JP4884823B2 - 副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤 - Google Patents

Description

本発明は、茶葉の含有成分であるテアニンを有効成分とし、投与により副腎皮質刺激ホルモンの分泌を促進する副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤及びこれを含有する飲食品に関する。

近年、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、化学物質過敏症などの免疫機能不全による疾患が増加している。このような疾患の原因として、花粉、埃、汚染化学物質のような環境因子やストレスなどの心理的要因などが挙げられ、これらが複合的に作用して自律神経系、免疫系及び内分泌系のバランスが失われることが発症の一因と考えられている。

このような疾患に使用される治療薬としてコルチゾール等の糖質コルチコイドがある。糖質コルチコイドは、湿疹、喘息、鼻炎などのような炎症障害、アレルギー・免疫性疾患等の治療薬剤として用いられているステロイド剤であり、例えば、下記特許文献１〜４に開示されるものが挙げられ、免疫系を抑制して炎症を鎮める作用があることから前述のような炎症性疾患の改善又は緩解に有効である。
ＷＯ９４／１３６９０号パンフレット ＷＯ９４／１４８３４号パンフレット ＷＯ９２／１３８７３号パンフレット ＷＯ９２／１３８７２号パンフレット

ステロイド剤の使用は、生体内で本来生成されるべきコルチゾールの不足を補い、コルチゾール不足による免疫系の過剰反応を適切に抑制することによって炎症を鎮めるが、コルチゾールの産生不足そのものを改善するものではない。また、コルチゾールは、視床下部及び脳下垂体に対して負のフィードバック作用を有するので、ステロイド剤の投与によって、視床下部及び脳下垂体の機能が抑制され副腎皮質のコルチゾール産生が低下する可能性がある。このため、投与方法が不適切であると、却って症状が悪化したり組織の反応性が更に低下するという問題がある。更に、ステロイド剤は、免疫反応全般を抑制するために、好ましい免疫作用までも抑制して他の感染症を罹患する恐れがあり、タンパク質の異化作用に因る副作用もあるので、投与中は注意が必要であり、安易に使用できる薬剤ではない。

本発明は、上記問題を解決するために、ステロイド剤の投与に依らず、炎症性疾患の改善、緩和を可能とするために、副腎皮質刺激ホルモンの分泌を促進可能な成分の利用を課題とする。

又、本発明は、副作用や視床下部−下垂体−副腎系の機能低下などの心配がなく、炎症性疾患や免疫系の機能不全の改善に有効な成分を含有する薬剤を提供することを課題とする。

又、本発明は、炎症性疾患や免疫系の機能不全の改善に有効な成分を含有する飲食品の提供を課題とする。

上記課題を解決するために、茶葉に含まれる機能成分について調べた結果、副腎皮質のコルチゾール産生を促す副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌促進がテアニンを利用して可能であることが判明し、本発明の副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤を実現した。

本発明の一態様によれば、副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤は、テアニンを下垂体及び副腎の反応を促進する有効成分とし、１日のテアニン投与量が１６〜５００μｇ／kgとなるように使用されるのに適した形態に製剤化された１〜３０ｍｇのテアニンを含有することを要旨とする。

本発明によれば、副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤の投与により、有効成分であるテアニンが作用して副腎皮質刺激ホルモンの分泌量が増加するので、これにより副腎皮質が刺激されコルチゾール産生の促進が可能となる。また、茶葉に含まれる成分を利用しているので、副作用等の心配が少なく、飲料、食品、サプリメント等としても提供可能であり、健康増進の一助となり、保健医療に貢献することができる。

生体には、外界から受ける刺激に対して生体を防御し恒常性を保つ各種機能が備わっており、その一つに、視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ軸）によるＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）及びコルチゾールの放出機構がある。この機構では、外部からのストレス刺激が加わると、脳からの指令により視床下部からＣＲＨが分泌され、これによって下垂体から分泌されるＡＣＴＨが増加し、副腎皮質が刺激されてコルチゾールが血中に放出される。コルチゾールは、生体防御機能を担うホルモン物質で、抗炎症作用や免疫抑制作用等を有する。ストレスの慢性化等によって免疫系との反応バランスが乱れると、恒常性が失われてコルチゾールの過剰又は不足による様々な疾患又は障害が生じる。

