JP4893915B2 - 移植材料 - Google Patents
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Description
1. 骨芽細胞および軟骨細胞からなる群から選ばれる少なくとも1種の細胞とゲル材料
もしくは生体内でゲル化可能なゲル前駆体材料を含む、皮膚を隆起させる処置ための移植材料。
2. 前記ゲル材料もしくはゲル前駆体材料が天然または合成もしくは半合成のタンパク質、ペプチド、多糖類もしくはハイドロゲルである、項1に記載の移植材料。
3. 前記ゲル材料が種々の合成ペプチドからなる群から選ばれる少なくとも1種である
、項1又は2に記載の方法。
4. ゲル材料もしくはゲル前駆体材料の容量内に占める細胞の容量が、5−95%である項1〜3のいずれかに記載の方法。
5. 前記ゲルのゲル粘度が1〜1×106mPa・s(cP)である項1〜4のいずれかに記載の方
法。
6. 皮膚の隆起が、外科手術、疾患あるいは事故により失われた組織を再建するために行われる、項1〜5のいずれかに記載の移植材料。
7. 皮膚の隆起が、豊胸、隆鼻、あるいはしわもしくはたるみを修復するために行われる、項1〜5のいずれかに記載の移植材料。
8. ゲル材料内の間葉系幹細胞もしくはそれから分化可能な細胞を生体親和性材料内に
導入してなる、移植材料。
9. 前記生体親和性材料が、
(1) ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、カルシウム欠損型アパタイト、
非晶質リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、フッ素化アパタイト、炭酸アパタイト、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、モネタイト、生体内でリン酸カルシウム類を吸着することができる無機化合物を包含するセラミックス系材料;
(2) キチン、キトサン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
、アルギン酸、フィブロイン、デンプン、ペクチン、ペクチン酸、アガロース並びにこれらの部分分解物、酸化物、アルキレンオキシド付加物、カルボキシメチル化物及び架橋体を包含する天然高分子;及び
(3) ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エステル系ポリマー、シリコーン樹脂、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリε−カプロラクトンなどの生体吸収性高分子の単独重合体又は共重合体を包含する合成高分子;
からなる群から選ばれる少なくとも1種である項8に記載の移植材料。
10. 上記生体親和性材料の形状が、塊状、不織布状、シート状、ビーズ状、ディスク状、多孔質状、またはスポンジ状の形状である項8または9に記載の移植材料。
11. 上記間葉系幹細胞が高分子ゲル内で種々組織に分化してなる項8〜10のいずれかに記載の移植材料。
12. 上記分化組織が骨、軟骨、神経、肝臓であることを特徴とする項8〜11のいずれかに記載の移植材料。
。本発明の移植材料は、生体内でゲル化し、内部に軟骨細胞/骨芽細胞を保持できるため、軟骨/骨組織をゲル内で産生することができ、皮膚の隆起した状態を長く保つことができる。
×106〜1×108個が例示される。さらに、乳房再建術や豊胸術等の場合には、大量の細胞
(1×108〜1×109個を用いることができ、さらに多くの細胞を使用することもできる。
しくは5〜90%、より好ましくは30〜60%である。
く、200G以下である外力を加えるのが好ましい。外力としては、遠心力、加圧、減圧及び振動が挙げられる。
(1) ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、カルシウム欠損型アパタイト、非
晶質リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、フッ素化アパタイト、炭酸アパタイト、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、モネタイト、生体内でリン酸カルシウム類を吸着することができる無機化合物を包含するセラミックス系材料;
(2) キチン、キトサン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、
アルギン酸、フィブロイン、デンプン、ペクチン、ペクチン酸、アガロース並びにこれらの部分分解物、酸化物、アルキレンオキシド付加物、カルボキシメチル化物及び架橋体を包含する天然高分子;及び
(3) ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、メタ
