Ia) to (Ie) of the present invention are extremely useful as intermediates for the production of pharmaceuticals. For example, the optical activity represented by the above formula (A) useful as a therapeutic agent for dysuria by the following method. Indoline derivatives can be produced.
[0056]
Embedded image
[0057]
Process 1
The optically active indoline derivative (Ie) is N-alkylated using an alkylating agent represented by the general formula (E) in the presence of a base in an organic solvent to obtain a compound (F).
[0058]
Examples of the organic solvent to be used include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol and the like. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. The alkylating agent (E) and the base can be appropriately selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to the indole derivative (Ie), and are the alkylating agent (E) and the base used in equimolar amounts? Any of these may be used excessively. The reaction temperature is generally from room temperature to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is generally 1 to 48 hours, although it varies depending on the type of solvent and the reaction temperature.
[0059]
Process 2
The indole derivative (F) is converted into a carbamoyl group by treating with hydrogen peroxide in the presence of a base in dimethyl sulfoxide to obtain an indole derivative (G).
[0060]
Examples of the base to be used include aqueous solutions of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and an aqueous solution of sodium hydroxide is preferable. The reaction temperature is generally from 0 to 100 ° C., and the reaction time is generally from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the type of solvent and reaction temperature.
[0061]
Process 3
A compound (A) useful as a therapeutic agent for dysuria is obtained by debenzylating the indole derivative (G) in an alcohol solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon at a hydrogen pressure of 1 to 10 atm.
[0062]
Examples of the alcohol solvent to be used include methanol, ethanol, isopropanol and the like. The reaction temperature is generally from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is generally from 1 to 12 hours, although it varies depending on the type of solvent and the reaction temperature.
[0063]
【Example】
The content of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. The optical purity in the examples was (R) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid or (S) -3- [1. The optical purity of-(3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid was shown and measured under the following conditions using HPLC (high performance liquid chromatography).
[0064]
Column used: Chiralpak OJ 4.6 x 250 mm
(Daicel Chemical Inc., LTD)
Mobile phase: hexane / ethanol / acetic acid = 750/250/2
Flow rate: 1.0 mL / min
Column temperature: room temperature
Detection wavelength: 254 nm
[0065]
Reference example 1
1- (3-Benzyloxypropyl) -5-formylindoline
To a solution of 18.20 g of indoline and 35.00 g of 3-benzyloxypropyl bromide in 60 mL of N, N-dimethylformamide was added 15.40 g of sodium bicarbonate, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. overnight and at 80 ° C. for 2 hours. . After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure to obtain 43.29 g of 1- (3-benzyloxypropyl) indoline. 28.7 mL of phosphorus oxychloride was added dropwise to 100 mL of N, N-dimethylformamide under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, a solution of 42.79 g of 1- (3-benzyloxypropyl) indoline in 20 mL of N, N-dimethylformamide was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water little by little, stirred at room temperature for 30 minutes, neutralized with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure to obtain 47.15 g of 1- (3-benzyloxypropyl) -5-formylindoline.
[0066]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.85-1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.65 (1H, s)
[0067]
Reference example 2
Ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) indoline-5-yl] -2-methylpropionate
To a solution of triethyl 2-phosphonopropionate (36.40 g) in dry tetrahydrofuran (150 mL) was added n-butyllithium hexane solution (1.53 mol / L) in a range of −60 to −15 ° C. and added at −60 ° C. for 1 hour. Stir. A solution of 47.15 g of 1- (3-benzyloxypropyl) -5-formylindoline in 150 mL of dry tetrahydrofuran was added dropwise to this solution in the range of −60 to −15 ° C., and the mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature. . To the reaction mixture was added 500 mL of 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with 0.5 mol / L hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 58.52 g of ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) indoline-5-yl] -2-methylacrylate. To a 300 mL ethanol solution of 58.52 g ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) indoline-5-yl] -2-methylacrylate, 12.00 g of 5% palladium carbon was added and hydrogenated at room temperature. Stir for hours. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure to give 3- [1- (3-benzyloxypropyl) indoline-5-yl. ] 55.33 g of ethyl 2-methylpropionate was obtained.