糖質コルチコイドの投与による炎症性疾患の治療は、不足するコルチゾールを補って免疫系の過剰反応を抑制し炎症反応を鎮静化するものであるが、視床下部及び下垂体に対するコルチゾールの負のフィードバックによる抑制と関連してコルチゾールの分泌不全を増長する可能性もある。従って、糖質コルチコイドの投与による免疫系への直接作用は、必ずしも好ましい治療ではない。このような観点から、糖質コルチコイドの投与に依らず、コルチゾールの体内産生を昂進可能な方法を検討した結果、茶葉に含まれる機能成分の１種であるテアニンがＡＣＴＨの分泌促進に有効であることを見出した。ＡＣＴＨの分泌促進は、生体内で下垂体の反応性が向上することを意味し、本発明に係るテアニンを有効成分とするＡＣＴＨ分泌促進剤は、その投与によって下垂体のＡＣＴＨ分泌を促進する結果として、副腎皮質を刺激して副腎皮質のコルチゾール産生を向上させるもので、これにより免疫系の抑制、炎症の鎮静化等のステロイド療法と同様の効果が得られる。つまり、下垂体及び副腎皮質の反応を活性化するように作用し、糖質コルチコイドを投与せずに体内のコルチゾール産生量が増加する。

テアニンは、茶葉に含まれる旨味成分として知られているアミノ酸系化合物であり、茶茶樹の品種や品質、栽培法等によって葉に含まれる量は異なるが、茶葉の抽出によって容易に水溶液の形態で得られる。これを溶媒留去して得られる茶抽出物をクロマトグラフィや抽出等により精製するとテアニンが得られ、市販品として入手可能である。本発明においては、テアニン組成物である茶抽出物及び精製テアニンの何れも使用できる。

テアニンは、中枢神経の興奮を抑制する鎮静効果、血圧上昇抑制等の機能を有する生理活性物質でもあり、このような生理活性は自律神経系への作用によると推察されるが、そのメカニズムは解明されておらず、ＨＰＡ軸に関するテアニンの作用については不明である。ＨＰＡ軸の反応機構は複雑であり、自律神経系から下垂体への影響も検討を要するため、本発明においてテアニンがＡＣＴＨ分泌を促進するメカニズムは定かではないが、例えば、１）下垂体を刺激する、２）視床下部又は他の組織への刺激によってＡＣＴＨ分泌昂進物質（ＣＲＨ、バゾプレッシン、アセチルコリン、セロトニン、アドレナリン等）を分泌させる、３）下垂体又は視床下部のコルチゾールレセプターに拮抗作用する、４）ＡＣＴＨ分泌抑制物質（ノルアドレナリン等）を分泌する組織に拮抗作用するなどが挙げられ、有力なメカニズムとして、テアニンが視床下部を刺激してＣＲＨの分泌を促進することによりＨＰＡ軸の反応及びＡＣＴＨの分泌を促進することが考えられる。

ストレス負荷後の血漿ＡＣＴＨ濃度の測定結果によると、血漿ＡＣＴＨ濃度は、テアニン投与によって用量依存的に増加する。但し、ある程度の用量を超えるとＡＣＴＨ濃度が減少に転じることから、テアニンによるＡＣＴＨの分泌促進は、特定の範囲の投与量において顕著な効果と考えられる。有効な１日当たりの投与量（成人：体重当たり）は、吸収及び脳への移行の割合等を考慮すると、テアニンとして１〜５０００μｇ／kg程度で、好ましくは１６〜５００μｇ／kgであり、１６〜１００μｇ／kg程度の投与量が最も効果的である。投与形態は、経口、経口腔、舌下、非経口、局所又は直腸投与等の何れの投与形態でもよいが、投与形態によって、吸収性、代謝等による血中濃度の変動を考慮して投与回数及び時期を適宜設定することが望ましい。