クリル酸エステル系ポリマー、シリコーン樹脂、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリε−カプロラクトンなどの生体吸収性高分子の単独重合体又は共重合体を包含する合成高分子。
炭酸カルシウム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。
て分化誘導することができるが、1日から28日間分化誘導培養を行うことにより、間葉系幹細胞を軟骨細胞あるいは骨芽細胞に分化させた後にゲル内に封入することや、ゲル内に封入した間葉系幹細胞を1日から28日間分化誘導培養を行い、軟骨細胞あるいは骨芽細胞に分化させた上移植することも可能である。この場合、軟骨基質あるいは骨基質がゲル内で形成されるので、ある程度の硬度を保つことが出来、移植が容易となる。
実施例1
本発明の実施例1として、ラット骨髄由来間葉系細胞/合成高分子ゲル複合体の作製方
法、合成高分子ゲル内での、ラット骨髄由来間葉系細胞の骨分化誘導実験の結果について記述する。
1.細胞培養
ラット骨髄由来間葉系細胞(以下MSCとする)は、雄Fisher344ラット大腿骨より採取した。採取したMSCを、MEM培地に15%ウシ胎児血清(以下FBSとする)、100U/mLペニシリン
G、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBを加えたもの(以下基
本培地とする)で培養し増殖させた。培養皿の底面に接着し増殖したMSCをトリプシン処
理で回収し、10%スクロース液を用いて細胞濃度が1x106個/mLとなるように細胞懸濁液を
調整した。
成高分子を含む液体をゲル化させ、MSCを内包するMSC/合成高分子ゲル複合体を作成した
。尚、高分子は合成ペプチドから形成されており、構成するアミノ酸の配列は以下の通りである。
Ac-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2 (Ac:アミノ末端、R:アルギニン、A:アラニン、
D:アスパラギン酸、CONH2:カルボキシル末端)
翌々日より、MSCの骨分化誘導を開始した。骨分化誘導には、骨分化誘導培地(基本培
地に10nMデキサメサゾン、10mM βグリセロ燐酸、0.28mMアスコルビン酸を添加)を用
いた。コントロールには、骨分化誘導培地からデキサメサゾンを除いたものを用いた。培養は、37℃、5% CO2存在下で行い、培地交換は48時間おきに行った。
2.形態学的評価
MSCが骨分化誘導により骨芽細胞へと分化し、骨基質が産生されたことを確認するため
に、分化誘導後2週目、3週目、4週目に骨基質に親和性の高い蛍光試薬(カルセイン)を
用いて染色を行い、蛍光顕微鏡、および共焦点レーザー顕微鏡で観察した。骨分化誘導群は骨基質の沈着を示す蛍光領域が観察できたが、コントロール群では、明らかな蛍光領域を認めなかった。
3.生化学的評価(1)
MSCが骨分化誘導により骨芽細胞へと分化したことを確認するために、分化誘導後2週目、3週目、4週目にMSC/合成高分子ゲル複合体から細胞を回収し、アルカリフォスファターゼ活性を測定した。アルカリフォスファターゼ活性の測定は、細胞、PNPP存在下でのPNP
の産生量を定量することにより行った。
トロール群と比較して有意に高いアルカリフォスファターゼ活性を示した。(図4)
4.生化学的評価(2)
上記の測定後、MSC/合成高分子ゲル複合体から骨基質(石灰化骨基質)を有機酸を用いて抽出し、ICP法によりカルシウム量を、EIA法によりオステオカルシン量を定量した。分化誘導群では、コントロール群と比較して有意に高いカルシウム値、オステオカルシン値が定量された(図5、6)。
以上のことから、MSCは合成高分子ゲル内で増殖し、骨分化誘導により骨芽細胞へと分化
し、三次元的に骨基質を産生することが示された。
本発明の実施例2として、ラット骨髄由来間葉系細胞を封入した合成高分子ゲルを、多
孔体セラミックに播種した移植材料の同系ラットへの移植実験の結果について記述する。
1.細胞培養
ラット骨髄由来間葉系細胞(以下MSCとする)は、雄Fisher344ラット大腿骨より採取した。採取したMSCを、MEM培地に15%ウシ胎児血清(以下FBSとする)、100U/mLペニシリン
G、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBを加えたもの(以下基
本培地とする)で培養し増殖させた。培養皿の底面に接着し増殖したMSCをトリプシン処
理で回収し、10%スクロース液を用いて細胞濃度が1x106個/mLとなるように細胞懸濁液を
調整した。
セラミックに播種し、直ちに基本培地と接触させ、合成高分子を含む液体をゲル化させ、MSCを内包するMSC/合成高分子ゲル/セラミック複合体を作成した。尚、高分子は合成ペプチドから形成されており、構成するアミノ酸の配列は以下の通りである。