[0068]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m) , 2.85-2.95 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20-7.40 (5H, m)
[0069]
Reference example 3
Ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionate
After 27.2 mL of phosphorus oxychloride was added dropwise to 100 mL of N, N-dimethylformamide under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, a solution of 54.8 g of ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) indoline-5-yl] -2-methylpropionate in 30 mL of N, N-dimethylformamide was added dropwise at room temperature. The mixture was heated and stirred for 2 hours. Water was poured into the reaction mixture little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-formylindoline-5-yl] -2 -53.73 g of ethyl methylpropionate were obtained. 3- (1- (3-benzyloxypropyl) -7-formylindoline-5-yl] -2-methylpropionate 53.73 g of toluene in 200 mL of toluene, 11.3 g of hydroxylamine hydrochloride and 43.5 mL of pyridine And heated and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Next, 25.1 mL of acetic anhydride was added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred overnight at 70 ° C. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2 -57.42 g of ethyl methylpropionate was obtained.
[0070]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m) , 2.80-2.90 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
[0071]
Example 1
3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid
To a 300 mL ethanol solution of 57.42 g ethyl 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionate was added 100 mL of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution at room temperature. At rt overnight. Brine was added to the reaction mixture and the mixture was washed with a mixed solution of toluene and ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2 -43.80 g of methylpropionic acid was obtained. After adding 100 mL of diisopropyl ether to 33.80 g of 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid and heating for 30 minutes, the insoluble material was removed by filtration. The mixture was further stirred at room temperature overnight under ice cooling for 1.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold diisopropyl ether, dried at 50 ° C. under reduced pressure for 3 hours, and 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-yl. 22.10 g of methylpropionic acid was obtained.
[0072]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50- 3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
[0073]
Example 2
Cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexane of (R) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid Methanol salt
20.00 g of 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid and cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexanemethanol 11.6 g was dissolved by heating in 100 mL of ethyl acetate, 1.00 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. After removing insolubles by filtration, 100 mL of hexane was added little by little to the filtrate, and a separately prepared diastereomeric salt was inoculated and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solvent of hexane / ethyl acetate = 2/1, and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to obtain 13.47 g of a diastereomeric salt. 13.47 g of the obtained diastereomeric salt was dissolved in 80 mL of ethyl acetate, 80 mL of hexane was added little by little, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solvent of hexane / ethyl acetate = 2/1, dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours, and 9.34 g of diastereomeric salt (optical purity 70.4% ee). Got. This operation was repeated two more times to obtain (R) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid cis- (1S, 2R)- 5.99 g (optical purity 92.8% ee) of (−)-2-benzylaminocyclohexane methanol salt was obtained.
[0074]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.10- 2.20 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m ), 3.60-3.75 (5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25-7.40 (10H, m)
[0075]
Example 3
(R) -3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid
Cis- (1S, 2R)-(−)-2-benzylaminocyclohexane of (R) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid Methanol salt 5.00 g (optical purity 92.8% ee) was added to a mixed solution of 1 mol / L hydrochloric acid 50 mL and ethyl acetate 50 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The ethyl acetate layer was separated, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.20 g of (R) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid (optical purity 91 .8% ee).
[0076]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50- 3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
[0077]
Example 4
(R) -3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid amide
(R) -3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid (3.00 g) in 50 mL of acetonitrile and 1,1′-carbonyldiimidazole 2 .57 g was added and stirred at room temperature overnight. To this solution was added 20 mL of saturated ammonia acetonitrile solution, which was then sealed and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 6/4 → 8/2 → 10/0) to give (R) -3- [1. There were obtained 2.83 g of-(3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid amide.
[0078]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.85 2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.51 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 5.25 (1H, bs), 6.93 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
[0079]
Example 5
(R) -5- (2-Aminopropyl) -1- (3-benzyloxypropyl) indoline-7-carbonitrile
(R) -3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid amide (1.00 g) in isopropanol (15 mL) at room temperature with 5% hypochlorous acid 14 mL of aqueous sodium solution was added. Next, 7 mL of a 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes and then heated and stirred at 45 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.915 g of (R) -5- (2-aminopropyl) -1- (3-benzyloxypropyl) indoline-7-carbonitrile.