テアニンは、そのまま使用しても、あるいは、薬学的に許容され得る塩の形態で使用しても有効であり、賦形剤、担体等の薬品・食品分野で慣用の補助成分を添加使用してもよく、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、点滴剤等の形態に製剤することができる。例えば、乳糖、蔗糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、オキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩等から任意に選択して使用することができ、１回のテアニンの投与又は摂取量が０．０６〜３００mg、好ましくは１〜３０mgとなるようにテアニン含有量を調節して製剤化する。また、他の生理活性物質、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香味料等を適宜配合してもよい。

テアニンは食品由来の成分であり、副作用の心配がなく安全に経口摂取できるので、治療薬剤等として用いるだけでなく、食品、飲料、サプリメント等の保健製品等に添加剤として配合することができ、アルコール飲料、嗜好飲料等や、飲料水に用時添加する易溶性製剤に調製しても良い。食品や固形又は半固形サプリメント等の場合、茶葉粉末の形態でテアニンを配合することも可能である。

ＡＣＴＨは、生体内で副腎皮質に作用してコルチゾール及びオピオイドペプチドの産生を促進するので、テアニンの投与は、抗炎症作用、免疫抑制作用などを示すと共に、神経伝達物質代謝の調節等の脳機能への作用も示し、情動、記憶の形成及び保持、学習等における障害の改善に有効である。従って、炎症性疾患、免疫過剰性疾患等の治療又は改善、ＰＴＳＤの予防又は軽減、精神性疾患やストレス感の改善などに利用可能である。換言すれば、ＨＰＡ軸における機能低下に起因する症状（副腎機能低下症、下垂体機能低下症等）の改善に有効である。具体的には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚炎、そう痒、過敏反応等の皮膚疾患；喘息（アレルゲン性喘息反応を含む）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、繊維症等の鼻、喉又は肺の炎症症状；潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸症状；リウマチ様関節炎等の自己免疫疾患等が挙げられ、これらの症状の改善又は緩和に有用であり、また、乳癌のリスク低減や制ガン効果の増強、腎臓の保護などにも有用である。

以下、実施例を参照して本発明を詳述する。本発明は以下の実施例により何ら制限されるものではない。

Wistar系雄性ラット（静岡実験動物）を７週齢（約２５０ｇ）で購入し、１週間予備飼育した後、以下の実験に供した。尚、予備飼育は、室温２２±１℃、湿度５５±５％の動物舎において、明暗周期が管理された（明期８：００〜２０：００）飼育室内で行い、水及び餌（商品名：ＭＦ、オリエンタル酵母社製）を自由に摂取させた。

ペントバルビタール麻酔下でラットをラット脳定位固定装置に固定し、頭骨を露出させた。前頭部及び後頭部の頭蓋骨にアンカービスを埋め込み、ラット脳図譜（G.Paxinos and C.Watson著）に従って海馬上の頭蓋に小穴を開けた。薬物注入カニューレを両側の海馬に挿入し、カニューレの先端をbregmaからＰ＝−５．５、Ｌ＝±４．５、Ｖ＝５．０mmに位置決めして、カニューレ及びアンカービスを歯科用セメントで頭蓋に固定した。充填容量２１４μＬ、流速０．５μＬ／hrの浸透圧ポンプ（商品名：Alzet 2002、Durect社製）を背部皮下に埋め込み、ビニールチューブでカニューレと接続した。

生理的食塩水にテアニン（伊藤園社製）を溶解してミリポアフィルター（商品名：Millex-GS、Millpore社製）で濾過することにより、テアニン濃度が０μＭ（試料１）、０．１μＭ（試料２）、１μＭ（試料３）、１０μＭ（試料４）及び１００μＭ（試料５）の生理食塩水液を調製した。上記ラットを５群に分けて（１群５〜９匹）、各群毎に、試料１〜５の１つの生理食塩水液をラットの浸透圧ポンプに充填して脳内投与を開始した。