Ac-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2(Ac:アミノ末端、R:アルギニン、A:アラニン、D
:アスパラギン酸、CONH2:カルボキシル末端)
翌々日より、MSCの骨分化誘導を開始した。骨分化誘導には、骨分化誘導培地(基本培
地に10nMデキサメサゾン、10mM βグリセロ燐酸、0.28mMアスコルビン酸を添加)を用
いた。培養は、37℃、5%CO2存在下で2週間行い、培地交換は48時間おきに行った。
2.移植実験
雄Fisher344ラットの背部皮下に、上記1で作成したMSC/合成高分子ゲル/セラミック複
合体を移植した。コントロールとして、細胞を含有しない合成高分子液をセラミック上でゲル化させ、合成高分子ゲル/セラミック複合体を移植した。
3.組織学的評価
4週間後に、移植したMSC/合成高分子ゲル/セラミック複合体をラットから回収した。組織学的評価を行うために、回収したMSC/合成高分子ゲル/セラミック複合体をホルマリン
で固定し、脱灰処理後パラフィンに包埋、薄切し、ヘマトキシリンーエオジン染色を行い組織標本を作製した。
以上のことから、MSCを封入した合成高分子ゲル内を用いることにより、多孔体セラミッ
クに効率よくMSCが播種され、骨分化誘導により骨芽細胞へと分化し、生体内においても
三次元的に骨基質を産生することが示された。
本発明の実施例3として、ラット骨髄由来間葉系細胞/高分子ゲル複合体の作製方法、
高分子ゲル内での、ラット骨髄由来間葉系細胞の骨分化誘導実験の結果について記述する。
1.細胞培養
ラット骨髄由来間葉系細胞(以下MSCとする)は、雄Fisher344ラット大腿骨より採取した。採取したMSCを、MEM培地に15%ウシ胎児血清(以下FBSとする)、100U/mLペニシリン
G、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBを加えたもの(以下基
本培地とする)で培養し増殖させた。培養皿の底面に接着し増殖したMSCをトリプシン処
理で回収し、10%スクロース液を用いて細胞濃度が1x106個/mLとなるように細胞懸濁液を
調整した。
成高分子を含む液体をゲル化させ、MSCを内包するMSC/合成高分子ゲル複合体を作成した
。尚、高分子は合成ペプチドから形成されており、構成するアミノ酸の配列は以下の通りである。
Ac-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2(Ac:アミノ末端、R:アルギニン、A:アラニン、D:アスパラギン酸、CONH2:カルボキシル末端)
対照として、上記の細胞懸濁液を、1%の豚皮由来タイプIコラーゲン溶液に封入し、
中和、加温によりゲル化させ、MSCを内包するMSC/コラーゲンゲル複合体を作成した。
地に10nMデキサメサゾン、10mM βグリセロ燐酸、0.28mMアスコルビン酸を添加)を用
いた。コントロールには、骨分化誘導培地からデキサメサゾンを除いたものを用いた。培養は、37℃、5% CO2存在下で行い、培地交換は48時間おきに行い、培養は4週間継続した
。
2.生化学的評価
分化誘導後2週目、3週目、4週目に、MSC/高分子ゲル複合体から骨基質(石灰化骨基質)
を有機酸を用いて抽出し、ICP法によりカルシウム量を定量した。分化誘導群では、MSC/
合成高分子ゲル複合体、MSC/コラーゲンゲル複合体の両者ともに、コントロール群と比較して有意に高いカルシウム値が定量された。また、分化誘導群でのMSC/合成高分子ゲル複合体、MSC/コラーゲンゲル複合体の両者間のカルシウム値は、同程度であった(図9)。
以上のことから、MSCは合成高分子ゲル、コラーゲンゲル内で同程度に増殖し、骨分化誘
導により同程度に骨芽細胞へと分化し、骨基質を産生することが示された
本発明の実施例4として、骨分化誘導後のラット骨髄由来間葉系細胞を封入した合成高
分子ゲルの、同系ラットへの移植実験の結果について記述する。
1.細胞培養
ラット骨髄由来間葉系細胞(以下MSCとする)は、雄Fisher344ラット大腿骨より採取した。採取したMSCを、MEM培地に15%ウシ胎児血清(以下FBSとする)、100U/mLペニシリン
G、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBを加えたもの(以下基
本培地とする)で培養し増殖させた。さらに7日間、骨分化誘導培地を用いてMSCを骨分
化させた後に細胞を回収し、10%スクロース液を用いて細胞濃度が1x106個/mLとなるよう
に細胞懸濁液を調整した。
2. 移植実験
雄Fisher344ラットの背部皮下に、上記の細胞懸濁液を1%の合成高分子を含む液体と混合した後、この混合液を注射器を用いて、同系ラットの背部皮下へ注入した。尚、高分子は合成ペプチドから形成されており、構成するアミノ酸の配列は以下の通りである。
