JP4902939B2 - 次亜塩素酸組成物及びその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本願特許明細書に係る発明は次亜塩素酸組成物及びその様々な使用、特に医薬の分野、例えば感染制御のための予防及び治療処置に関するものである。

背景
１９１５年以降、第一次世界大戦の結果として、２００以上の細菌性活性組成物、中でも次亜塩素酸組成物が研究されてきた。それは好中球によって生成される酸化剤として最初に発見されたものであり、海水から得られた。

汚染された外傷を洗浄及び消毒するための洗浄液としての０．５０％希釈次亜塩素酸ナトリウムを用いた１９１７年デーキン（Ｄａｋｉｎ）による研究の参考文献がある。

その後、１９５８年、アグネス（Ａｇｎｅｓ）が免疫性物質として次亜塩素酸及び顆粒球に関する防衛機構について研究した。

１９８９年にＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅのｓテファンＪ，ウェイス（Ｓｔｅｐｈａｎ Ｊ，Ｗｅｉｓｓ）が大腸菌に関して細菌感受性の研究及びテンジクネズミの組織上の毒性の研究を行った。

現在、次亜塩素酸の生成に関する発明の特許が以下の通りいくつか存在する：ＰＰＧ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．所有の米国特許第４，１９０，６３８号（１９８０年２月２６日）、“次亜塩素酸の生成（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）”は、酸性水溶液を炭酸化作用により電解槽中で酸を沈殿させることにより生成する。ここで陰極は塩素ガスと水蒸気の混合物を含む流動層に接触するように位置した液体であり、次亜塩素酸層から形成される気体は水に吸収される。

米国特許第４，９０８，２１５号（１９９０年３月１３日）、“チオサルフェートを含む次亜塩素酸塩組成物及びその使用（Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｉｏｓｕｌｐｈａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ）”は液体または表面の消毒、殺菌、漂白及び洗浄方法を開示しており、以下を含む：（ａ）アルカリ土類金属のチオサルフェート、次亜塩素酸塩の水溶液、及び次亜塩素酸塩が約５〜５０００ｐｐｍの初期塩素濃度を有し、及びチオサルフェート対次亜塩素酸塩のモル比は０．２５：１〜０．７５：１であるプレ緩衝液を生成する工程；（ｂ）次亜塩素酸塩が消費され、プレ緩衝液のｐＨが減少するまで溶液を含む液体または表面に接触した溶液の初期ｐＨを９．０〜１１．０に調節する工程であって、一方、次亜塩素酸塩が溶液の初期ｐＨに依存し始めると同時に次亜塩素酸塩がチオサルフェートに消費される。

米国特許第５，０２７，６２７号（１９９１年８月６日に公開）、“次亜塩素酸の生成（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ Ａｃｉｄ）”は、塩素ガスを含む滴を形成して固体アルカリ金属の粒子及び蒸気中に次亜塩素酸を生成することで、次亜塩素酸をアルカリ金属水酸化物の水溶液の反応により得ており、工程は塩素ガス対アルカリ金属水酸化物のモル比が少なくとも２２：１に維持される。該工程は塩素化アルカリ金属粒子中に不純な塩素酸塩の構造を含む。生成した次亜塩素酸は少なくとも約２重量％の濃縮塩素中に溶解して３５〜６０質量％含み、アルカリ金属及び塩素のイオンは実質的に含まない。

Ｏｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ所有の米国特許第５，３２２，６７７号（１９９４号６月２１日に公開）、“次亜塩素酸の濃縮溶液の生成方法（Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）”は、５０〜６０重量％のＨＯＣｌ濃縮を有する次亜塩素酸水溶液を得る工程を含む方法であり、過剰な反応性塩素ガスを含む５０重量％のアルカリ金属水酸化物の水溶液を生成する工程、それらを８０〜１２０℃で反応させて、一酸化物、塩素、次亜塩素酸蒸気及び水蒸気、少なくとも１０％の塩素酸アルカリ金属の固体粒子を生成する工程を含む。