試料１〜５の脳内投与を開始して７日経過後に、ラットをストレスケージ（商品名：KN-4468、夏目製作所製）に固定した。水温が２５℃に維持された水槽にストレスケージを浸漬し、ラットの頸部まで垂れるようにして固定してラットに４時間の水浸拘束負荷を与えた。この後、全てのラットをホームケージに戻し、約２４時間経過後にエーテル麻酔下においてラットの採血を行って血漿ＡＣＴＨ濃度を測定した。結果を表１に示す。尚、１日のテアニン投与量は試料２：０．０００４μｇ／日（０．００１７μｇ／kg／日）、試料３：０．００４２μｇ／日（０．０１８５μｇ／kg／日）、試料４：０．０４１８μｇ／日（０．１８３３μｇ／kg／日）、試料５：０．４１８０μｇ／日（１．８４３８μｇ／kg／日）となる。

血漿ＡＣＴＨ濃度の測定は、拘束負荷刺激により分泌されるコルチゾールの負のフィードバックがＨＰＡ軸を抑制する前であり、血漿ＡＣＴＨ濃度は、刺激によるＨＰＡ軸のＡＣＴＨの分泌反応性に対応している。

表１の血漿ＡＣＴＨの測定値によれば、試料１及び試料３の投与結果は、テアニンの投与によって血漿ＡＣＴＨ濃度が２倍以上になることを示す。このことから、拘束負荷の刺激による下垂体のＡＣＴＨ分泌がテアニンの投与によって昂進することがわかる。但し、試料５の投与結果を考慮すると、過剰のテアニン投与は却ってＡＣＴＨの分泌を抑制する傾向があり、一定濃度以下でのテアニン投与が肝要であることがわかる。

上述の投与は脳への直接投与であるが、経口等の通常の投与では血中から脳内へ移行するので、吸収及び血中からの移行の割合（０．０４％程度）を考慮してこの場合の投与量に換算すると、試料２〜４のテアニン投与量は、試料２：４．２５μｇ／kg／日、試料３：４６．３μｇ／kg／日、試料４：４５８μｇ／kg／日に相当する。従って、経口投与等における好ましいテアニン投与量は、試料３，４の投与量を含む１６〜５００μｇ／kg／日程度、より好ましい投与量は１６〜１００μｇ／kg／日程度となる。

更に、試料１の投与群及び試料３の投与群のラットについて、抗体染色法によって好中球を染色し、好中球の組織浸潤の程度を調べたところ、試料１の投与群のラット（図１参照）に比べて、試料３の投与群（図２参照）では好中球の組織浸潤の程度が低くなる傾向が確認された。これは、組織の損傷、炎症がテアニンの投与によって軽減されることを意味し、テアニン投与によるＡＣＴＨの分泌昂進がコルチゾールの分泌及び抗炎症作用を促していることを示唆している。

（表１）
テアニン濃度 血漿ＡＣＴＨ濃度
試料１ ０μＭ ２５０±１００pg／ml
試料２ ０．１μＭ １９４±２８ pg／ml
試料３ １μＭ ３８８±１９１pg／ml
試料４ １０μＭ ２４２±７２ pg／ml
試料５ １００μＭ １２５±８０ pg／ml

試料１を投与したラットの好中球を示す顕微鏡写真（×３３）。 試料２を投与したラットの好中球を示す顕微鏡写真（×３３）。

Claims (4)

1. テアニンを下垂体及び副腎の反応を促進する有効成分とし、１日のテアニン投与量が１６〜５００μｇ／kgとなるように使用されるのに適した形態に製剤化された１〜３０ｍｇのテアニンを含有する副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤。
2. 経口使用に適した形態に調製された請求項１に記載の副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤。
3. 副腎皮質のコルチゾール産生を促進する請求項１又は２に記載の副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤。
4. 炎症性疾患又は免疫反応による疾患の改善又は緩解に使用される請求項１〜３の何れかに記載の副腎皮質刺激ホルモン分泌促進剤。