[0080]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.08 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 13.6, 7.9 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.6, 5.4 Hz), 2.90 -3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, bs), 6.94 (1H, bs), 7.25-7.40 (5H, m)
[0081]
Example 6
3- [1- (3-Benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid
The solvent of the recovered mother liquor when the diastereomeric salt was crystallized in Example 2 was distilled off under reduced pressure, and 150 mL of 1 mol / L hydrochloric acid and 150 mL of ethyl acetate were added to 17.35 g of the resulting residue for 30 minutes at room temperature. Stir. After separating the ethyl acetate layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed sequentially with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 17.35 g of (S) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid (optical purity). 39.0% ee). 12.20 g of this (S) -3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid was dissolved in 50 mL of N, N-dimethylformamide, and potassium carbonate was added. 6.00 g and 4.0 mL of ethyl bromide were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure. 11.90 g of the obtained residue was dissolved in 100 mL of ethanol, 2.00 g of sodium ethoxide was added, and the mixture was heated to reflux overnight. To the reaction mixture was added 29 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was further heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from 40 mL of diisopropyl ether to give 3- [1- (3-benzyloxypropyl) -7-cyanoindoline-5-yl] -2-methylpropionic acid. 12 g was obtained.
[0082]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50- 3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
[0083]
Example 7
(R) -1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide
(R) -5- (2-Aminopropyl) -1- (3-benzyloxypropyl) indoline-7-carbonitrile In a solution of 0.80 g of tert-butanol in 0.2 mL of sodium carbonate and methanesulfonic acid 2- 0.863 g of [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl was added, and the mixture was heated to reflux overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (aminopropyl-modified silica gel: 45 g, elution solvent: ethyl acetate) to give (R) -1- (3-benzyloxypropyl)- 0.564 g of 5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile was obtained.
[0084]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 13.6, 6.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 13.6, 6.3 Hz), 2.80 -2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.85-7.10 (6H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
[0085]
(R) -1- (3-Benzyloxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 0 0.15 mL of 30% hydrogen peroxide solution and 0.054 mL of 5 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added to 50 mL of dimethyl sulfoxide 5 mL solution and stirred overnight at room temperature. Further, 0.100 mL of 30% hydrogen peroxide solution and 0.100 mL of 5 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added and stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by aminopropyl-modified silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/1 → 7/3) to obtain (R) -1- (3 -Benzyloxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide (0.391 g) was obtained.
[0086]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.5, 6.3 Hz), 2.90 -3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J = 8.2Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, m), 5.42 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.15-7.40 (7H, m)
[0087]
(R) -1- (3-Benzyloxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide. 1 mol / L hydrochloric acid (1.44 mL) and 10% palladium carbon (0.060 g) were added to 35 g of ethanol (3 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. Insoluble material was removed by filtration, and water was added to the filtrate, followed by washing with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was crystallized with 3 ml of ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with 2 mL of a mixed solvent of ethyl acetate / hexane = 1/1 and then dried overnight at 50 ° C. under reduced pressure to give (R) -1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- 0.27 g of [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide was obtained.
[0088]
NMR (CDCl _Three ) Δ ppm:
1.08 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.6, 6.7Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.6Hz), 2.90 -3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.41 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 8.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.16 (1H, s)
[0089]
【Effect of the invention】
The present invention provides a novel production intermediate of an optically active indoline derivative represented by the above formula (A) useful as a pharmaceutical, for example, a therapeutic agent for dysuria, and a method for producing a compound (A) using the intermediate. It is. By passing through the production intermediate of the present invention, a pharmaceutical such as the optically active indoline derivative represented by the formula (A) can be produced effectively and efficiently, and production and environment on an industrial scale. It is suitable for problems.

Claims

General formula
(Wherein R represents a carboxy group, a carbamoyl group, or a formula
Wherein the carbon atom marked with * 1 represents a carbon atom in R configuration or a carbon atom in RS configuration, provided that when the carbon atom marked with * 1 is in RS configuration, R is a carboxy group 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivatives represented by:

formula
The 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivative according to claim 1, represented by (wherein the carbon atom marked with * 2 represents a carbon atom in RS configuration) .

formula
The 1- (3-benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivative of Claim 1 represented by these.