Ｊｏｓｅｐｈ Ｒｅｐｍａｎ、ダウケミカル社（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｒｅｎｔ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ，Ｌ．所有の国際公開ＷＯ９５１４６３６（１９９５年６月１日に公開）、“次亜塩素酸の製造（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ Ａｃｉｄ）”は、塩素ガスを含む５００ｍｍの体積中央粒径を有する次亜塩素酸金属の水溶液の滴に接触させ、次亜塩素酸を生成し、前段階において生成した次亜塩素酸の２０％が蒸発し、塩素、水蒸気、次亜塩素酸及び一酸化ジクロリドを酸性水相内に得る工程である。

本発明の利点
本発明の次亜塩素酸及びその種々の使用は従来技術を越えて以下の利点を有する：
・本次亜塩素酸組成物は毒性を有さず、皮膚に刺激を与えない。
・本組成物は十分に生体分解性である。
・より広い範囲の消毒を数秒で行う。
・メルカプタン、メタン及び硫化水素ガスを攻撃するので脱臭剤として有機粒子を破壊する。
・２４時間以内の静菌力を有する。
・組成物を得る場合の工程がその希釈物が豊富に得られるため経済的である。

発明の開示
生物内において反応を起こさず、抗菌剤及び薬物に耐性を有する微生物に高い効果がある物質の発見への関心から、主に腹腔及び組織を洗浄するために使用される物質である通常の食塩水と比較して、細菌感染によって生じる疾病率及び死亡率を最小限にすることを特徴とする物質である次亜塩素酸の研究に至った。

次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）は酸素に依存して微生物が発生した場所を攻撃する水溶液として特に知られる殺菌酸化剤である。特に、血漿または原形質膜タンパク質において最初に見られる種々の高密度タンパク質（アミノ酸、脂質）と反応して修飾し、合成を阻害する。

次亜塩素酸は不安定な化合物であり、反応性が高く、最も強い次亜ハロゲン酸であり、塩素オキソ酸（ｃｈｌｏｒａｔｅ ｏｘａｃｉｄｓ）の中でも最も強力な酸化剤の１つである。２５℃においては２．９＋１０−８の解離定数を有する弱酸であり、冷希釈液及び純粋な溶液中では安定である。該酸は過酸化物と反応して酸素を放出する。

タンパク質の半数は細胞に対して毒性が高く、小胞体キャリア（ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）のいくつかのシステム（グルコースの輸送、アミノ酸のいくつかのトランスポーター、Ｎａ＋／Ｋ−ＡＴＰアーゼ）を不活性化させたり阻害したりする。また一般的に、細胞膨張を起こして小分子の損傷をもたらし、結果として細胞死の原因となる。

２％のアルカリ性グルタルアルデヒドまたは過酸化水素のような他の高レベル殺菌性物質と比較すると、ＨＯＣｌは０．２％濃度において、高耐性細菌胞子、あらゆるタイプのウイルス、漿液カプセル（ｓｅｒｏｕｓ ｃａｐｓｕｌｅ）（ＴＢ）を有する巨大バクテリア、その他全ての植物性細菌及び菌類を死に至らしめることができる。ＨＯＣｌは単離ＤＮＡに損傷を与えることができ、全ての細胞におけるＤＮＡの酸化に先立って細胞死が起こり、及び全体のミエロペルオキシドは過酸化水素Ｈ_２Ｏ_２の誘発を阻害し、ＤＮＡ構造を破壊する。

０．２５の塩素濃度は、５００倍以上の耐性を有する微小細菌以外の多くの微生物に対して効果的な殺菌剤となる。大部分の有機物質は塩素の抗菌活性を減少させる。

ＨＯＣｌは微生物が繁殖したところを攻撃する殺菌剤であり、炎症中に媒介物として作用する内皮細胞へ移動、付着する多形核好中球によって免疫系で調製され、細胞関与のため血管内皮の浸透性を増加させ、抗原を殺傷する。この物質はミエロペルオキシダーゼ酵素と反応して過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、塩素イオンによって生成される。