Ac-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2(Ac:アミノ末端、R:アルギニン、A:アラニン、D:アスパラギン酸、CONH2:カルボキシル末端)
コントロールとして、細胞を含有しない1%の合成高分子液を同系ラットの背部皮下へ注
入した。
3.形態学的評価
細胞を含有する合成高分子液も、細胞を含有しない合成高分子液も、注射器を用いて同系ラットの背部皮下に注入可能であり、合成高分子液は注入後数分でゲル化し、同程度の大きさの皮膚の隆起を生じた。
以上のことから、骨分化誘導後の細胞を用いることにより、長期間にわたり皮膚の隆起の形状を保持できることが示された。この保持効果は、間葉系細胞のゲル内における骨基質産生によるものと思われる。この点において、間葉系細胞は軟骨細胞へも分化することを我々は確認している。すなわち、間葉系細胞を軟骨細胞へ分化させて、軟骨基質産生による皮膚隆起効果も期待できる。すなわち、骨基質あるいは軟骨基質とゲルをもちいることにより、いわゆる皺の修復が期待できる。特に、ゲル状の状態であるので注入により皺を取ることが出来る。また、実施例3の結果も鑑みれば、コラーゲン等の動物由来高分子を用いても同様の結果が示されることが予想される。コラーゲンは皮膚への美容の効果が
あるとされているので、小量のコラーゲンゲルと間葉系細胞、特に間葉系細胞を骨あるいは軟骨分化させた細胞とコラーゲンゲルとの複合体が皺取りに用いることが可能となる。しかし、大量の高分子液を注入する状況下では、動物由来の抗原等の影響が未知であり、合成高分子による本法を用いることが好まれる。
本発明の実施例5として、合成高分子液を用いてコーティングを行った培養皿上でのラ
ット骨髄由来間葉系細胞の肝細胞、および神経細胞への分化誘導実験の結果について記述する。
1.細胞培養
ラット骨髄由来間葉系細胞(以下MSCとする)は、雄Fisher344ラット大腿骨より採取した。採取したMSCを、MEM培地に15%ウシ胎児血清(以下FBSとする)、100U/mLペニシリン
G、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBを加えたもの(以下基
本培地とする)で培養し増殖させた。培養皿の底面に接着し増殖したMSCをトリプシン処
理で回収し、10%スクロース液を用いて細胞濃度が1x106個/mLとなるように細胞懸濁液を
調整した。
、培養皿を合成高分子ゲルでコーティングした。尚、高分子は合成ペプチドから形成されており、構成するアミノ酸の配列は以下の通りである。
Ac-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2(Ac:アミノ末端、R:アルギニン、A:アラニン、D:アスパラギン酸、CONH2:カルボキシル末端)
合成高分子ゲルでコーティングを施した培養皿に、上記の細胞懸濁液を播種し、翌々日より、MSCの肝細胞分化誘導、神経細胞分化誘導を開始した。肝細胞分化誘導には、肝細
胞分化誘導培地(DMEM培地に10nMデキサメサゾン、ITS、20ng/ml 肝細胞増殖因子、10%FBSを添加 )を用いた。ITSは、インスリン、トランスフェリン、セレニウムの混合物であ
る。コントロールには、肝細胞分化誘導培地から肝細胞増殖因子を除いたものを用いた。
因子、 10ng/ml 血小板由来増殖因子、1%FBSを添加)で培養し、数日後添加因子を50ng/ml 塩基性線維芽細胞増殖因子に変更した。培養は、37℃、5%CO2存在下で2週間行い、培地交換は48時間おきに行った。
2.分子生物学的、形態学的評価
肝細胞への分化は、培養した細胞を回収し、RNAを抽出しcDNAを合成後、ハウスキーピ
ング遺伝子のβアクチン、肝細胞特異的蛋白のアルブミンの遺伝子発現をPCR法により確
認した。
)抗体を用いた免疫染色法により、確認した。細胞体から軸索様の突起が伸長し、分化した神経細胞と同様の形態が観察された。
以上のことから、間葉系細胞は合成高分子ゲルを担体として、分化誘導により、肝細胞、神経細胞に分化することが示された。
Claims (3)
- 骨芽細胞および軟骨細胞からなる群から選ばれる少なくとも1種の細胞とゲル材料を含み
、前記ゲル材料がAc-R-A-D-A-R-A-D-A-R-A-D-A-CONH2(Ac:アミノ末端のアセチル基、R:アルギニン、A:アラニン、D:アスパラギン酸) で表される合成ペプチドから形成された合成高分子ゲル複合体である、皮膚を隆起させる処置のための移植材料。 - 皮膚の隆起が、外科手術、疾患あるいは事故により失われた組織を再建するために行われる、請求項1に記載の移植材料。
- 皮膚の隆起が、豊胸、隆鼻、あるいはしわもしくはたるみを修復するために行われる、請求項1又は2に記載の移植材料。
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