ミエロペルオキシダーゼはＨ_２Ｏ_２を適度な殺菌剤に転換し、ＨＯＣｌを優れた殺菌剤に転換する。同時に、遺伝毒性Ｈ_２Ｏ_２を無タンパク質系組織にとっては毒性が高いがｉｎ ｖｉｖｏにおいてはほとんど毒性を有さないＨＯＣｌに流用する。

本特許発明の目的である次亜塩素酸組成物は有効な塩素含量１７ｇ／ｌを含む次亜塩素酸溶液である。物理的性質は以下の通り：
化学式 ＨＯＣｌ
外見 結晶構造
臭い 塩素特有の臭い
塩素（ｇ／ｌ） 最大１６−１８
ｐＨ ５−６
次亜塩素酸組成物の密度（ｇ／ｍｌ） ０．９−１．０５
ＯＲＰ（酸化還元電位） １２５０−１４５０ｍｖ
化学組成は：
次亜塩素酸 ６．５−７．３ｗｔ％
塩酸 ２７．６−２８．５ｗｔ％
塩化ナトリウム １３．６−１４．２ｗｔ％
次亜塩素酸ナトリウム ３４．８−３５．４ｗｔ％
溶液中の塩素 ７−６．５ｗｔ％
溶存酸素 １０．５−８．１ｗｔ％
溶液の安定性は、塩素濃度、溶液のｐＨ、溶液温度、露光量に依存する。

次亜塩素酸組成物によって示される範囲は以下の通り：ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌（Ｈｅｍｏｌｉｔｉｃ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、コアグラーゼブドウ球菌（−Ｙ＋）、エンテロバクターアエロゲネス、サルモネラ、クロストリジウム、アスペルギルス・フラーブス、バチルスＳＰＰ、シュードモナス、肺炎クレブシエラ、大腸菌。

次亜塩素酸組成物の組織作用は特に３つの領域で顕著である：１．消毒：他の塩素酸塩のような、直接の殺菌作用。この作用は公知であり、従来からのものである。２．肉芽形成（Ｇｒａｎｕｌａｎｔ）：研究により線維芽細胞の局所増加が見られたので、修復細胞における局所増加による。３．免疫活性の局所増加：顆粒球（ｇｒａｎｕｌｏｓｉｔｅｓ）の作用が局所で誘引された場合。好中球の防衛及びその他の防御細胞の主要な２つのメカニズムが攻撃細菌に放つ酸化剤の生成であるということは公知である：過酸化物及び次亜塩素酸。

組成物の用途
本特許発明の目的である次亜塩素酸組成物は、医薬品の分野において、以下の主要な用途を有する。

１．医療：ａ）治療。感染組織、膿瘍、蜂巣炎等の肉芽形成及び消毒用であって、組織の開閉または傷の有無に関わらず、皮下細胞組織の感染の治癒に優れた結果をもたらす、ｂ）下肢上の潰瘍。該表面を該物質に接触し続けるべきである、ｃ）腹膜炎及び蓄膿症のような感染空洞の表面及び開口部への曝露、ｄ）感染性洞炎及び鼻炎、ｅ）敗血症関節炎の関節内注射による治療。接骨院での感染での使用。
２．予防：ａ）清潔または汚染された外科創傷の洗浄、ｂ）初期の虫垂炎及び胆嚢炎の腹腔の局所洗浄、ｃ）表面及び部位の消毒。
３．非医薬品：１．食物の消毒及び殺菌、２．水処理及び給水システム。

用途の実施例
腹部手術
５０００ｐｐｍの次亜塩素酸組成物の３００回の試用は局所または全身の外科創傷及び腹腔の組織的洗浄に効果があった。

結果：次亜塩素酸組成物のみを用いて平均４回の洗浄が必要であった。腹壁切開の閉鎖は平均５〜１５回の洗浄で行った。

培養物は３回の洗浄で拒絶症を起こし、４の大腸菌及び２のシュードモナスを得た。再腹壁切開または膿瘍のいずれも必要としなかった。

別の実験における虫垂切除の外科創傷の感染指数は１．０％に減少した（別の研究においては１０％〜２５％）。

結果の詳細は以下の表：

下肢の血管病変
２０９０以上の患者を扱った。５％の次亜塩素酸組成物を動脈／静脈発生の潰瘍病変、外科創傷、予防的及び治療的切断上に用いた。局所使用においてのみ、感染領域は液体で湿気を保つことが推奨される。

患者に腎臓、肝臓及び補給剤作用（ｍｏｄｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）に関してより長期使用の特定の調査を行い、これらの臓器における変性は見つからなかった。

さらに、毒物検査を行い、尿または血液中に次亜塩素酸濃度は生じなかった。

バイオプシー（生検）を病理学により評価し、本組成物を使用しない患者と比較して、他の著者によって既に説明された線維芽細胞の局所増加の効果を示した。

結果：腹部病変に関して、大きさ、深度、起源及び潰瘍形成の状態に基づいて規格化することは困難である。以下を考慮した：

優／良：治療前の、感染外傷、外傷性壊死及び虚血からの難治性病変を含む潰瘍の全治癒が３８％。

有望：肉芽組織の出現及び潰瘍部分の減少が１２％だが、全撤廃または治癒はしていない。

気管支けいれんの皮膚の紅斑により逆に作用すると考えられる反応も１．５％あったが、これらは最初のケースを途中停止すると停止した。

黄色ブドウ球菌、大腸菌及びシュードモナスの阻害培養及び試験を行い、次亜塩素酸を寒天培地及びペトリ皿、阻害ハロー（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｈａｌｏｅｓ）に加えた場合３つ全ての細菌の成長が完全に阻害された。

Claims (9)

1. 以下の化学組成を有することを特徴とする次亜塩素酸組成物。
   次亜塩素酸 ６．５−７．３ｗｔ％
   塩酸 ２７．６−２８．５ｗｔ％
   塩化ナトリウム １３．６−１４．２ｗｔ％
   次亜塩素酸ナトリウム ３４．８−３５．４ｗｔ％
   溶液中の塩素 ７−６．５ｗｔ％
   溶存酸素 １０．５−８．１ｗｔ％
2. 以下の物理的性質を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物を含む次亜塩素酸溶液。
   ｐＨ ５−６
   次亜塩素酸組成物の密度（ｇ／ｍｌ） ０．９−１．０５
   ＯＲＰ（酸化還元電位） １２５０−１４５０ｍｖ
3. 塩素量が１６ｇ／ｌ〜１８ｇ／ｌであることを特徴とする、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
4. 前記組成物が以下の治療のためのヒトの医療用用途を有する、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ）感染組織、膿瘍、蜂巣炎等の肉芽形成及び消毒用
   ｂ）下肢上の潰瘍
   ｃ）腹膜炎及び蓄膿症のような曝露表面及び開口部の感染空洞
   ｄ）感染性洞炎及び鼻炎
   ｅ）敗血症関節炎の関節内注射による治療
5. 前記組成物が以下のヒトの医療用用途を有する、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ）清潔または汚染された外科創傷の洗浄
   ｂ）初期の虫垂炎及び胆嚢炎の腹腔の局所洗浄
   ｃ）表面及び部位の消毒
6. 前記組成物が以下の用途を有することを特徴とする、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ．食物の消毒及び殺菌
   ｂ．水処理及び給水システム
7. 前記組成物が以下の獣医学診療における用途を有することを特徴とする、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ）清潔または汚染された外科創傷の洗浄
   ｂ）表面及び部位の消毒
8. 前記組成物が以下の獣医学治療における用途を有することを特徴とする、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ）感染組織、膿瘍等の肉芽形成及び消毒用
   ｂ）あらゆる種類の潰瘍形成
9. 前記組成物が花栽培において以下の用途を有することを特徴とする、請求項１に記載の次亜塩素酸組成物。
   ａ）収穫物の消毒
   ｂ）フサリウム属菌及びシガトガ病原菌（ｓｉｇａｔｏｋａ ｎｅｇｒａ）の除去